(S)-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]三氟甲磺酰胺的合成*

张 剑,魏一飞,罗人仕

(赣南医学院,江西 赣州 341000)

(S)-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]三氟甲磺酰胺的合成*

张 剑,魏一飞,罗人仕

(赣南医学院,江西 赣州 341000)

目的：以L-脯氨酸为原料合成手性三氟甲磺酰胺有机小分子催化剂。方法：通过酯化、还原、取代等主要反应合成手性小分子催化剂。结果：以小分子L-脯氨酸为原料，通过五个主要合成步骤，以23.7%的总收率合成了三氟甲磺酰胺有机小分子催化剂, 产物结构经核磁确认。结论：此法合成三氟甲磺酰胺手性化合物的步骤简单，操作方便，可进行大量合成。

有机催化剂；三氟甲磺酰胺；合成

在不对称催化反应中，有机小分子是一类重要的手性催化剂。早在上个世纪初，就曾有使用金鸡纳碱催化氢氰酸与苯甲醛的不对称加成的报道[1]，然而该报道并没有引起科学家们的兴趣。直至2000年，List课题组[2]报道使用L-脯氨酸催化不对称Adol反应，获得了非常理想的研究结果。由于有机小分子催化剂具有便宜、对空气稳定、对环境友好等优点。因此，List课题组的研究工作引起了化学家们对有机小分子催化剂的极大的研究热情，成为当前研究的热点，近十几年来取得了丰硕的研究成果。，发展了许多具有良好催化性能的有机小分子催化剂。如：根据其来源可分为氨基酸衍生物[3]、金鸡纳碱及其衍生物[4-5]、糖衍生的有机小分子催化剂[6]及氨基醇及其衍生物[7]等；又如，根据其官能团类别又可分为硫脲酰胺类[8]、硅醚类[3]、亚胺盐类[9]、铵类[10]及异硫脲类[11]等。此外，有机小分子催化剂应用于众多不对称反应类型众多，如Adol反应[12]、Manich反应、Michael加成[13]、环氧化[14]以及动力学拆分[15-16]等。

在上述报道的众多类别有机小分子催化剂中，硫脲类有机小分子是一类比较特别的催化剂类型(Scheme 1)，在不同的催化反应中取得了很好的催化活性[17-21]。一方面该类催化剂具有三级胺结构，在催化反应中可作为碱；另一方面该催化剂又具有硫脲结构，可形成较强的双氢键，可作为酸。但有研究表明，在低温或高浓度下，该硫脲双功能催化剂除了可与底物形成氢键外，催化剂本身也易发生分子间自关联作用，从而影响催化剂的催化活性[22]，因此设计合成新型的双功能小分子催化剂具有重要的理论与现实意义。本研究旨在设计合成具有上述催化剂结构特点，但只有单氢键作用的新型手性有机双功能三氟甲磺酰胺催化剂11, 以提高有机小分子催化剂的催化活性，用于后续的不对称催化反应中。

Scheme 1 代表性手性双功能硫脲催化剂

1 材料与仪器

1.1 仪器与试剂 Bruker Avance-400共振仪(瑞士), TMS 为内标; 200～300目硅胶(青岛海洋化工厂); Zn粉、NaH2PO4·2H2O、40%甲醛溶液、CH3OH、SOCl2、K2CO3、CH2Cl2、MgSO4、Et2O、Na2SO4、KI均为国产(阿拉丁)分析纯，L-脯氨酸、CDCl3、 LiAlH4、THF、N-甲基脯氨醇、CHCl3、SOCl2、NaN3、CH3CN、Et3N、Tf2O均为进口(百灵威)分析纯；常用无水试剂按照实验室常规试剂干燥方法处理，H2O为去离子水。

1.2 实验方法

1.2.1 化合物7的合成 室温下(35 ℃)，将已称好的L-脯氨酸(5.75 g, 0.05 mol )，Zn粉(6.5 g, 0.1 mol )，NaH2PO4·2H2O (15.6 g, 0.12 mol )分别加入到250 mL的单口圆底烧瓶中，加入H2O(50 mL)和40%甲醛溶液(5.6 mL, 0.075 mol ),加料完毕后用胶塞密封反应瓶，然后在胶塞上插入气球，于室温搅拌20 h。

反应结束后将所得反应液过滤，用甲醇洗涤，所得滤液进行减压蒸馏除去溶剂。然后往反应瓶中加入50 mL无水CH3OH，冰水浴下使用恒压漏斗将15 mL新蒸SOCl2慢慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后转至室温搅拌24 h。然后蒸去溶剂，加入饱和K2CO3溶液调节PH值至碱性，用CH2Cl2(50 mL×3)萃取，合并有机层，MgSO4干燥过夜，过滤，旋干溶剂后得5.03 g浅黄色油状液体7(39.00 mmol,Yield=78%)，反应无需处理直接用于下步反应。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ= 1.75-1.84 (1H,m),1.91-2.00(2H,m),2.11-2.19(1H,m),2.28-2.34(1H,m),2.41(3H,s),2.95-2.99(1H,m),3.13-3.16(1H,m),3.74(3H,s)。13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ=23.15,29.66,40.92,51.87,56.32,67.54,174.21。

1.2.2 化合物8的合成 冰浴下，分批将7.4 g LiAlH4(195 mmol,2.5eq.)慢慢加入到装有200 mL无水THF的500 mL圆底烧瓶中，然后将10.0 g与50 mL THF的溶液通过恒压漏斗慢慢将其滴入到反应瓶中，滴加完毕后将反应转至室温(35 ℃)，搅拌18 h。

反应结束后加入100 mL无水 Et2O稀释反应体系，然后将25 mL饱和Na2SO4溶液的在冰浴下通过恒压漏斗慢慢滴入反应瓶中，滴加完毕后转至室温搅拌1 h，抽滤，四氢呋喃洗涤，所得滤液减压蒸馏除去溶剂，然后减压蒸馏(bp.=106 ℃,55 mmHg) 可得7.27 g无色油状液体8(63.18 mmol,Yield=81%)。1HNMR (400 MHZ, CDCl3)δ=1.61-1.84 (4H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.28 (4H, s), 2.99-3.02 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.54-3.58 (1H, m)。13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ=22.14, 26.46, 39.81, 56.56, 60.97, 65.42。

1.2.3 化合物9的合成 室温下，将N-甲基脯氨醇(6.9 g，60.0 mmol)加入100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL无水CHCl3。冰浴下将5.5 mL SOCl2与15 mL无水CHCl3的混合液通过恒压漏斗慢慢将其滴入到反应瓶中，滴加完毕后转至室温( 35 ℃)搅拌2 h，然后转至75 ℃回流1 h。反应结束后蒸去溶剂，往反应瓶中加入100 mL CH2Cl2，然后用饱和K2CO3溶液调节溶液PH值为碱性，分层，水层用CH2Cl2(50 mL×2)萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂后得浅黄色油状液体。

将上述所得黄色液体转移到250 mL圆底烧瓶中，加入5.85 g NaN3(90.0 mmol, 1.5 eq. )，1.0 g KI (6.0 mmol,0.1 eq.)，加入60 mL无水CH3CN，加热反应至85 ℃回流24 h。反应结束后蒸去溶剂，加入200 mL CH2Cl2溶解，过滤，用CH2Cl2洗涤，将所得滤液蒸去溶剂后得6.63 g浅黄色油状液体9(47.4 mmol,Yield=79%)，所得产物无需进一步纯化直接用于下步反应。

1.2.4 化合物10的合成 冰浴下，将4.17 g LiAlH4(110 mmol, 2.5eq. )分批加入到装有200 mL无水乙醚的500 mL圆底烧瓶中，然后将6.63 g (47.4 mmol)化合物9与50 mL无水乙醚溶液通过套上恒压漏斗慢慢滴入到反应瓶中，滴加完毕后转至 50 ℃油浴中，回流搅拌18 h。

反应结束后加入100 mL无水Et2O稀释反应体系，冰浴下将25 mL饱和Na2SO4溶液通过恒压漏斗慢慢滴入到反应瓶中，滴加完毕后转至室温搅拌1 h，抽滤，用乙醚洗涤，所得滤液蒸去溶剂后减压蒸馏(bp.=60 ℃,55 mm Hg)得4.26 g无色油状液体(36.97mmol,Yield=78%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ=1.67-1.77 (4H, m), 2.16 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.36-2.39 (2H, m), 3.03-3.07 (1H, m), 3.43 (1H, dd,J=3.6Hz,J=10.8Hz), 3.65 (1H, dd,J=2.4Hz,J=10.8Hz)。13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ=23.20, 27.55, 40.48, 57.45, 61.62, 66.07。

1.2.5 化合物11的合成 室温下，将化合物10(2.0 g，17.34 mmol)加入到100 mL圆底烧瓶中，加入50 mL无水CH2Cl2和2.9 mL Et3N(20.8 mmol, 1.2 eq.)。然后将反应瓶转移至-48 ℃，然后将3.25 mL Tf2O(38.15 mmol，1.1eq.)与10 mL CH2Cl2混合液通过恒压漏斗滴入到反应瓶中，滴加完毕后继续反应12 h，然后将反应转至室温(35 ℃)搅拌12 h。反应结束后减压蒸去溶剂后直接进行柱层析(VCH2Cl2/VCH3OH =40∶1～20∶1)纯化后可得2.25 g白色固体(10.58 mmol，Yield=61%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ=1.87-2.06 (3H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 2.55 (1H, s), 2.81 (3H, s), 2.93-3.00 (1H, m), 3.31-3.33 (1H, m), 3.39-3.40 (2H, m), 3.50-3.54 (1H, m)。13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ= 22.62,28.46,40.37, 57.92, 69.52, 120.90, 124.12。

2 结果与讨论

本研究中新型手性有机双功能三氟甲磺酰胺催化剂11的合成。以L-脯氨酸为原料，通过甲基化、酯化、还原及取代等主要反应步骤合成 (Scheme 2)。(1)中间体N-甲基脯氨酸甲酯7的合成：以L-脯氨酸为原料，在锌粉的作用下，L-脯氨酸与甲醛水溶液发生加成还原获得N-甲基脯氨酸，过滤，旋干后加入二氯亚砜与甲醇发生酯化反应获得，两步反应的总收率为78%。在该步骤中，关键因素是要把第一步反应中的水尽量除干，常用的办法是加入甲醇进行共沸，然后减压蒸馏；(2)N-甲基脯氨醇8的合成：以7为原料，用LiAlH4还原获得目标产物，反应收率81%。在该步骤中，关键是反应的后处理。冰浴下，首先加入无水乙醚稀释反应，然后将到饱和硫酸钠溶液缓慢滴入到反应瓶中。目的是生成的氢氧化铝可较均匀的分散在析出的硫酸钠固体中，有利于后续的抽滤；(3)叠氮化合物9的合成：在该步骤中，首先尝试对甲基苯磺酰氯与N-甲基脯氨醇8反应，再使用叠氮化钠进行取代获得目标产物。遗憾的是反应不能进行。然后再次尝试使用二氯亚砜与醇反应获得氯代物，在碘化钾的活化下，与叠氮化钠发生取代，获得79%收率；(4)中间体10的合成：与步骤2类似，反应可获得78%的收率；(5)磺酰胺11的合成：化合物11的合成较为简单，低温下，碱性条件下中间体10与三氟甲磺酸酐发生获得，反应收率61%。

Scheme 2 手性双功能三氟甲磺酰胺催化剂的合成路线

3 结 论

本文报道了一种有效合成新型手性双功能甲磺酰胺小分子催化剂的合成方法。以L-脯氨酸为原料，经过简单的酯化、还原及取代等主要反应步骤合成了目标产物。该化合物的合成步骤简单，操作方便，前四步反应均不需进行柱层析纯化，可较好的进行大量合成。

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Synthesis of (S)-1, 1, 1-trifluoro-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]methanesulfonamide

ZHANGJian,WEIYi-fei,LUORen-shi

(GanNanMedicalUniversity,Ganzhou,Jiangxi341000 )

Objective: To synthesize organocatalyst trifluoromethanesulfonamide with the L-proline as the starting material. Methods: Organocatalyst was obtained mainly through reaction, such as esterification, redution, and substitution. Results: With the L-proline as the starting material, the organocatalyst trifluoromethanesulfonamide was got in 23.7% overall yield through five main synthetic procedures. The structures were determined by NMR. Conclusion: The synthetic route of this chiral trifluoromethanesulfonamide compound is simple, easy to operate, which can be performed at a large scale.

organocatalyst; trifluoromethanesulfonamide; synthesis

国家自然科学基金项目(NO.21562004)

罗人仕，男，副教授，博士研究生。E-mail：luorenshi2010@163.com

O621.3

A

1001-5779(2016)06-0872-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.010

2016-12-18)(责任编辑：敖慧斌)