肥胖性肌肉萎缩的分子机制研究进展①

罗 琳，杨金鹏，王松涛，廖 欣，詹 玮

肥胖性肌肉萎缩的分子机制研究进展①

罗 琳1,2，杨金鹏3，王松涛4，廖 欣5，詹 玮5

肥胖正成为全球范围内的慢性流行病。持续肥胖状态，可能引起泛素蛋白酶、自噬作用、瘦素、脂联素、白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、生长激素、血管紧张素Ⅱ、糖皮质激素、高级糖化终产物和肌肉生长抑制素等分子介导信号通路发生改变，进而调节肌肉代谢，引发肌肉萎缩。

肥胖；肌肉萎缩；信号通路；综述

肥胖正成为全球范围内的慢性流行病。世界卫生组织估算，到2015年，全球约有超重成年人23亿，其中肥胖7亿。持续的肥胖状态除了引发骨骼肌发生功能和结构改变，还可能诱导骨骼肌萎缩。

骨骼肌萎缩以骨骼肌质量显著下降为特征。骨骼肌的质量取决于蛋白质合成和分解代谢之间的平衡，这两个生化过程并非彼此独立，而是受完整的网络系统调控。

肌肉中负责肌肉生长调控的主要信号通路如下。①胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factors 1,IGF-1)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)通路，负责肌蛋白合成调控。PKB的下游信号中，有促进肌肉合成的PKB/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/70 kDa核糖体S6蛋白激酶(70 kDa ribosomal S6 protein kinase,p70s6k)通路，和抑制肌肉分解的PKB/叉头框蛋白(forkhead proteins,FOXOs)/萎缩蛋白Fbox-1(atrophy protein Fbox-1,Atrogin-1)/肌环指蛋白1(muscle RING-finger protein-1,MuRF-1)通路[1]。②泛素蛋白酶系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)[2]和自噬作用[3]，负责肌肉蛋白的降解。UPS体系主要负责纤维蛋白原的降解，而细胞器(如线粒体)则通过自噬作用进行降解。③IκB激酶β(inhibitor kappa B kinase β,IKKβ)/核因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)/MuRF通路调控肌肉蛋白降解[1]。

除以上主要信号通路，还有很多其他信号通路也参与肌肉生长的调节，如瘦素可以正向调节肌蛋白合成[4]，高级糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end-products, RAGE)/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、糖皮质激素、血管紧张素Ⅱ、肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)/蛋白38(protein 38,P38)/ MAPK/NF-κB、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)/酪氨酸蛋白激酶(januskinase,JAK)/信号传导及转录活化因子(signal transducers and activatorsof transcription,STAT)信号通路可以负向调节肌肉的生长[5]。其他一些信号分子如IL-6、脂肪细胞因子、网膜素可能与肌肉肥大有关[6]，干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)可以负向调节肌肉生成[7]，但它们的作用机制仍不十分清楚。

肥胖可能引起骨骼肌生成、降解相关的多种信号调节通路发生改变，从而引起骨骼肌萎缩。本文拟对肥胖性骨骼肌萎缩的调控因子及其可能的分子机制进行综述。

1 肌肉降解效应增加

1.1 泛素蛋白酶系统

UPS是一个ATP依赖、多蛋白质参与的多步骤反应过程。蛋白质先被泛素标记，然后被蛋白酶体识别和降解。细胞通过UPS以高度特异方式对不需要的蛋白进行降解[7]。MuRF-1和Atrogin-1属于泛素蛋白连接酶E3，广泛出现在大多数类型肌肉萎缩中[8]。MuRF-1是一种重要的肌肉调节蛋白，包括肌球蛋白重链和轻链、肌钙蛋白1、肌球蛋白C[9]。Atrogin-1诱导肌源性转录因子(muscle-derived transcription factor,MyoD)和真核翻译启动因子3亚基F(eukaryotic translation initiation factor 3 subunit F,eIF3f)的降解[2]。MuRF-1和Atrogin-1可作为骨骼肌萎缩的早期分子标记物。研究发现，肥胖小鼠骨骼肌MuRF-1和Atrogin-1蛋白表达增加，进而促进骨骼肌萎缩发生[10]。

1.2 自噬作用

自噬是细胞通过单层或双层膜包裹待降解物，形成自噬体后，再与溶酶体形成自噬溶酶体进行降解。细胞通过自噬作用满足某些代谢需要以及胞内细胞器的更新。

自噬信号通路可被多种上游分子调节，包括自噬调节基因(autophagy-related protein,Atg)家族和mTOR。目前已经发现30多种自噬调节基因在自噬中发挥重要调节作用，如微管相关蛋白轻链3(microtubule-associated protein light chain 3,LC3)和γ-氨基丁酸A受体相关蛋白(GABA A receptor-associated protein,GABArap)可使编码蛋白降解[11]。另一个自噬调节的关键蛋白是mTOR，它是多种刺激应答中自噬作用下调的主要分子。研究表明，在脂肪组织形成过程中，自噬作用显著上调，上调程度与肥胖程度和脂肪细胞肥大程度有关[12]。自噬作用上调会导致蛋白降解增多，进而诱发肌肉萎缩。

2 萎缩相关基因转录改变

2.1 IGF-1

IGF-1是肌肉生长的正向调节因子，可促进骨骼肌细胞增殖、分化及成熟，是骨骼肌蛋白合成的主要信号分子。IGF-1受体敲除小鼠饲养4周后，肌肉质量较同等喂养条件下野生型小鼠减少超过60%；而IGF转基因小鼠则表现出骨骼肌蛋白质合成增加，肌纤维肥大和肌细胞增加[13]。

IGF-1在骨骼肌生成中的作用主要由其下游分子PKB的活性决定。PKB是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞存活和凋亡中起重要作用。IGF-1可以通过PI3K，进而激活磷酸肌醇依附性蛋白激酶1(inositol phosphate dependent protein kinase 1, PKD1)，从而诱导PKB活性增加；PKB又可激活mTOR，进而激活核糖体蛋白S6激酶β(ribosomal protein S6 kinase beta-1, S6K1)，最终促进蛋白质合成。PKB还可抑制在细胞凋亡中起重要作用的FOXO家族、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)的表达和活性，进而抑制肌肉蛋白质的分解[14]。

肥胖与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的发生有关。研究表明，肥胖妇女骨骼肌中胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)、PI3K、GSK3β、丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)1 mRNA水平下降，提示间接造成PKB、mTOR活性减少[15]，肌肉蛋白合成下降。

磷酸化酶和张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog gene,PTEN)是一种脂质磷酸化酶，其作用效果与PI3K相反。PTEN可以通过将磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸肌醇(phosphatidylinositol(3,4,5)-three inositol phosphate,PIP3)转化为PIP2，从而阻止PKB在质膜上的对接作用[16]。采用高脂饮食饲养诱导肥胖的小鼠，PIP3水平下降，PTEN表达增加，肌肉蛋白生成减少[7]。

2.2 瘦素

瘦素是一种由167个氨基酸组成的肽。除了白色脂肪组织外，机体多种组织，如胎盘、乳腺、骨骼肌、卵巢、胃、脑垂体和淋巴组织，均可以分泌瘦素。瘦素与其受体的结合可以激活JAK家族，进而激活STAT的表达。STAT可引起肌细胞核内肌肉萎缩相关转录因子的表达增加。同等饲养条件下，瘦素敲除小鼠与野生型小鼠相比，肌肉质量和肌纤维体积明显下降，提示瘦素分泌减少与骨骼肌质量减少有关[17]。对老年肥胖小鼠补充瘦素12周后，小鼠心肌细胞增殖上调，生肌因子和脂联素mRNA转录增加，肌肉生长抑制素、抗肌萎缩蛋白、MuRF1、Atrogin-1 mRNA表达减少[16]。而瘦素转基因小鼠与瘦素敲除小鼠相比，MyoD和生肌因子表达增加，成肌细胞形成率增加[17]。已确认心肌细胞中瘦素、胰岛素抵抗与肥胖有关。因此，肥胖可诱导瘦素减少，进而减少肌肉蛋白的合成。

2.3 肌肉生长抑制素

肌肉生长抑制素(myostatin)是主要由骨骼肌产生的肌细胞生长负性调节因子。肌肉生长抑制素可以诱导心肌细胞激活FOXO/Atrogin-1/MuRF-1信号通路，促进肌肉萎缩的发生；还可以使IGF-1/PIP3/PKB信号通路失活，使肌肉蛋白质合成受阻[17]。肌肉生长抑制素与其受体结合，可以激活Smad 2/3依赖信号通路，进而使泛素蛋白酶体基因转录增加。泛素蛋白酶体生成增加可抑制MyoD和肌细胞生长素的表达，从而抑制肌肉蛋白合成。肥胖者较正常体质量者体内Smad 2/3磷酸化蛋白增加，骨骼肌肌肉生长抑制素水平增加，而MyoD和肌细胞生长素mRNA表达下降[15]。肥胖妇女骨骼肌肌管内肌肉生长抑制素表达水平可以增加2.9倍。

2.4 IL-6

IL-6可由多种细胞合成，包括活化的T细胞和B细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞以及成纤维细胞等。尽管有研究显示肌肉肥大型小鼠骨骼肌中，IL-6水平与正常小鼠骨骼肌中IL-6水平相当[18]，但长期高剂量IL-6治疗的小鼠，会引发小鼠骨骼肌蛋白质降解。IL-6转基因小鼠喂养10周后，循环中IL-6水平显著增加，提示IL-6可能是与年龄增加有关的肌肉萎缩促进因子。如果阻断IL-6信号通路，可以引起肌肉再生[7]。

IL-6间接对IGF-1信号通路产生影响。血循环中IL-6水平增加，可以明显减少骨骼肌中IGF-1的表达，并增加骨骼肌中细胞因子信号转导抑制分子3(cytokine signal transduction inhibitor 3,SOCS3)mRNA表达[18]。IL-6如何诱导SOCS3过表达的具体机制目前不十分清晰。研究显示，IL-6可对JAK/STAT3信号通路产生正调节作用，推测骨骼肌中IL-6的分泌，诱导STAT3激活和SOCS3转录增加，并伴肌原纤维蛋白数量的减少[19]。骨骼肌中SOCS3表达增加会干扰钙离子通路，从而导致肌浆网和线粒体缺陷发生。

对不同体质量受试者进行IL-6和其受体表达水平检测，肥胖组IL-6和其受体水平较消瘦组和超重组显著增加[20]。在人和啮齿类动物中，肥胖个体骨骼肌中SOCS3水平增加；如果抑制瘦素的作用，SOCS3对肌肉蛋白生长起负调节作用，会导致骨骼肌出现瘦素抵抗效应[21]，进而引起肌肉萎缩发生。

2.5 肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)

TNF-α主要由单核-巨噬细胞分泌，具有多种生物学活性。肥胖以TNF-α和其他促炎性因子产生增多为特征。研究证实，肌肉萎缩、肌细胞凋亡和骨骼肌中TNF-α表达增加有

关[22]。

TNF-α通过NF-κB和P38/MAPK信号通路诱导诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、MuRF-1[23]表达增加。iNOS会诱导NO生成，抑制MyoD信号通路中ONOO-的产生。同时，iNOS还会通过mTOR信号通路的抑制、eIF2α蛋白磷酸化以及真核生长因子2表达增加，诱导氧化调节蛋白Jun-D的表达，进而抑制肌肉蛋白合成[23]。MuRF1表达增加，可通过UPS通路完成骨骼肌蛋白的降解[24]。

另有研究认为，TNF-α可以抑制IRS/c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路，进而抑制IGF-1/PKB信号通路，导致肌肉合成下降[25]。研究发现，高脂膳食诱导肥胖与JNK通路激活有关，会引起胰岛素抵抗发生[26]。因此，肥胖可能通过TNF-α外周神经调节或直接诱导肌肉萎缩，甚至可能增加肌无力的发生[27]。

2.6 IL-10

IL-10是一种多功能负性调节因子，主要由T细胞、活化的B细胞、单核细胞、巨噬细胞产生，它参与多种细胞的生物调节。一项关于IL-10基因敲除小鼠的研究显示，IL-10减少会影响小鼠骨骼肌中IL-6的表达；外源性给予IL-10治疗后，IL-6在骨骼肌胰岛素信号通路中的抑制作用显著减少，提示IL-10对IL-6有负调节的作用。肥胖者肌肉中IL-10表达下降，引起脂质诱导胰岛素抵抗的发生。IL-10转基因小鼠经过3周高脂饮食诱导肥胖后，胰岛素的敏感性仍然存在[28]。

2.7 脂联素

脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，可以增加胰岛素敏感性，具有抗糖尿病作用[29]。研究表明，肌肉特异性脂联素受体1(adiponectin receptor 1,AdipoR1)可以下调脂联素介导的细胞内Ca2+浓度增加，进而使Ca2+/钙调素依赖蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinases, CaMPK)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinases, AMPK)、长寿因子1(Sirtuin 1，SIRT1)失活，最终减少骨骼肌中Ⅰ型氧化型肌纤维的形成[30]。在心肌细胞中，脂联素与其受体结合，可以激活AMPK信号通路，加强脂肪酸的氧化和骨骼肌对葡萄糖的摄取[29]。

肥胖以骨骼肌脂联素生成减少为特征，进而可导致线粒体功能障碍、胰岛素抵抗和糖尿病发生[30]，最终导致肌肉合成减少。

2.8 网膜素

网膜素是一类由网膜脂肪组织分泌的脂肪因子，参与调控机体的内分泌、能量代谢及炎症。尽管肌细胞中网膜素的作用并没有被完全证实，但已经有研究显示，网膜素对其他几种细胞具有抗感染作用，如网膜素可以引起PKB/PKB磷酸化，通过胰岛素加速人皮下脂肪和内脏细胞对葡萄糖的摄取。另外网膜素1可以抑制人血管内皮细胞C-反应蛋白和TNF-α对NF-κB信号通路的激活[31]。

肥胖个体较体质量正常者血清中网膜素表达下降[32]，进而减少对NF-κB信号通路的抑制，导致肌肉萎缩增加。

2.9 IFN-γ

IFN-γ由活化的T细胞和自然杀伤细胞产生，与其受体结合可调节JAK-STAT通路的表达，进而促进肌肉萎缩发生。此外，在癌症患者和慢性炎症患者中观察到，IFN-γ/NF-κB信号通路可以诱导肌肉萎缩[33]。肥胖者IFN-γ与其受体表达增加，同时伴随肌肉生成减少[34]，导致肌肉质量下降。

3 能源物质堆积或生成增多

3.1 脂质堆积效应

肥胖的特征是身体出现脂质堆积现象，过多的脂质会在皮下、内脏和非脂肪器官中堆积。

骨骼肌中有两个脂质池：肌细胞外脂质和肌细胞内脂质。肌细胞外脂质位于肌纤维和肌细胞内脂质之间，富含肌细胞外脂质的脂肪组织被称为肌间脂肪组织。肥胖者肌间脂肪组织堆积，与胰岛素抵抗以及肌肉表现降低显著相关[15]。肥胖者肌细胞内脂质中的三酰甘油、酯酰辅酶A、二酰甘油和神经酰胺水平较正常体质量者显著增加[35]。酯酰辅酶A、二酰甘油和神经酰胺的堆积会影响肌肉的发育和再生[15]。骨骼肌中三酰甘油、二酰甘油和神经酰胺可以通过不同信号通路，诱导胰岛素抵抗发生[36]。神经酰胺被公认是肌肉生长的转录因子细胞生成素的潜在抑制因子，可以通过磷脂酶D抑制肌细胞生成素的活性[37]。因此脂质堆积可以使肌肉合成受阻。

3.2 细胞外葡萄糖和AGE

肥胖的发生与体内细胞外葡萄糖水平增加以及AGE增多有关[38]。AGE与其受体结合，可以诱导活性氧(active oxygen, ROS)引起还原型辅酶A(NADPH)信号通路激活[39]。AGE通过GSP3/P38/MAPK信号通路，影响细胞凋亡[40]。ROS生成过多还会引发FOXO3激活，进而导致Bcl-2/EIB相互作用蛋白3(一种转录因子)的表达，最终引起蛋白降解[41]。

研究表明，ROS激活可以引起三种不同的骨骼肌萎缩通路的表达增加：①Ca2+依赖性蛋白酶通路；②MAPK/JNK/P38/细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK) 1/2信号通路；③NF-κB信号通路[26]。

4 激素水平改变

4.1 糖皮质激素

糖皮质激素水平升高不仅可以引起肌肉萎缩，还可以使肌肉横断面积和肌原纤维蛋白数量减少[42]。糖皮质激素可通过激活UPS信号通路和溶酶体系统诱导肌肉萎缩；通过上调FOXO/Atrogin1/MuRF1信号通路，导致蛋白水解加强[43]；通过mTOR/S6激酶1信号通路，对肌肉合成系统产生抑制作用。

发育调控与DNA损伤反应因子1(regulated in development and DNA damage response 1,REDD1)和Kruppel样因子15(kruppel sample factor 15,KLF15)是mTOR的两个潜在抑制子，糖皮质激素可以诱导REDD1和KLF15表达增加，进而引起骨骼肌萎缩。肌肉生长抑制素是肌肉的负性调节因素，可以抑制肌细胞生成，使蛋白合成减少。糖皮质激素治疗可以增加心肌细胞肌肉生长抑制素的表达[43]，引起肌肉生长抑制素下游信号通路表达，促进肌肉萎缩发生。肥胖鼠肌管细胞培养发现，骨骼肌PDK4表达增加，提示糖皮质激素可以减少葡萄糖利用[44]。因此在使用类固醇类激素治疗各种类代谢紊乱疾病时，除可能引发体质量增加、肥胖的发生外，还有可能引起肌肉萎缩[45]。

4.2 血管紧张素Ⅱ

血管紧张素Ⅱ已被确认具有胰岛素拮抗作用。血管紧张素Ⅱ可以抑制胰岛素诱导IRS1酪氨酸磷酸化激活PKB、葡萄糖转运蛋白4转运体，血管紧张素受体拮抗剂可以逆转以上结果的发生。血管紧张素Ⅱ处理过的骨骼肌C2C12细胞检测结果显示，线粒体生成相关基因表达下调，使用血管紧张素受体拮抗剂后，血管紧张素Ⅱ的功能受阻[46]。血管紧张素Ⅱ与其受体结合，可以诱导NADPH氧化酶产生ROS，进而诱导MuRF1、NF-κB及GSP3活化，最终加速蛋白降解。另外，血管紧张素Ⅱ还可以促进肌肉生长抑制素、糖皮质激素、TNF-α和IL-6的表达，引起肌肉萎缩[47]。

4.3 生长激素

生长激素可以加强骨骼肌合成、增加运动中骨骼肌肌力。肥胖者体内生长激素水平下降[48]。生长激素的缺乏会导致肌肉质量和力量下降，补充生长激素后这一过程可以逆转。生长激素可以触发肝活性IGF-1的表达及非肝组织中IGF-1的合成，进而增加肌肉合成。但也有报道，生长激素可以诱导骨骼肌间脂肪组织中STAT5磷酸化，进而引起细胞因子诱导的SH2包含蛋白(cytokine inducible SH2-containing protein,CISH)和SOCS2这两个潜在细胞抑制因子的表达增加[49]，从而引发肌肉萎缩。

4.4 性激素和维生素D

睾酮和雌激素可以促进成年男性和女性骨骼肌质量增加。睾酮通过抑制氧化应激中ROS作用的发挥、抑制肌肉生长抑制素的表达、激活JNK和细胞同期蛋白依赖性激酶抑制剂蛋白21(protein 21,P21)的活化[50]，促进肌肉蛋白合成。老年肥胖患者血清睾酮和雌激素水平显著下降，引起骨骼肌合成下降。

维生素D的下降也会引起肌肉萎缩发生，而肥胖性肌肉萎缩的标志性特点就是维生素D消耗增加[50]。

5 结论

肥胖会引起泛素蛋白酶、自噬作用、瘦素、脂联素、IL-6、IL-10、TNF-α、生长激素、血管紧张素Ⅱ、糖皮质激素、AGE和肌肉生长抑制素等多种信号分子表达发生改变，进而调节肌肉代谢，引起肌肉萎缩的发生。

[1]Egerman MA,Glass DJ.Signaling pathways controlling skeletal muscle mass[J].Crit Rev Biochem Mol Biol,2014,49(10):59-68.

[2]Sala D,Ivanova S,Plana N,et al.Autophagy-regulating TP53INP2 mediates muscle wasting and is repressed in diabetes[J].J Clin Invest, 2014,124(5):1914-1927.

[3]Cohen S,Nathan JA,Goldberg AL.Muscle wasting in disease:molecular mechanisms and promising therapies[J].Nat Rev Drug Discov, 2015,14(1):58-74.

[4]De Larichaudy J,Zufferli A,Serra F,et al.TNF-α-and tumor-induced skeletal muscle atrophy involves sphingolipid metabolism[J].Skelet Muscle,2012,2(1):2.

[5]Patel R,Williams DJ,Cummins C.Mini review:new molecular mediators of glucocorticoid receptor activity in metabolic tissues[J].Mol Endocrinol,2014,28(7):999-1011.

[6]Kim RY,Yang HJ,Song YM,et al.Estrogen modulates bone morphogenetic protein-induced sclerostin expression through the Wnt signaling pathway[J].Tissue Eng,2015,21(13-14):2076-2088.

[7]Pelosi M,De Rossi M,Barberi L,et al.IL-6 impairs myogenic differentiation by downmodulation of p90RSK/eEF2 and mTOR/p70S6K axes, without affectingAKT activity[J].BioMed Res,2014,2014:206026.

[8]Schiaffino S,Mammucari C.Regulation of skeletal muscle growth by the IGF-1-Akt/PKB pathway:insights from genetic models[J].Skelet Muscle,2011,1(4):14.

[9]Babenko NA,Kharchenko VS.Modulation of insulin sensitivity of hepatocytes by the pharmacological downregulation of phospholipase[J]. Int J Endocrinol,2015,2015:794838.

[10]Wang H,Liu D,Cao P,et al.Atrogin-1 affects muscle protein synthesis and degradation when energy metabolism is impaired by the antidiabetes drug berberine[J].Diabetes,2010,59(8):1879-1889.

[11]Goldman S,Zhang Y,Jin S.Autophagy and adipogenesis.Implications in obesity and type II diabetes[J].Autophagy,2010,6(1):179-181.

[12]Ezaki JM,Matsumoto N,Takeda-Ezaki M,et al.Liver autophagy contributes to the maintenance of blood glucose and amino acid levels[J]. Autophagy,2011,7(7):727-736.

[13]O'Neill BT,Lauritzen HP,Hirshman MF,et al.Differential role of insulin/IGF-1 receptor signaling in muscle growth and glucose homeosta-sis[J].Cell Rep,2015,11(8):1220-1235.

[14]Schiaffino S,Dyar KA,Ciciliot S,et al.Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy[J].FEBS J,2013,280(17):4294-4314.

[15]Akhmedov D,Berdeaux R.The effects of obesity on skeletal muscle regeneration[J].Front Physiol,2013,4:371.

[16]Rodriguez A,Becerril S,Méndez-Giménez L,et al.Leptin administration activates irisin-induced myogenesis via nitric oxide-dependent mechanisms,but reduces its effect on subcutaneous fat browning in mice[J].Int J Obes,2015,39(3):397-407.

[17]Arounleut P,Bowser M,Upadhyay S,et al.Absence of functional leptin receptor isoforms in the POUND(Lepr(db/lb))mouse is associated with muscle atrophy and altered myoblast proliferation and differentiation[J].PLoS One,2013,14:e72330.

[18]MacKenzie MG,Hamilton D,Pepin M,et al.Inhibition of myostatin signaling through Notch activation following acute resistance exercise[J].PLoS One,2013,8:e68743.

[19]Carson JA,Baltgalvis KA.Interleukin 6 as a key regulator of muscle mass during cachexia[J].Exerc Sport Sci Rev,2010,38(4):168-176.

[20]Sindhu S,Thomas R,Shihab P,et al.Obesity is a positive modulator of IL-6R and IL-6 expression in the subcutaneous adipose tissue:significance for metabolic inflammation[J].PLoS One,2015,10:e0133494.

[21]Jorgensen SB,O'Neill HM,Sylow L,et al.Deletion of skeletal muscle SOCS3 prevents insulin resistancein obesity[J].Diabetes,2013,62(1): 56-64.

[22]Gallo D,Gesmundo I,Trovato L,et al.GH-releasing hormone promotes survival and prevents TNF-α-induced apoptosis and atrophy in C2C12 myotubes[J].Endocrinology,2015,156(9):3239-3252.

[23]Hall DT,Ma JF,Marco SD,et al.Inducible nitric oxide synthase(iNOS)in muscle wasting syndrome,sarcopenia,and cachexia[J].Aging (Albany NY),2011,3(8):702-715.

[24]Fanzani A,Conraads VM,Penna F,et al.Molecular and cellular mechanisms of skeletal muscle atrophy:an update[J].J Cachexia Sarcopenia Muscle,2012,3(3):163-179.

[25]Schiaffino S,Dyar KA,Ciciliot S,et al.Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy[J].FEBS J,2013,280(17):4294-4314.

[26]Sabio G,Kennedy NJ,Kyros JC,et al.Role of muscle c-Jun NH2-terminal kinase 1 in obesity-induced insulinresistance[J].Mol Cell Biol, 2010,30(1):106-115.

[27]Sishi B,Loos B,Ellis B,et al.Diet induced obesity alters signaling pathways and induces atrophy and apoptosis in skeletal muscle in a pre-diabetic rat model[J].Exp Physiol,2011,96(2):179-193.

[28]Hong E,Ko HJ,Cho YR,et al.Interleukin-10 prevents diet-induced insulin resistance by attenuating macrophage and cytokine response in skeletal muscle[J].Diabetes,2009,58(11):2525-2535.

[29]Liu Y,Sweeney G.Adiponectin action in skeletal muscle[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2014,28(1):33-41.

[30]Iwabu M,Yamauchi T,Okada-Iwabu M,et al.Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca2+and AMPK/ SIRT1[J].Nature,2010,464(4293):1313-1319.

[31]Kwon H,Pessin JE.Adipokines mediate inflammation and insulin resistance[J].Front Endocrinol,2013,4:71.

[32]Duan XY,Xie PL,Ma YL,et al.Omentin inhibits osteoblastic differentiation of calcifying vascular smooth muscle cells through the PI3K/Akt pathway[J].AminoAcids,2011,41(5):1223-1231.

[33]Di MS,Cammas A,Lian XJ,et al.The translation inhibitor pateamine A prevents cachexiainduced muscle wastingin mice[J].Nat Commun, 2012,3:896.

[34]Khan IM,Dai Perrard XY,Perrard JL,et al.Attenuated adipose tissue and skeletal muscle inflammation inobese mice with combined CD4+and CD8+T cell deficiency[J].Atherosclerosis,2014,233(2):419-428.

[35]Li Y,Xu S,Zhang X,et al.Skeletal intramyocellular lipid metabolism and insulin resistance[J].Biophys Rep,2015,1(2):90-98.

[36]Amati F,Dube JJ,Alvarez-Carnero E,et al.Skeletal muscle triglycerides,diacylglycerols,and ceramides in insulin resistance:another paradox in endurance-trained athletes?[J].Diabetes,2011,60(10): 2588-2597.

[37]Jadhav KS,Dungan CM,Williamson DL.Metformin limits ceramide-induced senescence in C2C12 myoblasts[J].Mech Ageing Dev, 2013,134(11-12):548-559.

[38]Unoki KH,Yamagishi S,Takeuchi M,et al.Pyridoxamine,an inhibitor of advanced glycation end product(AGE)formation ameliorates insulin resistance in obese,type 2 diabetic mice[J].Protein Pept Lett,2010,17 (9):1177-1181.

[39]Daffu G,del Pozo CH,O'Shea KM,et al.Radical roles for RAGE in the pathogenesis of oxidative stress in cardiovascular diseases and beyond[J].Int J Mol Sci,2013,14(10):19891-19910.

[40]Wang Z,Li H,Zhang D,et al.Effect of advanced glycosylation end products on apoptosis in human adipose tissuederived stem cells in vitro[J].Cell Biosci,2015,5:3.

[41]Frost R,Lang CH.mTOR signaling in skeletal muscle during sepsis and inflammation:where does it all go wrong?[J].Physiology,2011,26 (2):83-96.

[42]Schakman O,Kalista S,Barbe C,et al.Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy[J].Int J Biochem Cell Biol,2013,45(10): 2163-2172.

[43]Patel R,Williams DJ,Cummins CL.Mini review:new molecular mediators of glucocorticoid receptor activity in metabolic tissues[J].Mol Endocrinol,2014,28(7):999-1011.

[44]Jeong JY,Jeoung NH,Park K,et al.Transcriptional regulation of pyruvate dehydrogenase kinas[J].Diabetes Metab J,2013,36(5):328-335.

[45]Lee MJ,Pramyothin P,Karastergiou K,et al.Deconstructing the roles of glucocorticoids in adipose tissue biology and the development of central obesity[J].Biochim BiophysActa,2014,1842(3):473-481.

[46]Mitsuishi M,Miyashita K,Muraki A,et al.Angiotensin II reduces mitochondrial content in skeletal muscle and affects glycemic control[J]. Diabetes,2009,58(3):710-717.

[47]Yoshida T,Tabony AM,Galvez S,et al.Molecular mechanisms and signaling pathways of angiotensin II-induced muscle wasting:potential therapeutic targets for cardiac cachexia[J].Int J Biochem Cell Biol, 2013,45(10):2322-2332.

[48]Clasen BF,Poulsen MM,Escande C,et al.Growth hormone signaling in muscle and adipose tissue of obese human subjects:associations with measuresof body composition and interaction with resveratrol treatment[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(112):E2565-E2573.

[49]Enns DL,Tiidus PM.The influence of estrogen on skeletal muscle: sex matters[J].Sports Med,2010,40(1):41-58.

[50]Cipriani C,Pepe J,Piemonte S,et al.Vitamin D and its relationship with obesity and muscle[J].Int J Endocrinol,2014,2014:841248.

Advances of Molecular Mechanisms on Obesity Inducing MuscleAtrophy(review)

LUO Lin1,2,YANG Jin-peng3,WANG Song-tao4,LIAO Xin5,ZHAN Wei5
1.Guizhou Normal University,Guiyang,Guizhou 550001,China;2.Beijing Sport University,Beijing 100084,China;3.The PLA Information Engineering University,Zhengzhou,Henan 450001,China;4.South China Normal University,Guangzhou,Gguangdong 510006,China;5.The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University,Guiyang,Guizhou 550001,China

LUO Lin.E-mail:5925860@qq.com

Obesity is becoming a chronic epidemic worldwide.Persistent obesity,in addition to triggering changes in skeletal muscle function and structure,may also lead to the occurrence of skeletal muscle atrophy,that maybe associate with autophagy and ubiquitin proteasome,interleukin-6,leptin,adiponectin,interleukin-10,tumor necrosis factor-alpha,growth hormone,angiotensin II,glucocorticoid,advanced glycation end-product and myostatin,etc.

obesity;muscle atrophy;signal pathway;review

R589.2

A

1006-9771(2017)05-0553-05

2016-12-09

2017-01-16)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.05.013

[本文著录格式]罗琳，杨金鹏，王松涛，等.肥胖性肌肉萎缩的分子机制研究进展[J].中国康复理论与实践,2017,23(5): 553-557.

CITED AS:Luo L,Yang JP,Wang ST,et al.Advances of molecular mechanisms on obesity inducing muscle atrophy(review)[J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(5):553-557.

1.贵州省教育厅青年科技人才成长项目(No.黔教合KY字[2016]129)；2.中央高校基本科研业务费资助北京体育大学自主课题(No.2016BS026)。

1.贵州师范大学体育学院，贵州贵阳市550001；2.北京体育大学运动人体科学学院，北京市100084；3.解放军信息工程大学指挥军官基础教育学校，河南郑州市450001；4.华南师范大学体育科学学院，广东广州市510006；5.贵州医科大学附属医院，贵州贵阳市550001。作者简介：罗琳(1979-)，女，汉族，贵州贵阳市人，博士，副教授，主要研究方向：运动与骨骼肌代谢。E-mail:5925860@qq.com。