纽约上州儿童出生队列研究

李飞扬，陶芳标

(安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，安徽 合肥 230032)

纽约上州儿童出生队列研究

李飞扬，陶芳标

(安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，安徽 合肥 230032)

纽约上州儿童研究(Upstate Kids Study)主要聚焦出生前因素(母亲孕前健康及不孕不育治疗)与儿童生长发育的关联。该研究以出生证明登记为起点来建立队列，并随访至儿童期结束，较好地阐明了孕前健康及不孕不育治疗对儿童生长发育的影响，提高了人们对影响儿童生长发育因素的新认识，并提出可能可行的干预措施。

出生队列；辅助生殖；粗大运动；生长发育

纽约上州儿童研究(Upstate Kids Study)是近年(2008-2010)发起的一项出生队列研究。该研究主要关注出生前因素：母亲孕前健康，包括体质量指数(body mass index，BMI)、妊娠糖尿病、妊娠期高血压疾病以及不孕不育的治疗等与儿童生长发育的联系。其运用出生证明登记为起点来建立队列人群，并随访至儿童期结束，旨在明确孕前健康及不孕不育治疗与儿童生长发育的联系，提高人们对影响儿童生长发育出生前因素的认识，并提出可能可行的干预措施，从而促进儿童健康地生长发育[1]。

1研究背景

随着医学技术的发展，不孕不育治疗的技术也在提高，各种各样新兴的不孕不育治疗技术不断出现。社会上有着生殖存在缺陷人们对这些技术的认可接受度在增高，而医疗卫生部门提供技术的可及性也在提高[2]，因而每年通过不孕不育治疗而出生的新生儿逐年增加[3]。由此学者对不孕不育治疗的出生结果提出疑问，近20年对不孕不育技术与子代健康关联的研究增多，但还存在以下不足[1]：①研究的规模小，样本量不够大；②随访时间短，多局限于出生的结果，如出生缺陷、出生体重等，而涉及长随访时间，如儿童期生长发育的相关报道较少；③随着不孕不育治疗技术的新兴与发展，现有的文献成果并不能完全覆盖这些技术；④方法学差异较大，导致研究结果之间的联系及参考度降低，故对儿童健康进行评估、孕产妇健康特征确定所需的一致而权威方法学尚缺乏。为了引起人们重视出生前的因素对儿童生长发育的影响，由美国国立卫生研究院(NIH)儿童健康与发育研究所(NICHD)人口健康研究部(Division of Intramural Population Health Research，DIPHR)发起，于2008-2010年，调查了201 063名在纽约上州地区出生登记的儿童，并通过母亲汇报孕前的暴露史，跟踪4、8、12、18、24、36月龄儿童的生长发育指标，旨在发现潜在的影响儿童生长发育的出生前因素，阐明生命早期干预措施，兼顾儿童生长发育的监测。

2研究方法概述

2.1样本的选取

选取2008年7月至2010年5月在纽约上州分娩的母亲，共201 063例。纳入标准：纽约上州当地居民(包括57个乡镇)。暴露组：纽约市的5个分支地区接受过不孕不育治疗者(n=4 024)；对照组：以1:3的比例，按母亲地理位置特征和分娩胎数、频数匹配作为“非暴露人群”，即对照组(n=14 555)。

若遇到双胎，则随机选择其中一胎作为样本。以上组成本次研究的主队列；而对多胎(三胎及以上)将会编入另一个子队列，以相同方式随访并加问一些特殊问题。

2.2研究方法

2.2.1随访情况

由纽约州健康部门进行随访，随访从2008年9月开始，直至2010年10月结束，通过邮寄知情同意书和研究手册等获得随访人群，即2008年9月时2～4月龄儿童的母亲(n=18 479)，并在随后两周进行对话随访，筛选合格的研究对象。随访的内容包括：①在当地分娩，并登记入特定的服务区；②能用英语或西班牙语沟通；③儿童目前存活。

2.2.2调查表情况

调查表1收集母亲信息，内容包括：母亲用药、生育史，孕期生活方式，社会经济学特征，是否使用药物帮助怀孕；调查表2收集出生信息，内容包括：出生特征，如胎龄、身材大小、吮吸测试、健康状况等；调查表3收集儿童发育行为，使用年龄和阶段问卷(age and stages questionnaires，ASQ)评估儿童在8、12、18、24、30、36个月时的生长发育，使用修订婴幼儿孤独症量表(母亲版)(modified checklist for autism in toddlers，M-CHAT)评定18、24个月儿童自闭症，采用ASQ评估4～6年级阅读水平及5大发展领域(沟通，粗大和精细运动，社会人格，解决问题等能力)等。

2.2.3不孕不育治疗方案的确定

母亲的社会统计学特征与选择不孕不育治疗方案(出生证明登记或母亲汇报)有联系，大部分因社会经济学特征不同而选择不同的治疗方案。这些特征包括：年龄，BMI，教育，健康保险，婚姻状况，种族。确定方式：出生证明登记或母亲汇报。对不孕不育治疗方案汇报的一致性和灵敏度性进行分析[4]。

3对纽约上州儿童研究的主要成果

出生前因素(母亲孕前健康及不孕不育治疗)与子女健康状况的相关性是近年儿少病因学研究的焦点之一，但多关注的是出生结局，很少有研究关注到与儿童期生长发育的关联。纽约上州儿童出生队列研究是近年来为数不多的关于不孕不育治疗与儿童生长发育的大规模流行病学调查研究。

3.1不孕不育治疗女性的子女3年内的生长发育情况

Yeung等[5]研究显示，女性采用不孕不育治疗不会导致子女出现发育问题，调整比值比(aOR)为1.33，95%可信区间(CI)为0.94～1.89；而当同时评估单胎和双胎妊娠时，研究人员发现采用辅助生殖技术(ART)的女性会增加子女出现发育问题的风险(aOR：1.81，95%CI：1.21～2.72)；调整新生儿体重等变量后，研究人员发现这种关联减弱(aOR：1.26，95%CI：0.82～1.93)。就使用方式流行率分层分析后，研究人员发现排卵诱导/宫腔内人工受精等，其中单胎(aOR：1.00，95%CI：0.57～1.77)、双胎(aOR：1.30，95%CI：0.76～2.21)和ART(单胎aOR：1.38，95%CI：0.78～2.43；双胎aOR：1.58，95%CI：0.94～2.65)方式也不会导致子女出现发育问题。其研究结论是不论父母采用何种方法治疗不孕不育，这些生育方式都不会导致子女在3岁以内出现发育问题。类似结果也与先前Hediger等[6]的结论一致。

Yeung等[7]研究显示，单胎且没有通过不孕不育治疗的母亲所生育的子女(n=2 471)设为对照，单胎通过不孕不育治疗的母亲所生育的子女，其中433例通过辅助生殖技术，535例通过诱导排卵/人工受精(ovulation induction/intrauterine insemination，OI/IUI)，1例未知方式。两者单胎在体格生长上没有不同。然而在双胞胎中，通过不孕不育治疗母亲所生子女在幼儿期的体重增长稍低于对照组122g，身长也稍低于对照组。在生后3年的观察中，双胎且接受过不孕不育治疗的母亲所生育的子女与双胎未接受过不孕不育治疗的母亲所生子女的平均身长体重没有区别，但也有研究发现因追赶生长，双胎且接受不孕不育治疗的母亲所生育的子女在生后4个月(aOR：1.08，95%CI：1.00～1.16)的体重快速增加[8]。

3.2新生儿脂肪因子水平与早产儿/小于胎龄儿的关系

Yeung等[9]对2 397例单胎和1 240例双胎采用干血纸片(dried blood spots，DBS)测量脂肪因子水平，通过多元Logistic回归估计OR值，探讨脂肪因子水平与出生结果之间的联系,研究显示，单胎、脂肪因子低的胎儿比单胎、脂肪因子高的更易早产(aOR：3.26，95%CI：1.99～5.34)和小于胎龄儿(SGA)(aOR：1.81，95%CI：1.18～2.77)，同样的结论也在双胎中观察到。抵抗素(resistin)与早产有关联，且仅在单胎观察到(Q1 vs Q5：2.08，95%CI：1.20～3.62)，脂肪酶的关联在调整前后不一致。得出的结论是新生儿脂肪因子与出生结果有关联，尤其是脂肪因子水平低与早产和SGA之间的关联。Yeung等[10]同样对新生儿DBS检测的可行性进行分析，结果提示这种方法父母同意率高且材料易获取。

3.3粗大运动作为评价儿童生长的指标情况

Ghassabian等[11]研究599例儿童(314例单胎，259例双胎，26例三胎)的母亲反馈子女在4、8、12、18、24个月时的粗大运动完成情况，在4岁时运用巴特尔发育量表-2(Battelle Developmental Inventory，Second Edition，BDI-2)进行发育行为评价。研究显示，在调整模型中完成动作的年龄每增加1个标准差，BDI-2分数变化值—偏回归系数B(B per SD of age)为-21.9，95%CI为-41.5～-2.2，单胎较晚独立行走预示着较低的BDI-2分数。辅助行走的年龄与不同的适应能力(B：-5.3，95%CI：-9.0～-1.6)和认知能力(B：-5.9，95%CI：-11.5～-0.4)均呈负相关。当研究限制于双胎时，在调整怀孕年龄和出生体重后，学会动作年龄与BDI-2分数无统计学显著关联。这些结果提示完成粗大运动的年龄对儿童生长发育有预测作用，但在双胎中这种联系减弱。

3.4母亲患糖尿病、高血压与子女粗大运动发育的关系

Ghassabian等[12]的研究显示，在调整协变量之后(包括孕前BMI)，患有妊娠期糖尿病的母亲所生育的子女学会独立坐所需时间更长，其风险比(HR)为0.84，95%CI：0.75～0.93，而搀扶走路(HR：0.88，95%CI：0.77～0.98)和独自行走(HR：0.88，95%CI：0.77～0.99)所需时间更长，这种结果同样在患有糖尿病母亲所生育的子女中观察到。患妊娠期高血压疾病的母亲所生育的子女学会独自行走所需的时间更长，在调整生育年龄和出生体重后关联没有改变。患有严重高血压疾病的母亲所生育的子女需要更长时间完成这些动作，但调整围产期因素后，两者无统计学联系。即在排除母亲肥胖的影响后，孕期暴露于妊娠期糖尿病或高血压疾病的胎儿神经发育可能受到影响，出生后需要更长时间完成一系列粗大运动。Ghassabian等[13]还关注到孕期暴露于高血压疾病与儿童孤独症发生风险之间的联系，2013年发表的鹿特丹一代人研究(Generation R study)出生队列研究结果显示，孕期暴露于高血压疾病会增加子女患孤独症的风险。

3.5母亲体质量指数与子女粗大运动的关系

Wylie等[14]的研究显示：在调整孕期及出生特征后，相对于较瘦或正常的母亲(BMI<25kg/m2)所生育的子女，肥胖母亲(BMI>30kg/m2)所生育的子女更慢学会独立坐(HR：0.91，P=0.03)和用手及膝盖爬(HR：0.86，P<0.001)；怀孕年龄越大的母亲所生育的子女学会这些动作越快。研究结论认为：母亲孕前肥胖使子女需要更长时间学会坐和爬，可能归因于复杂的宫内环境或减少的身体户外活动[15-17]。

这些研究集中提示，目前的不孕不育治疗方式不会影响儿童生后3年内的生长发育；而其他出生前因素，如母亲患糖尿病、高血压、肥胖(包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、孕期肥胖)，子女的粗大运动发育延迟；脂肪因子水平低则易致子代发生早产和SGA。

4启示

4.1研究结果的启示

纽约上州出生队列首次报道了粗大运动的年龄可作为儿童生长发育的一个重要评价指标，可以预测儿童的认知能力、适应能力。同时发现，粗大运动的年龄与个人/社会能力或交流能力没有联系。儿童生长发育受许多生后因素的影响，如营养素摄入、喂养方式[18]、环境等都可造成儿童生长发育异常，故研究过程需匹配可能的影响因素，以排除混杂因素对研究结果的干扰。

该研究目前只进展到儿童期，后续随访还在研究不孕不育治疗、产前因素和青春期心理、性发育，成年时期的慢性非传染性疾病之间的联系。

该研究充分利用出生证明登记建立出生队列来评估生殖相关损害和生殖相关治疗与儿童生长发育之间的联系是可行的样本框架。鼓励现有的生殖治疗登记与新兴可行的非生殖辅助技术治疗策略相结合。用根据母亲社会统计学特征进行多重采样的策略来减小不能有效被呈现年龄小、学历低、未婚、经产妇等社会特征，或者考虑运用人口来源来调整权重。

4.2对我国开展类似研究的启示

我国作为发展中国家，近年来辅助生殖技术的运用率也在升高。目前我国这类大型前瞻性出生队列研究为数不多，故从纽约上州儿童出生队列研究中得到的启示如下：①完善我国出生登记系统。美国纽约上州研究中运用到出生登记系统，既能有效获得信息，又保证了信息的稳定性和可靠性，而目前我国并未完善；②暴露与解决的复杂性。一个暴露可以有多种结局，一个结局与多个危险因素关联，同时，结局又可以成为后续发育行为的预测因素，如上述粗大运动对4岁时发育行为的评分预测作用。这提示研究者在利用出生队列开展研究是需要同时尽可能多地收集暴露因素和结局变量，以提供更多的病因学线索；③制定统一规范的研究方案和测量技术。目前该类研究的结果之间存在差异，可能的原因是不同地区出生登记系统和研究测量方式存在差异，故应研究并制定统一的规范的适于我国医疗卫生条件与社会经济的研究方案和测量技术，以便日后相关研究之间相互参照；④增加样本量。样本量要足够大，使得研究结果可信度更高，资料的偏倚较小，结果更稳定可靠，减少在少数人群跟踪失访后对结果的影响；⑤随访时间应足够长。纽约上州出生队列随访至生后2～4年，可以发现大多数出生缺陷，同时也能评价适应能力、个人与社会能力、认知能力等；⑥严格的质量控制。要对因变量-不孕不育治疗有明确定义，对自变量-子女健康状况有准确可行的评估标准，并对其他可能的混杂因素准确记录；⑦数据采集需全面。从孕前到孕期再到儿童期，每项因素多而精的选取；⑧研究目的多样且意义丰富。不仅要研究不孕不育治疗与儿童健康的联系，还可监测儿童生长及进行早期干预；⑨研究人群的确定。明确定义，要有严格的纳入标准和排除标准。

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[专业责任编辑：于学文]

A birth cohort study on upstate KIDS

LI Fei-yang, TAO Fang-biao

(DepartmentofWomenandChildrenHealthCare,SchoolofPublicHealth,AnhuiMedicalUniversity,AnhuiHefei230032,China)

Upstate kids study mainly focuses on the relevance between maternal factors (pre-pregnancy health and infertility treatment) and early childhood development. The study assessed the utility of a birth certificate registry for developing a population cohort, followed up till the end of childhood.The study well explained the effect of pre-pregnancy health and infertility treatment on early childhood development, which raised people’s awareness of factors affecting early childhood development and put forward possible feasible intervening measures.

birth cohort; assisted reproduction; gross motor; growth and development

2016-10-11

国家自然科学基金资助项目(81330068)

李飞扬(1993-)，女，安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，在读研究生，主要从事生命早期环境暴露与儿童健康的研究。

陶芳标，教授/博导。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.04.041

R179

A

1673-5293(2017)04-0484-03