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基于钆的纳米对比剂MRI应用进展

2017-01-15蔡雯雯王灵杰岳华杰张瑞平

中国医学影像技术 2017年10期
关键词:顺磁性树枝状脂质体

蔡雯雯,王灵杰,岳华杰,张瑞平

(山西医科大学第一医院影像科,山西 太原 030001)

基于钆的纳米对比剂MRI应用进展

蔡雯雯,王灵杰,岳华杰,张瑞平*

(山西医科大学第一医院影像科,山西 太原 030001)

目前应用于临床的MRI对比剂主要是基于钆的小分子配合物,如Gd-dTPA、Gd-dOTA等,但其在弛豫性能和早期诊断中仍存在缺陷。随着纳米技术的发展,分子纳米探针不仅具有粒径小、生物相容性好、增强渗透滞留(EPR)效应及半衰期长等优势,其弛豫率也要高于目前常用的钆对比剂。本文对以脂质体、树枝状大分子、介孔氧化硅、聚合物胶束、碳纳米管、纳米金及顺磁性纳米粒子为主的MR分子探针的应用进行综述。

磁共振成像;钆;对比剂;纳米材料;弛豫率

MRI作为一种无创、非侵入性的成像技术,可提供解剖和功能双重成像信息,同时具有时间和空间分辨率高、无辐射等优势[1]。临床上近1/3的MR检查为增强扫描,且以钆对比剂应用最为广泛[2]。与X线、CT等传统成像技术相比,MRI在功能成像方面具有独特优势,这使得通过MRI发现病变、示踪移植细胞及进行分子和细胞水平成像成为可能。MR对比剂一般分两类,以超顺磁性氧化铁(superparamagnetic iron oxid, SPIO)为代表的阴性对比剂(T2对比剂)和以金属离子(钆、锰等)螯合物为代表的阳性对比剂(T1对比剂)。在T2WI图像中,SPIO表现为低信号,体内成像时很难将其与周围低信号组织或出血相区分[3-4],且SPIO标记细胞后会产生毒性、影响细胞活性[5-6]。镧系金属钆是一类稀土金属,外层含有7个未成对电子,具有极强的顺磁性,能够明显缩短T1,在临床应用广泛[7]。但游离Gd3+活体使用毒性大,将Gd3+与某些配体结合后形成复合物能够有效降低毒性。临床应用较多的是DTPA、DOTA等小分子物质。

钆对比剂有以下特点[8]:①高弛豫率,能够极大提高疾病的检出率;②高稳定性,可避免游离钆离子的释放,从而有效减少不良反应;③特定的生物分布,能够提高特定疾病检出率;④具有清除能力,能够从体内排出,避免残留产生慢性毒性;⑤低毒性。

纳米科学技术在医学领域的研究与应用广泛,如纳米药物、药物载体、组织修复和再生医学中的纳米材料等[9],其中纳米对比剂具有粒径小,形状、粒径、成分和组装可控,EPR效应及半衰期长,易于修饰等特性。MR纳米对比剂主要分为两种:①将顺磁性物质嵌入纳米框架结构中,如脂质体、树枝状大分子、介孔氧化硅及碳纳米管等;②顺磁性纳米粒子[10]。本文主要对基于Gd3+的纳米对比剂在MR成像中的应用和研究进展进行综述。

1 商业用钆对比剂

目前临床应用的钆对比剂多为亲水性物质,以Gd-dTPA为例,其同细胞膜表面均带有负电荷,因此很难直接进入细胞内,限制了其在细胞及分子水平的应用。Shuai等[11]利用磷酸钙、脂质体2000及Effectene作为转染剂,将Gd-dTPA成功转染入人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells, hUCMSCs)中,结果表明3种转染剂均能成功转染Gd-dTPA,其中Effectene的转染效率最高;同时发现转染后的干细胞增殖和分化潜能不受影响。Shen等[4]通过脂质体转染Gd-dTPA,发现其标记率达90%,且标记信号可持续15天左右。

目前临床应用的钆对比剂弛豫效能较低[12],产生良好的对比增强效果则需提高剂量[13],但毒性较大,且对早期病变诊断的敏感度和特异度较低;此外,对比剂在血液中的循环时间较短(半衰期短)。

2 脂质体

脂质体是一种由脂质双分子层形成的球形自封闭纳米结构,具有亲两性特征,是目前纳米载药系统中的代表[14]。脂质体溶于水后形成双分子层囊泡结构,可作为载体包裹不同的物质。此外,脂质体的膜与细胞膜类似,适用于生物医学研究。脂质体还具有靶向性、缓释性和降低药物毒性等优势[15]。

小分子对比剂经静脉给药后体内半衰期短,肾功能正常情况下约为1.5 h,会不可避免地从血管中渗出,尤其是受损血管。Aryal等[16]合成Gd(DOTA)-脂质体纳米粒,将其与红细胞共孵育30 min后成功标记形成Gd-RBCs,通过鼠尾静脉注射后测得血液循环时间延长至2天,且纵向弛豫时间显著缩短,弛豫率达20 mM-1s-1。由于对比剂不能通过正常血脑屏障,对早期脑胶质瘤患者无法达到早期诊断的目的。Liu等[17]将Gd-dTPA包裹于IL-13脂质体内,合成了粒径约(137±43)nm的IL-13-liposome-Gd-dTPA,发现该粒子能够通过正常血脑屏障,有助于早期发现脑胶质瘤。

3 树枝状大分子

由于具有独特可调节的三维立体结构,树枝状大分子具有优于传统线性结构的一些特征,如单分散性、可调控纳米粒径、立体结构、表面基团丰富、内腔封装等优势[18]。此外,树枝状大分子表面可偶联多种功能基团,能够与靶向配体、成像探针、药物等共轭结合,提高血液循环时间、增加靶向性,从而实现疾病的诊疗一体化[19-20]。

树枝状大分子可螯合大量Gd3+,从而提高弛豫率。Sousa等[21]合成聚酰胺-胺型树枝状大分子,与顺磁性物质结合后进行诊断成像和化学治疗。Xiong等[22]利用第4代丙烯亚胺树枝状大分子与Gd-dOTA螯合,发现其纵向弛豫效能较单纯Gd-dOTA提高约3倍,合成的PPI-MAL DS-dOTA(Gd)复合物能够有效应用于肿瘤细胞体外成像及动物体内主动脉、肾动脉、肾脏及膀胱成像,且在注射48 h后从活体内代谢。

4 介孔氧化硅

介孔氧化硅纳米材料具有比表面积高、孔径均一可调、易于表面修饰和生物相容性好等优势[23],但由于整体粒径较大、溶于介质后易团聚等缺陷,临床应用受到一定限制,尽管目前已合成粒径约50 nm的介孔氧化硅,但仍无法解决团聚问题[24-25]。

Hu等[26]成功合成粒径约10~50 nm、弛豫率高、可双模态成像(光学成像和核磁成像)且具有靶向性的Gd-MSN-RGD纳米探针,该探针单分散性好,能够准确发现病灶并进行术中导航。Chen等[27]合成一种多功能靶向纳米颗粒(MSN-ss-GHA),负载抗癌药物阿霉素(Doxorubicin, DOX),发现4T1细胞能够有效摄取DOX@MSN-ss-GHA;此外,该纳米探针还能够靶向药物传输并MR成像。

5 聚合物胶束

聚合物胶束是由两亲性聚合物分子在水中自组装形成,其内核为疏水性,外壳由亲水性链段构成,药物载体包裹疏水性物质,而外层的亲水性分子增加了生物相容性且延长了血浆半衰期[28]。聚合物胶束能够携带水溶性差的药物,提高生物利用率;与靶向配体连接后具有靶向性[29]。

Johnson等[30]应用胶体NaGdF4纳米晶体合成一种极高弛豫率的微胶,粒径约2.8~12.5 nm,其弛豫率达80 mM-1s-1,同时能够实现粒径可控。由于GD-dTPA分子量低,易于被机体清除,Lee等[31]将mPEG作为亲水性配体,十六烷基铵作为亲脂性配体,与琥珀酰亚胺(Polysicciniminde, PSI)和GD-dTPA形成聚合物胶束——SI-mPEG-c16-(DTPA-Gd),发现其弛豫性能较GD-dTPA高5倍,且稳定性更好、半衰期更长。

6 碳纳米管

碳纳米管是一种由石墨烯片卷曲成圆柱状片层、具有纳米级直径的结构,可分为单层碳纳米管(single-walled carbon nanotubes, SWCNTs)和多层碳纳米管(multi-walled carbon nanotubes, MWCNTs)。碳纳米管具有张力高、纵横比高及作为惰性材料仍能被功能化等优势[32]。

Avti等[33]通过化学气相沉淀法合成Gd-SWCNTs,并通过聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修饰形成稳定且生物相容性好的Gd-SWCNT-dSPE-PEG,细胞毒性试验发现其浓度低于25 μg/ml后基本不影响细胞活性、增殖及分化能力,且标记细胞产生的MRI信号强度较未标记细胞高4倍。碳纳米管还可作为靶向药物输送系统应用于疾病诊疗一体化中。Yan等[34]利用天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸肽修饰SWCNTs后,可负载抗癌药物(如DOX)和MR对比剂(如Gd-dTPA),形成的复合物既具有细胞毒性作用,也可进行MR成像,实现了诊疗一体化。

7 纳米金

金是一种生物相容性极好的金属物质,形态多样,目前合成和研究较多的是金纳米棒和金纳米簇。Nicholls等[35]研究发现脱氧腺苷寡核苷酸修饰的金纳米粒能与Gd3+结合,并与cy3荧光染料结合后,形成的DNA-Gd@AuNPs可以在活体内示踪移植神经干细胞。Qin等[36]合成双模态分子探针——钆(Ⅲ)-金纳米棒Gd(Ⅲ)-GNRs,进行MR和光声双模态成像观察,并成功标记巨噬细胞后进行MR成像。

8 顺磁性纳米粒

除上述材料外,还有较多磁性纳米粒子应用于MR成像中。Faucher等[7]制备的超顺磁性PEG-Gd2O3纳米颗粒,粒径在5 nm以下,由于比表面积小,钆密度大而产生强T1信号,该纳米粒子在成功标记F98大鼠胶质瘤细胞后植入大鼠体内,48 h后即可观察到信号。

如何对肿瘤进行精确定位及术中导航是目前精准医疗研究的关键。Lim等[37]合成一种pH敏感的芘-钆纳米颗粒(Py-Gd),该纳米粒在肿瘤酸性环境中能产生较中性环境更高的信号强度。该项研究是未来分子探针合成的方向之一。

研究[38]发现,以人体内源性物质——黑色素为基础,利用其紧密螯合金属离子的特性,设计合成黑色素-钆纳米粒(MNP-Gd),能够成功标记大鼠骨髓间充质干细胞,且在浓度低于800 μg/ml时几乎无细胞毒性。

总之,由于目前临床应用的钆对比剂多为小分子配合物,存在弛豫效能低且半衰期短的问题,而纳米材料具有诸多优势,因此纳米分子探针将成为未来的研究和应用趋势,且MR分子探针合成着重于弛豫率和安全性的问题。

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ApplicationprogressesofGadolinium-basednanomaterialscontrastmediainMRI

CAIWenwen,WANGLingjie,YUEHuajie,ZHANGRuiping*
(DepartmentofRadiology,theFirstHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China)

Recently clinical MR contrast media consists mainly of gadolinium-based small molecule complexes, such as Gd-dTPA, Gd-dOTA, etc, but small molecule complexes are defective in the relaxation and early diagnosis. With the development of nanotechnology, molecular nanoprobes not only have the advantages of small particle size, good biocompatibility, enhanced penetration and retention (EPR) effect and long half-life, but also their relaxation rates are higher than that of common gadolinium contrast media. The application of current MR molecular probe, such as liposomes, dendrimers, mesoporous silica, polymer micelles, carbon nanotubes, nano-gold and paramagnetic nanoparticles were mainly introduced in this paper.

Magnetic resonance imaging; Gadolinium; Contrast media; Nanomaterials; Relaxation

10.13929/j.1003-3289.201703073

R445.2

A

1003-3289(2017)10-1475-04

国家自然科学基金(81571747、81371628)、山西省重点研发计划(201603D121021)、山西省留学回国人员择优资助项目(2015057)。

蔡雯雯(1991—),女,山西临汾人,在读硕士。研究方向:分子影像学。E-mail: caiwenwen0914@sina.com

张瑞平,山西医科大学第一医院影像科,030001。E-mail: zrp_7142@163.com

2017-03-15

2017-06-04

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