靶向HER2药物治疗胃癌的研究

柳子川

靶向HER2药物治疗胃癌的研究

柳子川

胃癌属于消化道恶性肿瘤, 死亡率排在恶性肿瘤的第二位。据最新的医学突破性研究表明,胃癌患者预后生存质量与病症分型、肿瘤分型存有较为密切的联系, 而人类表皮生长因子受体2(HER2)在其中就起着信号传导的关键作用。HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体均可以起到活性调节的效果。多年来靶向HER2药物治疗胃癌的临床试验已经多次证明, 单克隆抗体联合一线的化疗类药物应用到胃癌患者的临床治疗, 尤其是对于胃癌晚期患者, 可以对患者的生存期起到显著改善效果。

人类表皮生长因子受体2；胃癌；靶向抑制

胃癌是临床比较常见的一种恶性肿瘤, 在癌症疾病类中的病死率高居第二［1］。关于胃癌的临床治疗, 主要是以手术、化疗、放疗、中医药配合治疗。尽管胃癌的死亡率比较高,但近些年随着医疗技术水平的进步、新细胞毒药物的不断问世, 在胃癌临床诊疗领域, 也出现了一些新的相对有效的联合化疗方案。权威研究表明, 人类表皮生长因子受体(HER)家族中的HER2的表达, 与恶性肿瘤的发生以及预后情况,关系比较密切。通过近些年的医学研究与临床大量实践也逐渐证明了这一点。对此, 本文结合着国内外以往的临床试验, 针对HER2阳性胃癌的应用前景及其临床治疗方向简要阐述。

1 HER家族结构及HER2受体

HER属于一种人体表皮生长因子, 在1962年被发现,而结构内部相关受体则在1978年被发现［2］。关于HER家族,主要是由四大受体来组成, 分别是HER1、HER2、HER3、HER4。以上四种不同的受体, 在调控不同生物学行为这一层面, 包括人体组织细胞的增殖、分化与存活, 均可以相互联系配合。换言之, 所有的受体均具备相同的功能结构, 因为它们相互间形成了一个胞外配体结合域。其中, 受体通过与配体结构相互间发挥作用机制, 导致二聚体和异二聚体的形成, 继而直接激活了信号传导途径。信号传导途径有两条, 第一条是丝裂原活化蛋白激酶, 第二条是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶。其中, 磷脂酰肌醇3激酶和丝裂原活化蛋白激酶, 它们属于HER家族中将各受体激活的最重要的两个通路［3］。前者在结构中所起到的功能效果, 即参与到细胞的有丝分裂活动中去, 而后者在结构内部扮演的功能角色,主要是用来影响细胞的存活、凋亡。

在HER家族中, HER2正如其名, 属于第二个被发现的受体。HER2受体在结构组成上, 属于一个相对分子质量为185的跨膜糖蛋白。该受体与患者胃部致癌之间存有很大的关系, 因为它本身就属于致癌基因中的一个产物, 即C-erbB-2/neu 的产物。但与其他受体有所不同, HER2并没有具体的配体, 因而在医学研究领域也赋予了它一个别称,叫做“孤儿受体”。也就是说, 在家族中它主要承担和发挥着共同受体的作用。另外, 由于HER2受体在没有配体存在时, 主要呈现为活化态构象, 所以也就成为了其他配体激活HER家族成员时首选的二聚化协同分子［4］。

2 HER2在胃癌中的表达水平及靶向HER2药物的临床应用

关于HER2在胃癌治疗领域的发展, 最早是在上世纪九十年代。在临床胃癌患者中HER2过表达于1991年由Yonemura报道。也正是至此之后, 胃癌患者与HER2相关联的医学文献报道越来越多。最初称胃癌患者存在HER2基因扩增或过表达的比例范围为 7%～33%, 但值得思考的是, HER2表达也分不同的情况条件, 因为它会因Lauren组织分型, 再或者是因为患者肿瘤位置的不同。研究还进一步发现, 肠型胃癌HER2表达较弥漫型或者混合型胃癌一般高出很多, 并且患者胃食管结合部也较肠胃其他位置处的胃癌表达率高。

对于靶向HER2药物对胃癌患者的临床治疗, 虽然目前国内外医学研究领域在HER2药物的相关试验中, HER2对胃癌患者预后的判断作用尚无明确, 也缺失一些关键的依据, 但不可否认的是, 胃癌临床治疗领域已经开始使用了靶向HER2药物, 包括我国在内, 也加大了投入研发力度。就目前来看, 靶向HER2药物可分为两大类：①单克隆抗体；②酪氨酸激酶抑制剂。曲妥珠单克隆抗体是人体的免疫球蛋白, 所具备的功能作用就是对HER2的细胞外结构进行结合, 这种结合并不是随意的结合, 而是有组织、有选择性的高效结合。更重要的是, 在活动的过程中并不影响HER/erbB家族中的其他信号分子的活性。总之, 曲妥珠单克隆抗体对于胃癌具备一定的抑制作用, 具体表现为：阻断HER2二聚体形成, 活化其所对应的结构；抑制HER2同源二聚体解体。不过, 也有试验研究报道显示, PBMC能够降低细胞半数抑制浓度［5］。另外, 对于酪氨酸激酶抑制剂对于胃癌的治疗, 它主要是通过抑制HER2和表皮生长因子受体实现, 其中的拉帕替尼可以起到这种效果。具体来看, 可能是通过蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶旁路途径诱导胃癌细胞, 使其在免疫球蛋白(G1)期停滞。近期, 拉帕替尼Ⅲ期临床试验表明, 采用紫杉醇和紫杉醇联合拉帕替尼作为胃癌临床二线治疗方案, 相比较于之前的一些临床试验, 效果相对好很多。Satoh等［6］将260例患者作为研究试验对象, 尝试着将卡培他滨和奥沙利铂作为一线治疗方案分为：①与拉帕替尼联合；②不与拉帕替尼联合。

3 讨论

众所周知, 胃癌的发生并不是在短期内就能够形成的,它实际上属于一个多因素、多阶段的复杂演变过程。从1991年开始, 在医学界就针对HER2是否可以作为胃癌预后因子来看待, 基于这一医学问题展开了长达二十多年的探究。发展到现在, 研究的热点和关键点也转移了多次, 目前主要研究曲妥珠单抗耐药的机制以及如何解决胃癌曲妥珠单抗耐药。如前文所述, 除了已经发现的临床抑制效果之外, HER2也存有一定的副作用, 因为它本身就具备心脏毒性, 很大程度上会影响患者心肌细胞的正常代谢, 导致患者常出现一些功能障碍［7］。另外, 对于患者的消化系统也同样会造成一些不可预估的影响, 比如恶心、腹痛、腹泻、呕吐等［8］, 均是由于HER2毒性所引起的。正因如此, 为今后医学研究提供新的突破方向。

［1］ Jemal A, Bray F, Melissa M, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2):69-90.

［2］ Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2004, 4(5):361-370.

［3］ Shepard HM, Brdlik CM, Schreiber H. Signal integration: a framework for understanding the efficacy of therapeutics targeting the human EGFR family. J Clin Invest, 2008, 118(11):3574-3581.

［4］ Park JW, Neve RM, Szollosi J, et al. Unraveling the biologic and clinical complexities of HER2. Clin Breast Cancer, 2008, 8(5):392-401.

［5］ 阮静. 荧光纳米探针及诱导多能干细胞的制备与在胃癌靶向成像与治疗中的应用研究. 上海交通大学, 2012.

［6］ Satoh T, Bang Y, Wang J, et al. Interim safety analysis from TYTAN: a phase Ⅲ Asian study of lapatinib in combination with paclitaxel as second-line therapy in gastric cancer. Chicago: ASCO Annual Meeting, 2010.

［7］ 周尘飞, 张俊, 朱正纲. 靶向抑制Her2在胃癌治疗中的应用.世界华人消化杂志, 2010(34):3648-3655.

［8］ 冉文华, 张敬. 抗HER2靶向药物治疗胃癌的临床研究进展.医学综述, 2015(10):1773-1777.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.12.076

2017-04-25］

510095 广州医科大学附属肿瘤医院内二科