中医药治疗酒精性肝损伤的研究进展

左军，唐明哲，韩淑丽，胡晓阳，高彦宇

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

中医药治疗酒精性肝损伤的研究进展

左军，唐明哲，韩淑丽，胡晓阳*，高彦宇

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

随着人们经济条件改善，饮食结构以及生活方式也在逐渐变化，酒精性肝损伤成为多发疾病。从单味中药提取物以及临床组方研究两方面，系统的综述了中医药治疗酒精性肝损伤的研究进展。指出要对单味中药及临床组方进行横向实验研究。同时应该对浓度梯度的差异、临床复方对酒精性肝损伤的治疗有无协同作用以及多种中药提取物联合应用进行更多研究。

酒精性肝损伤；单味中药提取物；乌腺金丝桃；经典成方；临床验方

酒精性肝损伤(alcoholic liver disease,ALD)主要是指酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化、酒精性肝炎以及酒精性肝硬化[1]在内的因长期大量饮酒造成的肝中毒性损害。现代医学治疗ALD方法主要包括戒酒以及对症治疗，除此之外其他疗法较少。早在中医典籍中早已有“伤酒”“酒癖”等记载，中医学对饮酒伤肝的认识历史悠久。最近几年来，中医学在单味中药提取物的实验研究及临床组方应用研究上对防治ALD有着更多研究成果。

1 酒精性肝损伤的病因

1.1 饮酒因素

中医学认为[2]，酒为水谷之精气，属湿热之品。入心、肝、肺、胃经。如《诸病源候论》曰：“酒者，水谷之精也，其气剽悍而有大毒，入则胃胀气逆，上逆于胸。内熏于肝胆，故令肝浮胆横”。《本草求真》言：“酒，其味有甘有辛，有苦有淡，而性皆热。若恣饮不节，则损烁精，动火生痰，发怒助欲，湿热生病，殆不堪言”。长期大量饮酒可损害脏腑，引起脏腑功能失常，从而诱发酒精性肝损伤。

1.2 体质因素

若先天禀赋不足，脾胃虚弱，水谷精微生化无源，则痰浊内蕴，郁结发热。《圣济总录·卷七十三》曰：“论曰胃弱之人，因饮酒过度谓之酒癖”。湿热体质者饮酒后加重湿热之邪,会出现口苦口干，肢体困倦，大便黏滞不爽，小便短黄等症。

1.3 饮食因素

饥饿饮酒和嗜食膏粱厚味会影响脾胃运化功能，导致湿热蕴结，发为此病。如孙思邈[3]指出：“夫发黄多是酒克劳热，食少胃中热”。

1.4 其他因素

情志内伤，忧思恼怒，肝气郁结，横逆脾土，脾失健运，借酒消愁，致湿热内蕴。酒后入睡，阳入于阴，气血运行缓慢。酒精代谢速度慢，湿热易于蕴结体内，容易致病。

2 酒精性肝损伤的病机

2.1 脾胃受损，湿热内盛

胃喜润恶燥。酒性大辛大热，易伤脾胃，脾失运化，胃失受纳，湿热中满，致懊侬而热，呕恶纳呆，时欲吐，痞满不能食，腹满腹胀。辛热发散，热扰心神，表现为心烦，言语错乱，上行头面可见面发赤斑，鼻痈鼻燥。湿热蓄积膀胱，气化不行可见小腹满，小便不利。湿热致腑实壅满，胃肠燥结可见大便秘结，便闭。

2.2 气滞血瘀，气血失运

湿热酒毒内盛，阻滞气血运行，湿热酒毒相互搏结，结为痞块，停于胁下，而为酒癖。症见胁下积块增大，胁胀而痛，饮食减少，面色萎黄，形体消瘦[4]。

2.3 邪气日久，入血伤阳

《金匮要略·黄疸病脉证并治》言：“酒疸下之，久久为黑疸，目青面黑，大便正黑，皮肤爪之不仁，其脉浮弱，虽黑微黄，故知之。”酒疸致湿热之邪内陷入血，血行瘀滞，化为黑疸。瘀血与湿热夹杂，瘀滞于内，不荣于外。伤脾肾之阳气表现为皮肤肿胀，腹胀如鼓，形体消瘦，神疲乏力等，均为阳气薄弱之征。

综上所述，本病由于脾胃脏腑功能失调，致湿、气、痰、水、血相互蕴结停于腹中，形成虚实夹杂之证。治疗应化湿热，利小便。使湿热散结，酒邪内解。

3 中医药治酒精性肝损伤的实验研究

3.1 单味药及其成分的应用研究

3.1.1 葛花

葛花为豆科植物野葛或甘葛藤的未开放花蕾，《圣济总录》中记载，可将其煎服用以治疗饮酒中毒。苗彦妮等[5]认为对于酒精性肝组织损伤，服用葛花能够起到预防作用。他们首先通过对大鼠进行酒精灌胃构建大鼠的ALD模型组，同时对相同数量的大鼠灌服葛花提纯物，构建大鼠的葛花提纯物组，最后将两组大鼠与空白组大鼠进行相关成分比较。实验证明相对于空白组大鼠，模型组大鼠血清中谷氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)等酶活性显著增加，白蛋白(albumin，ALB)、总蛋白(total protein，TP)含量显著降低。对肝组织进行比较发现，模型组大鼠的丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量升高。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性显著降低。而与模型组相比，葛花提纯物组大鼠的谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量、血清ALB、TP含量、肝组织SOD活性则显著升高，血清中ALT、AST活性、MDA含量显著降低。能够证明葛花醇提取物对预防ALD起到效果。雷红伟等[6]也通过灌服酒精构建大鼠ALD模型用以观察研究葛花对肝组织的保护作用。实验结果表明葛花能够加速乙醇代谢，降低肝组织中丙二醛的含量以及增肝组织中谷胱甘肽的活性从而起到保护肝组织的效果。姚美村等[7]通过不同工艺对葛花进行提取，并使大鼠ALD模型服用所得的葛花提取物从而对小鼠的体质量变化、肝脏指数、血清ALT、AST和MDA等指标进行评价。实验结果表明葛花中用以防治酒精性肝损伤的主要成分为鸢尾苷和6″-O-木糖鸢尾苷。

3.1.2 丹参

丹参为唇形科植物丹参的干燥根和根茎，现代医学认为丹参有着促进机体微循环、抑制血液凝固、扩张血管容量以及降低血液黏稠度等作用[8]。王玮炜等[9]认为,丹参能够较好的保护被酒精损伤的肝组织，且保护程度与效果随丹参剂量的不同而有所变化。通过对照实验发现，丹参提取物组在低剂量时肝组织与模型组肝组织显微镜下变化基本一致，可见不同程度的肝细胞水样、脂肪变性，无明显细胞坏死病理变化。中剂量时镜下仍存在肝组织细胞水样、脂肪变性，但变性范围与程度较为轻微，未见坏死的肝细胞。高剂量时肝组织细胞与正常细胞相比已无明显变化，仅见少量的水样、脂肪变性。电镜及光镜结果也表明，随着丹参剂量的增加，肝组织的酒精性损伤程度不断下降，降低肝细胞水样、脂肪变性的效果不断加强。在研究丹参抵抗肝损伤的作用机制方面，周鑫等[10]主要将其归纳为三个方面：丹参素可以促进消化道肠系膜的血液循环，防止消化道的黏膜屏障遭到破坏，从而降低内毒素的吸收含量。其次，丹参素能够直接中和或者破坏脂多糖的作用。最后，丹参素可以促进 KC 的吞噬功能。

3.1.3 黄芪

黄芪为豆科植物，又名棉芪。阮明凤等[11]通过不断递增灌服酒精剂量与浓度构建ALD大鼠模型，并通过与同等数量的空白组与黄芪治疗组进行对比实验，饲养观察12周后进行取材分析发现，与空白组相比，模型组大鼠的肝组织细胞间黏附因子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)的表达显著增强，肝组织损伤明显。而与模型组相比，黄芪治疗组大鼠的肝组织病理损伤下降，ICAM-1的表达则明显减弱，进而验证了黄芪对ALD的防治功效，并推测其作用机制与黄芪对ICAM-1的表达抑制与必然联系。王登妮等[12]认为,黄芪之所以能够抵抗肝组织纤维变性，主要原因在于黄芪可以降低肝组织中羟脯氨酸含量以及肝纤维化指数，从而减少肝的损伤性病变。

3.1.4 枸杞子

枸杞子，为茄科植物枸杞的成熟果实，现代医学研究发现，枸杞子富含枸杞多糖，能够增强组织细胞的免疫调节能力，同时具有提高视力，延缓衰老，补肾健脾等功效。魏学礼[13]认为枸杞子中所含的甜菜碱能够抑制脂肪在肝组织中沉积，从而促进肝脏代谢及其细胞再生。

3.1.5 枳椇子

枳椇子为鼠李科枳椇属植物北枳椇、枳椇和毛果枳椇的成熟种子。枳椇子主治醉酒、呕吐、二便不利。孙思邈的《千金翼方》载“枳椇……以为木屋，屋中酒则味薄”[14]。王文香等[15]通过对大鼠进行酒精灌胃从而复制大鼠的酒精性肝损伤模型。探究在防治酒精性肝损伤方面枳椇子所能发挥的作用。12周后通过放射性免疫法测定层黏蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原及Ⅳ型胶原水平，对肝组织切片进行HE染色，并进行显微镜下观察，比对细胞形态差异、与病理特征。实验结果表明，枳椇子预防组与枳椇子治疗组大鼠机体中层黏蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原及Ⅳ型胶原水平有不同程度的下降，且枳椇子治疗组下降值更高，趋近于对照组。显微镜下切片观察发现，枳椇子的预防与治疗组的大鼠肝小叶形态比较完整，少部分肝细胞发生脂肪性变性。实验结果表明枳椇子具有保肝护肝之功效。陈春晓等[16]研究发现，枳棋子能够减轻酒精引起的大鼠肝脏脂肪变性以及炎性细胞的浸润，从而肝组织细胞纤维化。张永昕等[17]通过对大鼠灌服低量酒精构建大鼠慢性ALD模型，并对大鼠灌服不同剂量的枳椇子总黄酮，12周后进行取材发现，服用低、中、高浓度的枳椇子总黄酮后大鼠血清中ALT、AST含量和肝组织MDA含量的显著降低。验证枳椇子总黄酮可以很好的防治酒精性肝损伤。丁静[18]通过高脂饮食以及酒精灌胃来构建大鼠AFL模型，并应用枳椇子提取液进行早期和中期干预，饲养观察90天后取材。对大鼠进行血清相关成分分析和病理学观察，最终显示灌胃90天后大鼠形成了AFL甚至肝炎的模型，早期干预组中的血清AST、ALT有显著的降低，而在组织学上则发现肝细胞的脂肪变性及炎性坏死有明显的改善。

3.1.6 五味子

五味子为木兰科植物五味子或华中五味子的干燥成熟果实。五味子有益气强阴、养五脏等功效，现代临床研究表明，五味子多糖在保护肝脏、延缓衰老、提高机体免疫力方面具有重要的应用价值[19]。金顺姬[20]通过实验研究发现，从五味子中分离提取的单体γ-五味子素可以抑制动物血清中由于四氯化碳等因素所导致的谷丙转氨酶升高，从而达到降酶保肝，促进肝组织修复再生的作用。实验证实，人工运用四氯化碳造成大鼠肝组织损伤构建模型，经过五味子提取物的灌服治疗后发现，大鼠肝小叶病变坏死区域明显减少，脂肪变性的肝细胞数量显著下降，并恢复下降的氧化还原酶类和水解酶类。同时五味子能够促进肝细胞吸收氨基酸进而合成蛋白质，恢复细胞内线粒体的数量，提高相应的酶活性。赵稳兴等[21]通过对五味子进行提取发现，五味子提取物因其抗氧化能力以及促进肝细胞蛋白质与糖元的合成从而具有能够抵抗机体肝细胞损伤的作用。

3.1.7 其他单味中药

现代研究表明还存在许多的其他单味中药以及提取物具有抗酒精性肝损伤效果。郝乘仪等[22]经过大量临床研究证实，刺五加酸能够很好的保护急性损伤的肝组织。昌友权等[23]经过对大鼠进行模型构造和对比实验表明，肉豆蔻能够提高超氧化物歧化酶的活性，减少体内因其他因素产生的过多自由基，防止肝细胞脂类氧化，维持细胞膜的形态与功能，从而延缓肝组织细胞的变性与坏死。郭美姿等[24]认为,大黄酸能够竞争性抑制酒精毒性、限制炎症扩散、防止HSC发生活化以及降低TNF-1的活性指数，从而保护肝细胞，预防和降低肝组织细胞的纤维化。万绍晖等[25]通过构建四氯化碳中毒大鼠模型得出结论，四氯化碳能够使细胞膜通透性发生改变，从而使血浆中ALT、AST、ALP含量升高，而掌叶大黄蒽醌类衍生物能够降低这些酶的活性并提高SOD 的活性以及降低 MDA 的含量，从而提高防止肝细胞发生氧化，降低损伤程度。鲁小杰[26]等通过实验得出结论，金丝桃苷能够显著降低羟脯氨酸组血清中ALP、TBil及肝均浆ALT的含量，降低肝组织病变，对鸭乙型肝炎病毒感染所致雏鸭肝损伤有较好的保护作用。

3.2 复方的应用研究

3.2.1 茵陈五苓散

周焕等[27]通过连续9周用50%的白酒灌胃的方法建立Wistar大鼠ALD模型。在第5周末及第9周末，对所有大鼠进行禁食12 h后进行取材分析。对比实验结果发现，经过茵陈五苓散治疗的大鼠血清中ALT、AST显著下降，恢复到空白对照组水平，观察病理切片可见肝组织病变程度下降。最终得出结论，茵陈五苓散对治疗酒精性肝损伤具有显著效果。而且与模型组相比，经过该方剂预防的大鼠组血清中ALT、AST含量显著下降，组织病变也较为轻微，可证明该方剂可很好的预防酒精性肝损伤。可见茵陈五苓散对肝损伤具有明显的防治功效。

3.2.2 加味四逆散

郭晓萍等[28]通过对大鼠进行酒精灌胃，从而构建不同浓度的大鼠ALD模型，并设立加味四逆散治疗组，第7周末对大鼠进行12 h的禁食，随后进行取材分析。实验结果表明，该方剂可以减少肝细胞脂肪变性程度，降低动物机体内低密度载脂蛋白与胆固醇的结合能力，反而使高密度载脂蛋白与胆固醇的结合能力上升，从而显著的减轻因吸收过多酒精而引起的肝细胞损伤。加味四逆散的作用机制为可以直接降低酒精代谢的中间产物—乙醛对肝脏产生的毒性作用，促进脂肪酸的糖异生和氧化供能，从而降低肝细胞内脂肪含量，维持肝细胞正常的代谢水平。

3.2.3 小柴胡汤

小柴胡汤为和解剂，主治伤寒少阳病症。谢斌等[29]通过给小鼠灌服加味小柴胡汤，即在原方基础上加陈皮、茯苓、竹茹等健脾、养阴中药，治疗酒精所致的小鼠肝损伤的模型。验证该方剂是否对小鼠ALD具有医治功效并研究其作用机制。实验结果表明，该方剂可以降低小鼠血清内MDA的含量，使GSH含量升高，防止肝细胞发生脂肪变性，从而降低酒精性肝损伤程度，保护肝脏。其作用机制在于小柴胡汤可清除和抑制机体产生的氧自由基，防止过多的自由基对肝细胞的破坏。

3.2.4 其他临床组方

目前中医临床实践中，有很多自拟的组方研究成果可以达到防治ALD的目的。杜建华等[30]通过研究发现黄芩护肝汤可以有效的提高血清中白蛋白含量并减少丙二醛含量，防止肝细胞内脂肪过度氧化，从而保护肝脏。朴松兰等[31]通过大量对比实验发现，解酒利胆汤能够有效增强大鼠机体内超氧化物歧化酶的含量与活力，并对ALD大鼠肝组织内丙二醛的产生有明显的抑制作用，防止过多的氧自由基对肝细胞的破坏作用，促进肝脏正常代谢，其作用效果随剂量的升高而愈加明显。闫爱春等[32]通过大鼠酒精灌胃的方法构建大鼠ALD模型组，并运用护肝醒脾汤进行12周的治疗得出结论，该方剂能够有效的维持肝细胞膜正常的形态与功能，对于清除产生的过多自由基亦有明显效果，从而促进肝脏正常代谢。张旭强等[33]通过对ALD大鼠进行血清成分分析发现，肝龙胶囊可以有效的防治大鼠的酒精性肝损伤。实验数据表明，该方剂可以减少肝损伤大鼠血清中 ALT，AST，CHO，TG，TNF-α 和肝组织中 MDA 的含量，提高肝组织中抗氧化剂 SOD和GSH的活性。

4 中医药治疗酒精性肝损伤的临床研究

4.1 单味药应用研究

张兆志[34]等使用葛根素注射液治疗90例酒精中毒的患者。研究表明重度酒精中毒患者在常规治疗的同时加用葛根素，比未服用葛根素的同期患者恢复周期短，相关指标更加趋于正常水平。何明[35]随机将80例酒精性肝损伤患者分为观察组与对照组。对照组按照临床上常规方法进行医治，观察组在常规方法基础上添加丹参注射液以及还原性GSH进行辅助治疗。结果表明观察组透明质酸、层黏蛋白、Ⅳ型胶原等显著下降(P<0.01)。对照组上述指标无明显降低。实验表明丹参注射液对治疗ALD具有显著效果。巫善明[36]等应用参三七注射液对30例血瘀型慢性肝炎患者进行辅助治疗，其中25例患者在7～23周之后，肝脏各项功能指标逐渐趋于正常水平。

4.2 组方应用研究

毛祖冠[37]等随机将62例酒精性肝损伤患者分为对照组和观察组。在西医常规治疗基础上，对观察组患者增加口服葛花解汤。比较两组治疗前后肝功能指标(AST、GGT等)，观察组效果与对照组比较更明显(P<0.01)。温添伟[38]等治疗80例酒精性肝损伤患者，治疗组予以自拟舒肝茶(黄芪、泽泻、葛根、绞股蓝、乌龙茶)，每日2剂，对照组使用甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg，维生素C 200 mg，每日2次。治疗1个疗程后观察疗效。结果两组总有效率差异有显著性意义(P<0.01)。唐开斌[39]等观察自拟健脾活血方(黄芪、黄芩、败酱草、丹参、虎杖、郁金、白花蛇舌草、薏苡仁、桑寄生、贯众、巴戟天、淫羊藿)治疗酒精性肝损伤，结果表明该方可促使AST、GGT、ALT等肝功能指标恢复正常水平。崔剑平[40]将38例过量饮酒的患者分为15例“痰湿中侵、气滞湿阻”，14例“湿热胶结、伤阴化燥”，9例“酒湿浊毒、搏结气血”,治以温胆汤加味,总有效率高达97.4%。

5 讨论

综上所述，最近几年中医药防治ALD取得诸多进展，具有重要的临床意义[41-43]。酒精性肝损伤是机体多个系统与脏器的损伤。目前临床研究中应用分子生物学手段对器官、系统进行多方面、深层次的机制探索有很大的研究空间与前景[2]。如若继续研究下去，中药对于动物机体的整体、全面的调节作用就能得到优势发挥。同时，还可以运用多种科学提取技术对单一中药不同组分进行提取，得到纯度更高、效用价值更好以及更低副作用的提取物质[3]。

在临床方药研究方面，以上经典的方剂以及经验组方都有抗脂质过氧化和自由基损伤、提高免疫调节、保护肝细胞膜以及促进肝脏血液循环等效果。但是这些实验研究结果也有与临床疗效不完全一致现象存在。目前国内外对于单个方剂的实验研究比较普遍，与多方剂的对比筛选研究还处于起步阶段。运用复方中药治疗肝损伤疾病的机制较为复杂，对其有效成分及细胞分子水平研究亟待加强。构造肝损伤动物模型的技术与标准也应该不断完善。结合中医辨证分型的研究思路造模技术还须拓宽。探索新的造模方法将带动临床疗效的提高以及推动整个研究进步[4]。

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黑龙江省教育厅科学技术研究(面上)项目(No.12541746)

左军(1971-)，男，副研究员，博士，硕士研究生导师，主要研究方向：方剂药效物质基础及作用机理研究。

胡晓阳*(1979-)，男，博士，副教授，硕士研究生导师，主要从事方剂配伍规律研究工作。

2017-01-12

R285

A

1002-2406(2017)03-0124-05

修回日期：2017-02-10