高剪切制粒工艺优化及质量评价

武晓景，王 莉，赵海英，李 飞



高剪切制粒工艺优化及质量评价

武晓景1*，王 莉2，赵海英2，李 飞2

（1. 华润医药集团有限公司，北京 100028；2. 华润双鹤药业股份有限公司，北京 100121）

目的在固体制剂生产工艺转移过程中，以一个产品A为例，优化影响颗粒性质的关键工艺参数。方法通过检测产品A的颗粒粒度分布、松密度、Carr指数和片子硬度等性质，优化制剂产品工艺及控制制剂产品质量。结果采用高剪切制粒工艺，其湿混时间是影响产品性质的一个重要因素。结论控制湿混时间为2 min，150 μm 筛上颗粒比例在54%～59%内，松密度在640～690 g·L-1内，Carr指数在14%～16%内，素片硬度为36～45 N，产品质量稳定，能够符合产业化生产要求。

药剂学；工艺转移；高剪切制粒；粒度分布；松密度；Carr指数；硬度

固体制剂具有物理及化学稳定性高、生产成本低、服用及携带方便等优点，是药剂中应用最广泛、涉及品种最多的剂型，其产量约占药物制剂产量的70%。在固体制剂制备过程中制粒技术是最关键的一项技术，物料通过制粒操作形成颗粒状物料，从而具有良好的混合度、流动性、填充性，可以达到改善药品外观、减少结块、便于贮存运输、控制溶解度、改善热传递和保证药品的准确剂量等效果[1]。制粒方法包括一步制粒、干法制粒、湿法制粒、喷雾制粒和复合型制粒等方法，湿法制粒是目前应用最为广泛的一种制粒方法[2]。

湿法制粒包括摇摆制粒与高剪切制粒等。摇摆制粒由于粒度分布窄，且颗粒强度大[3]，使用此种方法能很好满足制剂产品质量要求，一直被沿用至今。随着工业化的发展和生产效率的提高，高剪切制粒逐渐取代摇摆制粒。高剪切制粒在制粒时首先通过泵将润湿剂或黏合剂喷入混合粉末中，再经过短时的制粒过程而成[4]。它可以同时完成混合和制粒过程，具有省工序、操作简单、快速等优点[3]，且其适用于联线生产。联线生产将湿法制粒、湿法整粒、沸腾干燥、干法整粒、物料输送、混合等过程有效地组合起来，杜绝了人为二次污染，降低了劳动强度与粉尘污染，更符合工业化生产与GMP的管理要求。

作者在将摇摆制粒转变成高剪切制粒的实际生产转移过程中，对所涉及的工艺参数及产品性质、质量进行研究。药品是一种特殊商品，在制药生产中，产品质量需置于首位。如何让高剪切制粒工艺达到与摇摆制粒工艺相当或者更好的产品质量，需要进一步优化工艺参数。目前，关于湿法制粒工艺介绍的比较多，但是很少有工艺转移过程中工艺优化与产品质量结合的研究。作者结合生产实践过程中产品A，在工艺优化过程中，维持原制剂处方与润湿剂用量不变，其他工艺条件不变，通过优化制粒湿混时间来改变颗粒性质，最终改变产品片子性质，控制产品质量。作者通过对两种工艺条件下的产品性质进行检测与优选，包括颗粒粒度分布、松密度及Carr指数、片子硬度，指导工艺转移过程中的产品生产。确定的工艺参数适用于工业化生产，工艺成熟，产品质量稳定；确定的生产工艺适合联线生产要求，符合固体制剂发展前景。

1 仪器与材料

GHL120高效湿法混合制粒机、DFL60多功能制粒包衣机（哈尔滨纳诺医药化工设备有限公司），YHA-1B全自动提升混合机（上海华兴制药设备有限公司），AS200自动筛分仪（德国莱驰中国分公司），堆密度测定仪（英国COPLEY公司），YD-35硬度仪（天津天大天发科技有限公司制造）。

产品A（自制），乳糖（DMV International 荷兰），蔗糖（新疆四方实业股份有限公司），淀粉（辽宁东源药业有限公司），预胶化淀粉（湖州展望药业有限公司），乙醇（北京贞玉民生药业有限公司），硬脂酸镁（武汉一枝花油脂化工有限公司）。

2 方法与结果

2.1 试验方法

2.1.1 颗粒的制备

按试制批量30万片称取原辅料，分别称量处方量原料A 1 kg、乳糖15 kg、蔗糖6 kg、淀粉5 kg与预胶化淀粉3 kg，置于湿法制粒机中，设定搅拌速度100 r·min-1，切碎速度1 000 r·min-1，混合5 min，通过喷枪喷入润湿剂（体积分数40%乙醇溶液），润湿剂喷量为每万片3 kg，搅拌速度100 r·min-1，切碎速度1 000 r·min-1，湿混一定时间，流化床干燥，整粒，加入硬脂酸镁，总混机混合15 min，制得待压片的颗粒。

2.1.2 粒度分布检测

将产品A颗粒100 g，用850、355、180与150 μm筛进行筛分，以机械筛分法测定颗粒分布[5]。

2.1.3 密度检测及Carr指数计算

松密度：取质量约为100 g的产品A颗粒，置于250 mL量筒中，轻轻校准水平面，读体积刻度0，计算松密度（R）。计算公式为：R=/0。振实密度：震荡500次，读体积刻度f，计算振实密度（T）。计算公式为：T=/fPBPBPB[6]。

Carr指数作为评价颗粒流动性的一个重要指标，计算公式如下：Carr指数=（T-R）/T×100%。

式中：T为振实密度，R为松密度。以Carr指数（%）划分流动性等级：Carr指数在5%～15%内，流动性为优；Carr指数在12%～16%内，流动性为良；Carr指数在18%～21%内，流动性为一般～良；Carr指数在23%～35%内，流动性为差；Carr指数＞40%，流动性为非常差。该指数一般越小越好[7]。

2.1.4 硬度检测

取按“2.1.1”条方法制备的片子10片，用硬度仪检测片子的硬度，计算平均值。

2.2 湿混时间优化

维持其他工艺条件不变，选择高剪切制粒湿混时间2、5和7 min制粒，与原来的摇摆制粒工艺进行颗粒性质与质量的对比。批次0所代表的是摇摆制粒颗粒或片子，批次1至5所代表的是高剪切制粒颗粒或片子，1与2批分别是湿混时间7 min与5 min，3、4与5批湿混时间均为2 min。

2.2.1 湿混时间对粒度分布的影响

将制粒方式由摇摆制粒变成高剪切制粒后，颗粒性质发生变化。摇摆制粒所得150 μm筛上颗粒的质量分数比例约为35%，高剪切制粒所得150 μm筛上颗粒的质量分数比例范围为45%～60%，高剪切制粒所得颗粒有更多细小颗粒。随着湿混时间减小，高剪切制粒颗粒粒度有变小的趋势。高剪切制粒湿混2 min，维持其他工艺条件不变，连续生产3批。3批颗粒150 μm筛上颗粒的质量分数分布范围均在54%～59%内，批间粒度分布稳定，重现性良好，结果见图1、2。

Screen size 2—(850±29) μm; Screen size 3—(355±13) μm; Screen size 5—(180±7.6) μm; Screen size 6—(150±6.6) μm

Screen size 2—(850±29) μm; Screen size 3—(355±13) μm; Screen size 5—(180±7.6) μm; Screen size 6—(150±6.6) μm

2.2.2 湿混时间对颗粒松密度的影响

摇摆制粒所得颗粒松密度为620 g·L-1，高剪切制粒湿混2、5、7 min松密度分别为640～690、770和810 g·L-1。随着高剪切制粒时间的增长，颗粒松密度增大。高剪切制粒湿混2 min，维持其他工艺条件不变，连续生产3批，松颗粒密度重现性良好，此时的颗粒松密度最接近摇摆制粒制得颗粒松密度，结果见图3。

Fig. 3 The effect of wet mixing time on particles bulk density

2.2.3 湿混时间对颗粒流动性的影响

颗粒的Carr指数结果如图4所示。摇摆制粒的颗粒Carr指数最小，为6%，颗粒流动性优。高剪切制粒，颗粒粒度小，细粉较多，Carr指数较大。高剪切制粒，湿混时间越短，Carr指数越大，表明颗粒流动性越低。高剪切制粒湿混2 min，维持其他工艺条件不变，连续生产3批，Carr指数在14%～16%内，批间重现性良好，颗粒流动性良好。制粒方式的改变，虽然流动性降低，但并未影响后续压片工序的产品质量。

Fig. 4 The effect of wet mixing time on particles flowability

2.2.4 湿混时间对片子质量的影响

本产品生产中要求控制片子硬度在32～50 N内。测定不同工艺颗粒压片的片子硬度，摇摆制粒颗粒压片的平均硬度为40 N，高剪切制粒湿混时间2、 5和7 min时片子平均硬度分别为36～45、18和10 N，湿混时间越长，片子硬度显著下降。高剪切制粒湿混2 min，维持其他工艺条件不变，连续生产3批，批间重现性良好。高剪切制粒的颗粒压片所得片子硬度能达到生产要求，结果见图5。

Fig. 5 The effect of wet mixing time on tablet hardness

2.2.5 颗粒性质对片子质量的影响

颗粒性质直接决定产品质量，具体表现在颗粒松密度对片子硬度有影响。在一定范围内，松密度越大，片子硬度越小。对于本产品A，优选松密度在600～700 g·L-1内，此时片子硬度在32～50 N内，能达到产品生产质量要求，结果见图6。

¾—Bulk density; p—Hardness

上述优选高剪切制粒时的关键工艺参数，湿混时间2 min，产品性质能达到生产质量要求，片子硬度在32～50 N内，产品质量稳定。

3 讨论

a.随着工业化发展，在固体制剂工艺技术转移过程中，可能会涉及从一种制粒方式转变为另一种制粒方式，如从摇摆制粒变成高剪切制粒，制粒工艺的改变，提高了生产效率，但如何控制产品质量，需要优化制粒工艺参数。通过优化制粒工艺参数，得到理想可控的颗粒，保障产品质量的均一性。在今后的生产或研发中，也可以通过监控颗粒性质，分析产品问题，指导工业化生产。

b.颗粒性质评估是通过松密度、Carr指数与颗粒粒度分布来进行的。颗粒需要有好的流动性和可压缩性来满足压片的需要[8]。本文作者将摇摆制粒与高剪切制粒工艺产品性质与质量进行对比，选择影响高剪切制粒的关键工艺参数湿混时间进行优化，以颗粒的粒度分布、密度及Carr指数作为监测指标，片子硬度作为评价标准。本产品A应用高剪切制粒工艺，保持其他工艺参数不变，控制湿混时间2 min，最终获得质量均一、工艺成熟的产品，达到工业化联线生产的要求，符合工业化发展的趋势。

[1] 陈永兴. 固体制剂设备中制粒关键技术的发展[J]. 机电信息, 2012, 32: 12-14.

[2] 杨霁虹, 张翠翠, 孙进哲. 关于固体制剂技术的研究[J]. 黑龙江科学, 2013, 10: 271.

[3] 张汝华, 屠锡德. 工业药剂学[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 1998: 164-165.

[4] HHHTAN B MHHH, HHHLOH Z HHHH, HHHSOH J LHHH, et al. Distribution of a viscous binder during high shear granulation--sensitivity to the method of delivery and its impact on product properties[J]. HHHInt J Pharm, HHH2014, 460(1/2): 255-263.

[5] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典: 二部[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2010: 附录63.

[6] European Pharmacopoeia Commission. European Pharmacopoeia 7.0[M]. France: EDQM, 2010, 2.9.34: 305-308.

[7] 王弘, 陈宜鸿, 马培琴. 粉体特性的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(18 ): 1535-1539.

[8] HHHTAZRI JHHH, HHHMOGHAL M MHHH, HHHDEWAN S MHHH, et al. Formulation and quality determination of indapamide matrix tablet: a thiazide type antihypertensive drug[J]. HHHAdv Pharm Bull, HHH2014: 4(2): 191-195.

(本篇责任编辑：赵桂芝)

High shear granulation process optimization and quality evaluation

WU Xiaojing1*, WANG Li2, ZHAO Haiying2, LI Fei2

(1.,100028,; 2..,,100121,)

Objective During the technology transfer, the quality of product A could be controlled by optimizing the critical process parameter of wet mixing time. Method Through quality test of the product A including the particle size distribution、bulk density and the tablet hardness, the production process can optimized and product quality can be controlled. Result The results show that the wet mixing time is an important factor for the high shear granulation. Conclusion The optimal wet mixing time is 2 min and the properties of product are: the percent of particle above 150 μm sieve is about 54%-59%, the bulk density is 640-690 g·L-1, the Carr index is 14%-16%, the tablet hardness is 36-45 N. The quality of products is stable, conforming to the production requirement.

pharmaceutics; technology transfer; high shear granulation; particle size distribution; bulk density; Carr index; tablet hardness

（2016）02–0062–07

10.14146/j.cnki.cjp.2016.02.004

A

2015-03-25

武晓景(1983-), 女(汉族), 河北石家庄人, 工程师, 硕士, 主要从事产品放大、工艺技术转移方面的研究, Tel. 010-58039634, E-mail wuxiaojing1228@126.com。