中西医理论探讨消化性溃疡及其相关细胞因子的关系※

曹 云 通讯作者：张 雯

(北京中医药大学东直门医院,北京 100700)

中西医理论探讨消化性溃疡及其相关细胞因子的关系※

曹 云 通讯作者：张 雯

(北京中医药大学东直门医院,北京 100700)

消化性溃疡；细胞因子；保护性细胞因子；损伤性细胞因子；双重作用性细胞因子

消化系统溃疡是临床上发病率较高的一类疾病。其常见病因主要为幽门螺杆菌感染，胃酸、胃蛋白酶作用，服用非甾体抗炎药等，另外还有应激、心理、遗传等因素。近年来，细胞因子在溃疡病发病中的地位越来越受到重视。根据细胞因子生物活性不同，可将其分为保护性细胞因子、损伤性细胞因子及双重作用性细胞因子。笔者将从中西医不同角度分别论述溃疡病发生及其相关细胞因子的关系。

保护性细胞因子

保护性细胞因子主要参与黏膜防御及修复的过程。其作用机制为：①利用自身生物活性提高黏膜屏障作用，防止细菌、高酸、药物等造成的损伤；②通过细胞增殖或迁移，扩张血管，改善微循环，促进组织重建与修复，加速溃疡愈合；③调控免疫反应，抑制相关炎症因子的释放及分泌，保护黏膜。

1.表皮细胞生长因子(EGF)。EGF是一种含有53个氨基酸的多肽，主要作用于溃疡形成及愈合两个阶段。一方面，通过EGF与壁细胞上的EGF受体结合抑制胃酸分泌，从而保护胃黏膜，预防溃疡发生；另一方面，EGF促进表皮细胞增殖、组织修复和细胞保护，加速溃疡愈合[1]。苏凤哲等[2]应用免疫组化方法检测胃溃疡大鼠EGF表达，证明EGF可有效促进溃疡愈合。

2.成纤维细胞生长因子(FGF)。FGF是一类高效的血管生成因子，存在于胃黏膜中，可促进毛细血管内皮细胞的增殖、分化，并诱导血管形成。FGF通过改善微循环及组织营养，增加黏膜血流量，提高胃黏膜屏障功能，进而有利于溃疡的愈合、修复。FGF有广谱的生物学活性，其作为创伤愈合的组织修复因子已广泛应用于胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎等[3]。叶恒等[4]发现胃力康颗粒可通过影响FGF的表达，促进大鼠实验性胃溃疡的愈合。

3.三叶因子家族(TFFs)。TFFs是由胃肠道黏膜细胞分泌的小分子多肽，具有保护、促进黏膜修复的作用。TFFs的作用机制主要为与黏液中的糖蛋白特异性融合，形成凝胶复合物，进而加强胃黏膜屏障作用，预防溃疡发生。对于损伤后的黏膜，TFFs又可促使其周围的上皮细胞向受损黏膜层迁移覆盖，加快修复进程。周学文等[5]在检测胃溃疡患者胃黏膜中TFF2的表达时，发现病情轻重程度与TTF2的表达呈负相关。

4.转化生长因子(TGF-β1)。TGF-β1是一种具有多种生物学功能的细胞因子，与溃疡的发生、发展、愈合及胃黏膜的保护密切相关。TGF-β1既可趋化炎性细胞与组织修复细胞向创面聚集，又可直接作用于成纤维细胞，促其增殖、分化，诱导肉芽组织形成，促使创面修复。宋银枝等[6]通过观察康胃愈疡汤的临床疗效，发现TGF-β1表达水平与创面愈合的速度和质量密切相关。

损伤性细胞因子

损伤性细胞因子参与溃疡的发生、发展过程，可延缓溃疡愈合，诱导其复发。其主要作用机制为：①诱发炎症反应，促进炎症因子的释放及分泌；②促进血管收缩，引起血小板聚集，改变血管通透性，加速血栓形成，从而导致黏膜微循环障碍。两种机制均可造成胃黏膜的损伤及溃疡的形成。

1.白细胞介素类(IL)。白介素是细胞因子中最主要的、具有多种生物活性的一组淋巴因子,在免疫细胞的发育、分化及免疫应答中发挥重要作用[7]。目前公认的可造成黏膜损伤、并发炎症、引起溃疡的白细胞介素主要有IL-1、IL-6和IL-8等。IL-1由巨噬细胞释放，可介导溃疡发生，并反作用于巨噬细胞和T细胞，促进炎症介质的释放，诱发炎症反应。Szkaradkiewicz[8]发现溃疡性结肠炎(UC)患者血清IL-1β水平明显高于健康对照组。IL-6是由活化的T淋巴细胞和成纤维细胞分泌的促炎症因子，主要通过促进免疫细胞的增殖、分化参与炎症反应，其过度表达是造成炎性细胞浸润、诱导溃疡形成的重要机制。宋春辉等[9]观察发现，胃溃疡(GU)患者血清IL-6浓度明显升高，说明GU患者IL-6过表达。IL-8主要由单核巨噬细胞产生，可介导炎性细胞参与炎症反应，加速溃疡形成。研究发现[10],在实验性大鼠胃溃疡形成过程中，伴随IL-8的释放与合成,胃黏膜炎症反应加重,溃疡指数增加。

2.内皮素(ET)。ET是一种活性多肽，具有较强的收缩血管和促进血管增殖的作用，主要由内皮细胞分泌，与胃黏膜保护性因子一氧化氮(NO)共同调节血管功能，属于胃黏膜侵袭因素[11]。ET损伤机制除促进血管收缩，减少血流量，导致微循环障碍而引发胃黏膜防御功能降低外，还可并发因胃黏膜缺血所致的黏膜内能量耗损，引起H+-K+ATP泵障碍，H+逆行性扩散增加，胃清除胃酸功能降低，最终导致胃黏膜糜烂、溃疡甚至出血[12]。

3.血小板活化因子(PAF)。PAF是迄今发现的作用最强的血小板聚集剂，亦是多种内源性介质中致溃疡作用最强的一种。其损伤机制主要与以下几个方面有关：①收缩黏膜下血管，使血管通透性增加，血浆渗出和血流量降低，进而导致黏膜水肿；②活化血小板，引起血小板聚集，导致血管高凝状态，血栓形成，微循环障碍，进一步加重黏膜下瘀血及坏死；③释放并促进炎性因子的分泌，引起血小板聚集，激活中性粒细胞，产生白三烯、活性氧等大量炎性介质，加重黏膜损伤；④与细菌内毒素、TNF等因子结合，共同造成组织损伤，诱发溃疡的形成。

4.血清肿瘤坏死因子(TNF-α)。TNF-α是促炎症细胞因子的一种，在调节机体炎症和免疫反应方面发挥重要作用。TNF-α通过释放血小板活化因子，生成白三烯和氧自由基，产生大量的NO，引起黏膜血管扩张，微血栓形成，循环障碍，使血管缺血、缺氧、加重黏膜损伤。TNF-α既能促进免疫细胞的增殖、分化，诱导其与血管内皮细胞的黏附，增强吞噬能力；又能刺激淋巴细胞，上调趋化因子的表达，尤其是IL-8的表达，从而加强中性粒细胞的趋化作用，进一步加重炎症反应[13]，导致溃疡的发生。资料显示，在乙酸诱发的大鼠胃溃疡模型中，胃溃疡的底部和边缘部位的单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中可以检测到TNF-α，提示其与溃疡发生密切相关[14]。

双重作用性细胞因子

双重作用性细胞因子，指既有保护黏膜屏障，促进溃疡修复，防止组织损伤的功能；又可因其位置、含量等不同，而表现出其损伤特性。其致病机制主要通过诱发炎症反应，造成黏膜微循环障碍从而引起组织损伤。临床上应针对不同疾病，辨病施治。

1.血管内皮细胞生长因子(VEGF)。VEGF是一种功能性糖蛋白，具有强烈的促血管生成作用。正常生理条件下，VEGF主要由血管内皮细胞分泌，可促进血管内皮细胞增殖和迁移，提高血管通透性，改善微循环，供给氧及营养物质，加速溃疡愈合。大量实验表明，通过上调胃溃疡大鼠胃黏膜VEGF mRNA等生长因子的表达，可促进血管新生、胃黏膜组织的修复，改善溃疡愈合质量[15]。樊锦河等[16]通过观察胃溃疡患者内镜下溃疡愈合瘢痕的形态，证实胃溃疡愈合质量与溃疡边缘黏膜VEGF的表达量密切相关。VEGF因作用部位不同，其生物活性也各有差异。病理条件下，VEGF多由炎性细胞分泌和释放，既能促进炎症组织血管增生，趋化白细胞，诱发炎症反应；又可活化血小板，形成微血栓，导致黏膜微循环障碍，加重组织损伤。研究发现，在溃疡性结肠炎动物模型中，通过抑制VEGF的表达水平可有效减轻疾病的严重程度[17]。刘宝海等[18]通过检测老年UC患者病灶组织中VEGF的转录水平及其表达阳性细胞率，证明VEGF是UC发病的危险因素。故临床使用VEGF相关制剂时应根据病因、病位、病性三因制宜，忌盲目使用。

2.一氧化氮(NO)。NO是一种双重作用性细胞因子，对胃黏膜具有一定的保护作用，但是大剂量的NO却能造成黏膜损伤。NO作为内源性血管扩张因子，既可通过扩张血管，增加血流量，改善黏膜微循环；又可抑制血小板黏附、聚集，为组织的修复、重建提供必要的营养和稳定的内环境。NO的黏膜屏障保护机制还包括：①抑制中性粒细胞对血管内皮细胞的损伤；②抑制胃酸分泌，清除氧自由基；③促进黏液和黏蛋白的形成。邹庆伟[19]通过比较治疗前后消化性溃疡患者与健康对照组血清中NO水平，发现随治疗过程的推进，NO水平稳步升高。但亦有研究表明，在溃疡性结肠炎中，钙非依赖型NO合酶易受IL-1、TNF-α及内毒素等细胞因子的诱导，合成并释放大量的NO，引起肠道黏膜毛细血管舒张，血流瘀积，导致微循环障碍，最终出现局部黏膜出血性损伤，引起溃疡[20]。杨依祚等[21]通过比较UC患者与正常人血清中NO含量，认为NO水平与UC病情程度相关。故NO的生物学效应可因疾病种类、作用部位、浓度之不同，呈现相反趋势。

溃疡病细胞因子之中医正邪辨

《素问遗编·刺法论》云：“正气存内，邪不可干。”正气是机体对外界的适应、抗邪及康复能力的总称，是疾病发生发展及其转归的关键之处。“邪之所凑，其气必虚。”邪气泛指一切致病因素，按中医病因学分为外感、内伤两大类。中医经典理论认为，人之所以发病，主要是由于正邪相争，阴阳失调所致。溃疡发病亦不例外。

胃溃疡属于中医学“胃疡”“胃痛”等范畴。中医辨证以脾胃亏虚为本，气滞、血瘀、痰阻为标，病性多属本虚标实。胃疡之“正”即人身之根本，是抗邪及自身修复的力量，包括了保护性细胞因子及双重作用细胞因子的黏膜保护作用；“邪”即造成溃疡形成发展的另一个方面，涵盖损伤性细胞因子及双重作用细胞因子的黏膜破坏作用。

近年来，中医药治疗溃疡类疾病取得较好疗效，在扶正祛邪上作用明显。大量临床试验证明，单味中药、中药复方的作用机制与细胞因子有较为密切的关系。文国容等[22]通过观察胃乐散对胃溃疡大鼠EGF、EGFR、TGF-β1的影响，证明胃乐散促进溃疡愈合的机制是通过上调EGF及其受体EGFR的表达及TGF-β1的释放，引起上皮细胞增殖、黏膜再生，从而诱导肉芽组织形成、溃疡愈合。林源等[23]应用健胃愈疡颗粒健脾益气、疏肝祛湿，实验显示健胃愈疡颗粒可以抑制黏膜IL-1β mRNA的表达、释放，促进bFGF表达，优化黏膜重建过程，提高愈合质量。因此可以看出，这些药物通过作用于相应的细胞因子，调控其生物活性，进而更好地发挥细胞因子靶向性的治疗作用。

中医用药特点主要以培补正气、祛除邪气为主。补虚培本以扶正，从而提高机体抗病能力，更有效地祛除邪气；活血止痛、利湿消肿、化瘀止血，清除机体病理产物，使已生之邪得以消散，促进溃疡愈合。活血化瘀，防止血栓形成，瘀血散，则血脉通畅，胃腑得养，胃痛自消；利湿消肿，改善溃疡活动期黏膜充血、水肿、糜烂状态，减轻炎症反应；止血生肌，一方面预防溃疡并发症所致的活动性出血，另一方面可诱导新生组织形成，促其愈合。综合而言，中医药既可通过激发细胞因子的生物活性治疗溃疡，又可直接改善溃疡病的相关症状。其“扶正”机制与保护性细胞因子的作用机制有一定的相似之处，均是在保护黏膜的基础上，改善微循环，加强黏膜下营养供应，促进溃疡愈合，提高黏膜屏障作用，预防复发。祛邪思想则通过抑制损伤性细胞因子生物活性，减轻炎症反应，祛除病理产物，改善溃疡状态，从而促进黏膜修复，组织重建，溃疡愈合。

结语

细胞因子学说为溃疡病的治疗拓展了新思路，无论是对保护性细胞因子的激发亦是对损伤性细胞因子的预防及治疗，都是今后需要探索的。相比西药的更新换代，中医药在保持其传统理念的同时，亦在不断发展、创新。恪守衷中参西之理念，勤求古训，博采众方，中医药的发展前景则会更加广阔。

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北京中医药大学校级课题(2015-JYB-JSMS079)

2017-05-20)