单味中药治疗脓毒症的研究进展

袁晓雯,姜 楠,陈 冰,金香兰,马雅銮

(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

【综述】

单味中药治疗脓毒症的研究进展

袁晓雯,姜 楠,陈 冰,金香兰,马雅銮△

(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

脓毒症是机体对感染的反应失调损伤了自身组织，表现为炎症反应过度或免疫功能抑制，导致机体受到伤害，从而出现的一种威胁生命的状况。因此，改善脓毒症免疫紊乱成为治疗脓毒症的新方向。中医在诊治脓毒症方面积累了丰富的经验，中药的免疫调节作用已受到广泛的关注。近年来中医药治疗脓毒症取得了较好成果，发现中药大黄、连翘、黄连、人参、冬虫夏草等能有效改善脓毒症症状，降低脓毒症死亡，提高临床疗效，改善病人的预后，具有一定的临床参考价值，故将疗效显著的单味药物及其有效成分进行阐述，为临床治疗提供借鉴。

脓毒症；中医药疗法；研究进展

脓毒症是一种临床常见的综合征，是因感染而导致的一系列病理生理方面的异常，并导致感染患者致死致残的重要因素，因此一直是医学界关注的焦点。目前最新观点认为，脓毒症是因为机体对感染的反应失调损伤了自身组织，炎症反应过度或免疫功能抑制，从而出现的一种威胁生命的状况[1-2]。

近年来，严重脓毒症(severe sepsis)的发病率逐渐上升，治疗耗资巨大，但至今临床治疗效果不佳，死亡率高居不下[3]。尽管科学家进行了大量研究，但近20余年来脓毒症患者的预后几乎没有实质性的改善[4-5]。而且临床采用抗生素治疗，虽然能够有效减少脓毒症的死亡率，然而抗感染治疗会导致机体产生抗生素耐药性延误治疗，治疗失败则附带损害[6],因此改善脓毒症免疫紊乱成为治疗脓毒症的新方向[7]。近年来，中药的免疫调节作用已受到广泛关注，临床及实验证实很多中药具有很好的抗炎作用，它们在防治急慢性炎症、脓毒血症或腹腔感染性疾病方面显示出明显疗效。

有关中药治疗脓毒症机理的研究方面，以往一般都采用复方中药而较少使用单味药，治疗围绕改善脓毒症证候特征，而且研究指标相对简单，目前研究逐步深入到细胞及分子水平的机理研究(见另文：中医方剂治疗脓毒症的研究进展)。随着研究的深入和挖掘，还发现一些疗效相当明显的单味药物及其有效成分，下面逐一阐述。

1 大黄

大黄为蓼科大黄属多年生植物，主要成分为大黄素、大黄酸、芦荟和鞣酸等，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经之功效，促进胃肠蠕动和内毒素排出，保护肠道黏膜，减少细菌及毒素移位，抗炎抑菌作用，并可抑制NF-κB活性，减少炎症细胞因子释放，改善微循环，增加缺血脏器血流量，减轻对脏器的损害[8]。临床观察发现，大黄联合基础治疗能够在短期内降低脓毒症患者炎性介质IL-2、IL-6、IL-8和胃肠功能衰竭发生率，改善危重病患者的全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[9-10]；脓毒血症患者应用生大黄浸泡液鼻饲，能促进肠蠕动，减轻腹胀，降低应激性溃疡出血的发病率，提高脓毒血症患者的治愈率[11]。

大黄素是一种羟基蒽醌类衍生物，具有抗氧化、抗肿瘤、免疫调节等作用。大黄素抑制HMGB 1 (high mobility group box-1 protein, HMGB 1)胞外释放，降低LPS刺激后巨噬细胞培养上清液中TNF-α的含量，降低腹腔严重感染大鼠的血小板活化因子PAF(platelet-activating factor, PAF)、降钙素原PCT(procalcitonin, PCT)等炎性递质，降低NO水平，控制炎性反应，清除体内毒素，减轻大鼠急性胰腺炎，缓解盲肠结扎穿孔(caecal ligation and puncture, CLP)脓毒症模型大鼠肺组织水肿[12-14]。

2 连翘

连翘为木犀科连翘属落叶灌木植物，具有清热解毒、消肿散结、疏散风热的功效，临床常用于急性风热感冒、痈肿疮毒、淋巴结核、尿路感染等，主要成分包括苯乙醇苷类、木脂素类、萜类及黄酮类等[15]。动物实验发现，连翘提取物降低IFN-g分泌，抑制脓毒症早期T淋巴细胞的过度活化与增殖，抑制T淋巴细胞凋亡，保护脓毒症小鼠T淋巴细胞不受脓毒血症一些因素所引起的细胞，用于自身免疫性疾病实验性自身免疫性脑脊髓炎/多发性硬化(EAE/MS)等治疗[16-17]。

3 雷公藤

雷公藤系卫矛科雷公藤属木质藤本植物，有大毒，具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效及抗炎、抗菌、抗肿瘤、免疫调节和抗生育等多种药理作用，用于治疗类风湿关节炎、肾小球肾炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病及各种皮肤病[18]。雷公藤有效成分有二萜内酯雷公藤甲素和雷公藤内酯酮，生物碱类的雷公藤晋碱和雷公藤次碱，三萜类的雷公藤红素和雷公藤内酯甲6种，其最主要活性成分雷公藤甲素和雷公藤内酯酮[19]。

雷公藤甲素降低LPS诱导的大鼠急性肺损伤(acute lung injury, ALI)，通过阻断LPS-TLR4-NF-κB-TNF-α信号通路的传导，减少炎症介质TNF-α的释放，同时还改善LPS诱导ALI大鼠的PaO2降低，减轻肺损害[20]。雷公藤内脂醇能同时降低血中促炎和抗炎因子水平，降低TNF-α、IL-1β和IL-10、TGF-b水平，减轻脓毒症对肝肾功能与形态的损害[21]。

4 栀子

栀子来源于茜草科植物栀子的干燥成熟果实，具有泄火除烦、清热利尿、凉血解毒之功效，临床上可用治目赤肿痛、热毒疮疡。现代研究表明，栀子具有解热、抗炎和抗微生物作用，其主要成分为栀子苷(geniposide)、羟异栀子苷和山栀苷等[22]。栀子苷保护LPS脓毒症模型小鼠通过与Lipid A(活性中心)结合中和LPS的活性，抑制LPS介导的细胞活化，减少细胞因子释放[23]。

5 姜黄

姜黄系芭蕉目，姜科、姜黄属多年生草本植物的根茎，具有活血行气、通经止痛之功效。姜黄素是姜黄中提取的多酚类物质，通常认为它是姜黄中的最有效成分，在大多数姜黄制剂中含有2%～8%。姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗癌、清除自由基、抗微生物以及对心血管系统、消化系统等多方面的药理作用。动物实验研究发现，姜黄素通过阻断LPS-TLR4-MyD88-NF-κB-TNF-α信号通路的传导，降低炎性介质及细胞因子的过度表达，降低LPS诱导的小鼠急性肺损伤(acute lung injury, ALI)[24]；姜黄素通过抑制 TGF-β1、PI3K-γ的表达，防止心肌损伤，降低CLP小鼠血清ALT、AST的含量，减轻肝脏病理损害，提高CLP小鼠存活率[25]；姜黄素通过诱导血红素氧化酶-1 (HO-1)的表达，抑制脂质过氧化反应，减轻坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)小鼠氧化性损伤引起的肠道病理改变及细胞损伤，治疗新生鼠NEC[26]。细胞实验发现，姜黄素能提高铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa, Pa)感染的肺腺癌细胞HO-1表达，抑制细胞因子的过度分泌，用于防治各种感染性疾病[27]。

6 黄芩

黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，具有清热燥湿、泻火解毒等功效，临床上广泛用于治疗多种急性感染性疾病，具有良好的解热、抗炎、改善热毒血瘀症状及一定的抗内毒素作用。黄芩治疗急性肺损伤大鼠可提高血清乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)水平，降低血清TNF-α、NO水平，抑制炎症反应[28]。黄芩主要活性成分包括黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、野黄芩苷等黄酮类化合物，其中黄芩苷是黄芩素的7位羟基接一个葡萄糖苷酸。研究发现，黄芩苷降低 LPS引起脓毒症所导致的死亡，通过保护氧自由基清除系统，保护LPS诱导的小鼠肠损伤，尤其是结肠损伤[29]。细胞实验表明，黄芩素和黄芩苷抑制金黄色葡萄球菌，且黄芩苷降低耐药性金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率[30-31]。

7 人参

人参为五加科物人参的干燥根，具有大补元气、补脾益肺、生津、安神益智之功效，对多种疾病有防治效果和人体滋补强壮作用，主要有效成分为人参皂苷和人参多糖。人参及人参茎叶皂苷不直接抗内毒素，但通过增强机体免疫力改变应激状态，恢复功能紊乱和机体损伤，防治内毒素引起的发热、白细胞骤降、休克死亡[32]等。

研究发现，人参皂苷中的人参皂苷Rg5和人参二醇组皂苷(PDS)可改善脓毒症损伤。人参皂苷Rg5保护CLP脓毒症大鼠ALI，通过下调炎性介质，减少ALI时的肺水肿，减轻肺损伤程度[33]。人参二醇组皂苷(PDS)用于治疗大鼠内毒素休克，通过提高超氧化物歧化酶(super oxide dismutase, SOD)活力，增加自由基的清除，抑制LPS激活的NF-κB信号通路，降低6-Keto-PGF1α与TXB2的比值，减少炎症因子及其对脑组织的损伤，调节体内多项血管活性物质的含量，改善微循环。PDS还能降低心肌三酶活性，对心肌细胞膜有稳定作用，一定程度上保持心肌细胞膜的完整性，减少胞内酶释出，从而提高心功能。PDS能逆转LPS诱导的小鼠急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)肾功能，通过抑制肾脏iNOS表达，减少NO产生与释放，抑制MDA的产生和上调SOD的表达，而起到抗氧化应激的作用[34-36]。

8 黄连

黄连为毛莨科植物黄连的干燥根茎，具有清热燥湿、泻火解毒之功效，用于湿热痞满、呕吐、泻痢、黄疸、高热神昏、心火亢盛、心烦不寐、目赤吞酸、牙痛、消渴及痈肿疔疮，外治湿疹、湿疮、耳道流脓。黄连是临床治疗感染性疾病的常用药物，对许多细菌、真菌以及病毒均有较好的拮抗作用，用于降热镇痛、抗肠道细菌感染。近年来，黄连老药新用用于抗癌、降糖、调节免疫功能、改善心血管功能、降血压、抗血小板聚集等[37]。黄连主要含小蘖碱(berberine, BBR)(含量高达3.6%以上)、黄连碱、药根碱、甲基黄连碱等。

小檗碱又名黄连素，是从黄连的根茎中提取出来的异喹啉生物碱，作为广谱抗菌药被广泛应用于各类感染性疾病的治疗。在动物实验中，在CLP模型大鼠腹腔感染早期，BBR可以通过降低TNF-a、CRP及IL-2等促炎因子的表达，减轻炎症反应；BBR通过减缓紧密连接蛋白的消失和肠上皮细胞的死亡，进而起到肠屏障保护功能[38]。体外实验发现，BBR可以抑制金黄色葡萄球菌(S. aureus)诱导的ECV-304细胞凋亡[39]。

9 黄芪

黄芪为豆科草本植物黄芪的根，是有益气作用的中药，具有健脾补中、升阳举陷、益卫固表、利尿、托毒排脓、敛疮生肌之功。主要成分包括黄芪多糖、黄芪皂苷、黄芪黄酮类化合物等68种有效化学成分，具有增强人体免疫等方面的作用[40]。在体外实验中，黄芪多糖及黄芪甲苷保护脂多糖诱导的肝细胞损伤是通过抑制NF-κB通路、降低炎症因子水平[41-42]实现的。

10 三七

三七是五加科人参属植物三七的块根，具有止血、散瘀、消肿止痛等功效，主治咯血、外伤出血、跌打损伤等，其主要成分有三七素、三七总皂苷、黄酮等[43]。三七皂甙单体Rg1保护LPS诱导急性肝损伤，是通过抑制肝细胞凋亡与坏死以及抗炎、抗氧化、抗衰老作用用于防治MODS[44]。

11 冬虫夏草

冬虫夏草(cordyceps sinensis)为麦角菌科冬虫夏草菌，寄生蝙蝠蛾科昆虫幼虫子座及幼虫尸体的干燥复合体。其味甘性温，具有补肾益肺、止血化痰之功效，为扶正补虚、“秘精益气”要药(清·龙柏《脉药联珠药性考》)。现代药理研究认为，冬虫夏草具有增强单核/巨噬细胞吞噬功能，促进 T、B淋巴细胞分化、增殖，影响多种细胞因子的产生[45-46]。其主要的有效成分(包括虫草素、腺苷和虫草多糖等成分)能够抑制多种细菌的生长，又是抗癌的活性物质；虫草多糖还是免疫调节剂，可增强机体对细菌和病毒的抵抗力[47-48]。目前，虫草菌丝临床常用于多种慢性炎症疾病、虚损和癌症的治疗[49-50]。

近年来，中药防治脓毒症的研究方兴未艾，无论在理论方面还是在临床和实验研究领域都取得了显著成果，并发现一系列改善脓毒症症状，降低脓毒症死亡，提高临床疗效，有效改善病人预后，是具有一定临床参考价值的中药。但是对中药作用机理的研究缺乏从临床、整体、细胞到基因调控水平等方面有比较系统而深入的研究。随着抗炎免疫药理研究方法的不断提高和适合中药研究体内外模型的建立，对寻找和筛选高效、低毒、抗炎免疫中药及其活性成分，为预防和治疗脓毒症开拓更广阔的思路和更合理的方案。

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国家自然科学基金资助项目(81573955)-扶正解毒方通过调控髓系细胞的吞噬能力治疗脓毒症的机理；中国中医科学院自主选题研究项目(YZ-1406)-扶正解毒方调控髓系细胞吞噬能力治疗脓毒症研究

袁晓雯(1990-)，女，在读硕士，从事中西医结合基础免疫研究。

△通讯作者：马雅銮(1968-)，女，研究员，医学博士，硕士研究生导师，从事中医药抗炎与免疫研究，Tel:010-64089027， E-mail: yaluanma@163.com。

R289.5

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1006-3250(2017)05-0736-04

2016-10-16