右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊的制备及体外释药研究

滕 欢，何 鑫，马金龙，杨志杰，唐 星，徐 晖



右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊的制备及体外释药研究

滕 欢，何 鑫，马金龙，杨志杰，唐 星，徐 晖*

(沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016)

目的制备一种工艺简便、易于放大生产的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微丸。方法采用液相层积法制备右旋酮洛芬氨丁三醇载药丸，并用HPMC-E5和乙基纤维素双层包衣制备缓释微丸，填充入胶囊制成缓释胶囊，测定缓释胶囊（或微丸）的体外释放度，考察制备处方条件对药物释放度的影响，并推测其体外的释放机制。结果体外释放度试验表明，制备的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊2 h释药15%～45%，4 h释药40%～70%，8 h释药不低于80%。结论用该处方条件制备的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊的生产工艺简单可行，易于操作，所制备的缓释胶囊具有较好的缓释效果。

药剂学；缓释胶囊；流化床；右旋酮洛芬氨丁三醇；体外释放

右旋酮洛芬氨丁三醇(dexketoprofen trometamol，D-KPT)是酮基布洛芬(keteprofen，KP)的右旋光学异构体的复合盐，属于2-芳基丙酸类非甾体抗炎药。根据文献的报道，大多数非甾体抗炎类药物只有右旋体才具有抗炎、抗风湿和镇痛的药理活性，其左旋体在体内几乎没有药理作用[1]。右旋酮洛芬氨丁三醇的作用机制与右旋酮洛芬一致，通过可逆性抑制环氧合酶和脱氧酶，进而抑制前列腺素和白三烯的生物合成而发挥药理作用[2]。右旋酮洛芬氨丁三醇是酮洛芬右旋对映体的水溶性氨丁三醇盐，其水溶性好，与右旋酮洛芬或消旋体酮洛芬相比，其口服后能够迅速释放并被机体吸收。但由于其半衰期较短（约为 1.6～1.9 h），在体内维持在治疗窗血药浓度范围的时间较短，需要一天内多次服药，而连续多次服药对胃肠道刺激较大，长期服用会导致消化道溃疡、出血等不良反应[3]。缓释制剂在体内缓慢地释放药物，药物在体内较长时间保持有效血药浓度，峰谷现象减小，从而减轻药物的不良反应，提高药效和安全度，延长药物作用时间和减少用药频率，每日仅服用一两次，提高患者的顺应性。目前，国内已上市的剂型有右旋酮洛芬氨丁三醇片剂、胶囊剂，国外已上市的剂型有注射剂，国内外均无缓释剂型。因此，右旋酮洛芬氨丁三醇缓释剂型的开发尤为重要。

作者采用液相层积法制备右旋酮洛芬氨丁三醇载药微丸，采用羟丙甲基纤维素作为隔离衣，再用乙基纤维素进行包衣制备缓释微丸，最后填充胶囊并对其体外释放行为进行了考察。

1 仪器与材料

UV-7504紫外可见分光光度计（上海欣茂仪器有限公司），ZRG-8G智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司），HITACHI L-2000 高效液相色谱仪（日本Hitachi公司）。

右旋酮洛芬氨丁三醇原料药（黄石世星有限公司），右旋酮洛芬对照品（中国药品生物制品检定所），聚维酮（PVP-K30，天津博迪化工有限公司），羟丙甲基纤维素（E5，湖州展望药业有限公司），乙基纤维素（上海卡乐康包衣技术有限公司），甲醇、乙腈（色谱纯，天津康科德化学试剂有限公司），体积分数95%乙醇（分析纯，天津康科德化学试剂有限公司）。

2 方法

2.1 右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微丸的制备

2.1.1 载药微丸的制备

结合流化床的底喷技术与液相层积法进行空白丸芯上药制备载药微丸。称取右旋酮洛芬氨丁三醇原料药252 g，置于3.150 L体积分数为80%乙醇中，搅拌至原料药全部溶解，加入纳米级微粉硅胶84 g并搅拌均匀制得层积液。称取550～700 μm 空白糖丸500 g，置于流化床内，启动鼓风与加热，鼓风频率为30～35 Hz，温度范围为38～42 ℃，调节喷枪喷气压力，启动蠕动泵，药物溶液喷液速度为4 mL·min-1，开始的速度要慢一些，避免小丸黏结，后阶段可逐渐加快。随着层积液不断层积在空白丸芯上，微丸会变得越来越重，因此随着时间的延长鼓风量要逐渐增大，以保证微丸能够保持很好的流化状态，直至层积液全部喷完为止，继续流化干燥 5 min，取出制备好的右旋酮洛芬氨丁三醇载药微丸，过700～830 μm筛待用。

2.1.2 隔离衣微丸的制备

称取HPMC-E5 25 g，置于500 mL蒸馏水中，搅拌溶胀12 h，制得隔离衣溶液。取“2.1.1”条下制备好的载药微丸500 g，放入流化床中，启动鼓风与加热，鼓风频率为30～35 Hz，温度范围为38～42 ℃，调节喷枪喷气压力，启动蠕动泵，药物溶液喷液速度为1.3 mL·min-1，直至隔离液全部喷完为止，继续流化干燥 5 min，取出制备好的右旋酮洛芬氨丁三醇隔离微丸，过700～830 μm筛待用。

2.1.3 缓释微丸的制备

称取乙基纤维素40 g、致孔剂1.33 g及柠檬酸三乙酯4 g，于搅拌下加至200 mL体积分数为95%的乙醇水溶液中，在室温下磁力搅拌至全部溶解，形成均一的溶液。取500 g包好隔离衣的微丸置于流化床中，开启流化床，设置鼓风频率为30～35 Hz，温度范围为23～27 ℃。在包衣过程初期，喷液的速度要慢一些，确保包衣液在微丸表面形成完整均一的薄膜，随着微丸表面衣膜的形成，微丸表面逐渐变得光滑，可逐渐将喷液速度调大，加快包衣速度，但要适度不能过快避免小丸粘连。直至所有包衣液喷完，继续流化干燥 5 min，停止机器取出微丸过筛，700～830 μm微丸为符合要求小丸。

2.2 样品含量测定

采用HPLC法测定微丸中右旋酮洛芬氨丁三醇的含量。色谱柱为AgilentTT TTC18柱（250 mm × 4.6 mm，5 μm），流动相为磷酸缓冲盐溶液（68 g磷酸二氢钾溶入1 000 mL水中，磷酸调节pH值至3.5）-乙腈-水（体积比为2∶43∶55），流速为1 mL ·min-1，测定波长为257.00 nm。经方法学验证，此方法高效准确、在该波长下辅料对药物的检测无干扰。右旋酮洛芬氨丁三醇在光照条件下不稳定，因此一切有关右旋酮洛芬氨丁三醇的操作均在避光条件下进行。

精密称取制剂样品适量（相当于右旋酮洛芬约50 mg），研细，用流动相转移到50 mL棕色量瓶中，超声10 min溶解药物，冷却后加流动相稀释至刻度，摇匀，经0.22 μm微孔滤膜滤过。精密量取续滤液1 mL加至10 mL棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，制成每 1 mL中约含右旋酮洛芬100 µg的溶液；另取右旋酮洛芬对照品，加流动相溶解并定量稀释制成每1 mL中约含右旋酮洛芬100 µg 的对照溶液。取上述2种溶液，采用HPLC法测定，进样10 μL，记录色谱图，按外标法以峰面积计算微丸中右旋酮洛芬的含量。

2.3 缓释微丸体外释放度的测定

依据《中华人民共和国药典》2010 年版二部附录XD释放度测定法第一法，采用《中华人民共和国药典》2010 版二部附录 XC溶出度测定法第一法的装置[4]，以脱气新鲜蒸馏水900 mL为溶出介质，转速为100 r·min-1，温度为（37±0.5）℃，依法操作。于事先设定好的时间点取出适量溶液，同时补加等量的新鲜介质，取出液经 0.45 μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试溶液；另精密称定右旋酮洛芬对照品50 mg置于50 mL量瓶中，加蒸馏水溶解并稀释至刻度，精密量取适量，用溶出介质定量稀释制成每 1 mL中约含右旋酮洛芬10 μg的溶液，作为对照溶液。按《中华人民共和国药典》2010 年版二部附录Ⅳ A分光光度法，在波长260 nm下测定吸光度，按外标法计算微丸在不同时间的累积释放度。

3 结果

3.1 缓释微丸制备的影响因素

3.1.1 不同量纳米级微粉硅胶对药物释放度的影响

调节载药丸处方中纳米级微粉硅胶的量，使右旋酮洛芬氨丁三醇与纳米级微分硅胶的质量比分别为1∶1、2∶1、3∶1 制备右旋酮洛芬氨丁三醇载药微丸，不同比例的右旋酮洛芬氨丁三醇载药丸与纳米级微粉硅胶，在包相同质量的HPMC-E5隔离衣与EC缓释衣膜后，药物的溶出度曲线见图1。

¿—m(dexketoprofen trometamol)∶m(nano-SiO2)=1∶1; ¾—m(dexketoprofen trometamol)∶m(nano-SiO2)=2∶1; p—m(dexketoprofen trometamol)∶m(nano-SiO2)=3∶1

在相同的隔离衣与缓释包衣处方下，不同的量的微粉硅胶对释放有显著影响，随着微粉硅胶的量增多，对药物的包裹更完全，溶出介质进入膜内溶解药物的时间越长，药物前期释放越缓慢。同时随着微粉硅胶量的增多，后期释放越不完全。分析原因可能是由于释放过程中，随着药物的溶解与释放，水不溶的微粉硅胶逐渐在包衣膜内形成一个屏障，阻碍药物的释放，微丸内已溶解的药物在向外扩散过程中要先跨越微粉硅胶形成的屏障，微粉硅胶的量越多，在包衣膜内形成的屏障越厚，药物扩散的阻力越大，释放也就越慢。到后期，微丸内剩余的药物溶液渗透压不足以使药物扩散到膜外，从而导致了药物释放不完全，因此考虑到药物的整体释放情况，将载药处方定为右旋酮洛芬氨丁三醇与纳米级微粉硅胶的质量比为3∶1。

在制备过程中，纳米级微分硅胶不仅影响药物的释放，在载药过程中，由于药物溶液黏度很大，因此加入纳米级微粉硅胶作为抗黏剂，效果良好，使载药过程顺利进行，避免小丸粘连。

3.1.2 隔离层对药物释放的影响

将载药丸中药物与微粉硅胶的质量比定为3∶1，缓释包衣材料乙基纤维素增重为8%，考察不同隔离衣厚度对药物释放的影响。将隔离衣增重分别定为0%、5%和10%，并测定释放度，结果见图2。

¿—0; ¾—5%; p—10%

由图2可以看出，当乙基纤维素包衣增重相同时，羟丙甲基纤维素隔离衣对药物前期的释放起到了显著的控制作用。隔离衣包的越厚，药物的前期释放越慢。HPMC为亲水凝胶类高分子材料，当释放介质进入微丸内部先将HPMC溶解，形成有较高黏度的凝胶层，增大了药物扩散阻力，减缓药物释放。HPMC包衣层越厚，其所需溶解时间越长，溶解后的凝胶层越厚、黏度越大，药物扩散越缓慢。结合药物的前期释放情况与包衣效率，将隔离衣的包衣增重设定为5%。

3.1.3 EC衣膜厚度对药物释放的影响

载药丸药物与微粉硅胶的质量比为3∶1，HPMC隔离衣的增重为5%，乙基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为30∶1，增塑剂为EC质量的10%，分别考察EC包衣增重为6%、8%和10%对药物释放的影响，结果见图3。

¿—6%; ¾—8%; p—10%

由图3可以看出，随着微丸EC包衣增重的增加，衣膜变厚，释放逐渐变慢。包衣膜过厚，药物后期不易释放完全。包衣量过少，则药物释放过快，当包衣增重为8%时，微丸释放情况较好，因此将包衣增重定为8%。

3.1.4 致孔剂对药物释放的影响

固定包衣增重为8%，分别配制EC与PVP质量比为20∶1、30∶1和未加致孔剂的不同包衣液，考察致孔剂的用量对药物释放的影响，结果见图4。

¿—m(EC)∶m(PVP-K30)=20∶1; ¾—m(EC)∶m(PVP-K30)=30∶1; p—Without PVP-K30

由图4可以看出，随着包衣液处方中致孔剂PVP-K30量的增加，药物的释放变快。若致孔剂的量过少可能会影响药物最后释放完全，当乙基纤维素与致孔剂的质量比为30∶1时，药物的释放符合标准，因此将其比例定为30∶1。

3.1.5 增塑剂对药物释放的影响

固定包衣增重为8%，乙基纤维素与致孔剂的质量比为30∶1，配制未加增塑剂、增塑剂柠檬酸三乙酯的质量占乙基纤维素质量的10%、20%的3种包衣液，考察对药物释放的影响，结果见图5。

¿—Without TEC; ¾—m(EC)∶m(TEC)=10∶1; p—m(EC)∶m(TEC)=5∶1

由图5可见，加入不同量的增塑剂，药物前期的释放无显著区别，但对后期药物的释放有显著的影响，随着增塑剂的增多，后期药物释放减慢，这是由于增塑剂增加了包衣膜的柔韧性与致密性，包裹药物更加完全而减慢药物释放，但增塑剂过多可能会导致药物后期释放不完全。若不加增塑剂，包衣膜的柔韧性较差，在工业化生产过程中可能会由于微丸之间或微丸与器械之间的撞击而产生膜破裂，造成突释现象。当增塑剂的质量为乙基纤维素质量的10%时，增加了包衣膜的柔韧性，并且药物释放情况良好，因此将增塑剂的用量定为乙基纤维素质量的10%。

3.2 释放介质pH值对药物释放的影响

考察自制右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微丸在水、pH值1.0的盐酸水溶液、pH值4.5的醋酸盐缓冲溶液和pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液中的药物释放情况，结果见图6。

¿—pH 1.0 HCl solution; ¾—pH 4.5 Acetate buffer solution; p—Water; ΗpH 6.8 Phosphate buffer

由图6可以看出，自制右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微丸的释放随pH值的降低略有减少，是由于其溶解度具有pH值依赖性，其溶解度随pH值的降低而降低。但与市售制剂相比较，其释放受pH值的影响较小。

3.3 市售酮洛芬缓释胶囊在不同pH值介质中的释放度

考察了山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司生产的商品名为维康利的上市产品酮洛芬缓释胶囊在不同pH值释放介质中的释放度。释放介质分别为脱气蒸馏水、pH值1.0盐酸溶液、pH值4.5醋酸盐缓冲液和pH值6.8磷酸盐缓冲液，结果见图7。

¿—pH 1.0 HCl solution;ΗDeaerated water; ¾—pH 4.5 Acetate buffer solution; p—pH 6.8 Phosphate buffer

由图7可以看出，随着释放介质pH值的降低，释放均减少。酮洛芬缓释胶囊在低pH值介质和蒸馏水中均释放很少，只有在pH值6.8缓冲盐介质中释放良好。

3.4 扫描电镜观察

应用扫描电镜（SEM）对微丸及释放后微丸的外表面以及横切面进行微观扫描，结果见图8。

由图8可以看出，微丸的圆整度很好，包衣后微丸表面光滑，包衣膜均匀致密。缓释微丸横切面可以明显的看到四层结构，由内到外依次为糖丸空白丸芯、载药层、羟丙甲基纤维素隔离层和乙基纤维素包衣膜。由释放后微丸横切面电镜照片可以看出，随着释放的进行，糖丸芯的不溶部分及纳米级微粉硅胶在不溶性EC膜内部形成一层很厚的屏障，阻碍药物的释放。

3.5 释药动力学拟合

对自制膜控型右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微丸在pH值6.8 磷酸盐缓冲液中的释放度进行释药动力学拟合[5]，结果见表1。

Table 1 The results of release kinetics

由拟合结果可以看出，右旋酮洛芬氨丁三醇膜控型缓释微丸在pH值6.8磷酸盐缓冲液释放介质中，释药动力学最接近一级释放模型。

A1—HPMC-EC coated pellet;A2—HPMC-EC coated pellet after dissolution

4 结论

作者确立了最终载药微丸处方为药物与纳米级微粉硅胶的质量比为3∶1，隔离层HPMC增重为5%，缓释层为乙基纤维素的乙醇溶液，乙基纤维素与致孔剂聚乙烯吡咯烷酮的质量比为30∶1，增塑剂TEC为乙基纤维素质量的10%，包衣增重为8%。该缓释微丸的体外释放情况符合要求，制备工艺重现性好，操作简单易行，能够进行工业化生产。

5 讨论

右旋酮洛芬作为非甾体抗炎药已应用多年，右旋酮洛芬氨丁三醇是右酮洛芬与氨丁三醇复合成盐，其水溶性极好，吸收快。但其现有制剂只有普通片剂与普通胶囊剂，存在着半衰期短，病人顺应性差的缺点，而本研究致力于改善其释放行为，有着很好的研究前景。本研究中，由于其药物水溶液黏度较大，载药时微丸黏结严重，因此采用纳米级微粉硅胶作为抗黏剂，解决了流化床工艺中药物黏结的问题。而且在实验中发现其不仅起到了抗黏作用，对药物的释放也有显著的阻滞作用。缓释衣层采用HPMC-E5与乙基纤维素共同作用。实验中发现，单独使用EC包衣不能使前期与后期释放同时达到良好的效果，因此在不溶性EC衣膜内层加了一层亲水凝胶类高分子材料对药物的前期释放加以阻滞，释放效果良好。该工艺易于放大生产，具有很好的工业化前景。

[1] 梅之南, 裴小平, 蔡鸿生. 右旋酮洛芬的药动学和药效学性质[J]. 中国新药杂志, 1998, 7(5): 339-341.

[2] 颜文革, 张守芳. 非甾体抗炎药物及其作用机理进展[J]. 沈阳药科大学学报, 2001, 18(1): 64-68.

[3] 张洁, 石凌云, 郑林, 等. 右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片的研制及其体外释放特性[J]. 中国医院药学杂志, 2013, 33(9): 680-684.

[4] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典: 二部[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2010: 附录85.

[5] 郭映君, 邱诗, 孙辉辉, 等. 酮洛芬缓释微丸的制备及体外药物释放考察[J]. 中国药剂学杂志. 2009, 7(4): 218- 226.

(本篇责任编辑：赵桂芝)

Studies on preparation and releaseof dexketoprofen trometamol sustained-release capsules

TENG Huan，HE Xin，MA Jinlong，YANG Zhijie，TANG Xing，XU Hui

(,,110016,)

Obejective To prepare dexketoprofen trometamol sustained-release pellets. MethodsDrug solution layered technique was introduced to prepare dexketoprofen trometamol pellets. HPMC and ethylcellulose was used as coatings materials. The pellets were filled into empty capsule to obtain the dexketoprofen trometamol sustained-release capsules. Thedrug release test was carried out and the effects of formulation factors on the accumulative release rate were investigated. Meanwhile, its release mechanismwas studied; ResultsThe drug release was 10%-35% for 2 h, 40%-65% for 4 h and no less than 80% for 8 h. Conclusion The process for preparing sustained-release capsules is simple and reliable. The obtained sustained-release capsules have a good sustainable release behavior.

pharmaceutics; sustained-release capsule; fluid bed; dexketoprofen trometamol; release

（2016）02–0053–09

10.14146/j.cnki.cjp.2016.02.003

R94

A

2015-04-15

滕欢(1988-), 女(汉族), 辽宁沈阳人, 硕士研究生, E-mail 729453033@qq.com;

徐晖(1972-), 男(汉族), 辽宁沈阳人, 副教授, 博士, 博士生导师, 主要从事药剂学研究, Tel. 024-23986356, E-mail xuhui-spu@163.com。