益气活血解毒法治疗介入术后冠心病研究进展

2017-01-14王安璐史大卓

中西医结合心脑血管病杂志 2017年10期

关键词：益气活化活血

张璇，王安璐，柴华，梁芳，史大卓

张璇1，王安璐2，柴华2，梁芳2，史大卓3

总结急性冠脉综合征西医治疗中的新问题，如介入后的再狭窄形成、血栓形成、心肌组织无复流、组织坏死、过氧化应激损伤、炎症反应等病理改变的研究进展，中医认为以上问题属于血瘀与瘀毒范畴，从中医药实验室和临床的研究进行益气活血解毒法的研究进展。

冠心病；经皮冠状动脉介入治疗；益气活血；血瘀；瘀毒

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠状动脉狭窄或闭塞后血运重建，改善心肌血流灌注的常用治疗方法。从Andreas Gruentzig于1977年首先尝试对限制血流的冠状动脉粥样硬化狭窄病变实行经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，至今已有40年的历史[1]。我国1984年首次开展PCI，到2013年，每年接受PCI治疗的病人由几十例增至45万例左右[2]。PCI主要包括球囊血管成形术和支架植入术，由最初单纯的PTCA，到裸金属支架和目前的药物涂层支架，PCI技术经历了几次跨越式发展[3]。

急性冠脉综合征(acute coronary syndronme，ACS)发生发展的主要病理改变是在冠状动脉粥样硬化斑块的基础上，斑块糜烂、破裂继发血栓形成。冠脉支架植入使血运重建的机制主要是血管重塑[4]，但其只能解决血管靶病变部位的狭窄，并不能解决病人心脏所有动脉的狭窄病变，更没有消除引起动脉粥样硬化狭窄的原因，且同时也存在一些新问题。

1 再狭窄形成

Cassese等[5]通过对12 094例冠心病原发病变支架置入术后病人的随访发现，金属支架或第一、第二代药物涂层支架置入术后6个月～8个月内病人支架内再狭窄的总发生率约26.4%左右，其中金属支架再狭窄的发生率明显高于药物涂层支架。Hochman等[6]进行了一项名为动脉闭塞试验(occluded artlery trial，OAT)的临床研究，发现STEMI病人在发病3 d～28 d后择期开通梗死相关血管加药物治疗同单纯药物治疗相比，并没有降低病人再发心肌梗死、严重心力衰竭的发生率和病死率。Boden等[7]通过研究发现，对于稳定型心绞痛病人，采用PCI治疗与同单纯药物治疗相比，并没有降低远期主要心血管不良事件的发生率。Langwieser等[8]通过Meta分析对比药物涂层支架与金属支架治疗颅外(包括冠脉)血管狭窄治疗的再狭窄发生率，发现药物涂层支架的再狭窄率明显低于裸金属支架，但是仍有8.2%的病人在术后平均16个月到43个月中发生支架内再狭窄[8]。国外多项研究证实，高龄、男性、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症、高血压等都可使介入术后再狭窄危险性明显增高[9-12]。

2 血栓形成

球囊扩张及支架置入后血栓形成的原因主要是机械扩张及支架置入导致血管壁损伤、血管内膜撕裂、血管内皮细胞完整性被破坏，导致了内皮下细胞外基质暴露于血液，促进了血小板活化、黏附聚集，并分泌各种凝血因子和黏附因子，激活凝血酶，从而产生血管附壁血栓，造成部分病人心血管事件发生，甚至心血管病猝死等。即使药物涂层支架后强化抗血小板和抗凝治疗，近期、远期血栓事件仍有2%以上的发生率[13-14]。

3 心肌组织无复流

无复流现象是指急性ST段抬高型心肌梗死病人在接受PCI术后相关动脉恢复再通，管腔内也无机械梗死，但梗死的心肌组织并未获得有效灌注的现象。无复流使PCI带来的获益大大减少，并且引起了一系列心血管不良事件，严重影响了病人的临床预后[15]。然而，目前对于无复流现象发生发展的机制并未十分清楚，考虑可能与斑块部位继发血栓形成、斑块碎片阻塞远端血管有关。

PCI注重局部干预，对于整体的关注不足，而中医药的整体观则关注整体治疗和调节，PCI术后中西医结合治疗，可望弥补单纯介入治疗和单靶向药物治疗的诸多不足。因此，积极开展冠心病介入术后的中医药研究具有重要意义。

4 PCI术后冠心病中医病因病机认识

传统中医认为冠心病属于中医“心痹”“胸痹”“心痛”“真心痛”等范畴。2000多年前的《素问·痹论》中就指出：“心痹者，脉不通”。《素问·脏器法时论》中记载：“心病者，胸中痛”。《灵枢·厥病》篇记载“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”。汉代张仲景在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治第九》中首先使用“胸痹心痛”一词。隋代《诸病源候论》首次对“心痛”进行了分类，认为“真心痛”的病位在正经，“久心痛”的病位在别络。清代何梦瑶《医碥·心痛》中描述为“真心痛，其证卒然大痛，咬牙噤口，舌青气冷，汗出不休，面黑，手足青过节，冷如冰，旦发夕死，夕发旦死，不治”。冠心病病机较为复杂，但总属本虚标实证。《灵枢·五邪》曰“邪在心，则病心痛”，邪可分为外邪与内邪，其导致的病理产物又同样可作为其发病原因，如血瘀、痰阻、寒凝、气滞等。汉代张仲景在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治第九》中认为 “阳微阴弦，即胸痹而痛”。《诸病源侯论》中指出“壅瘀生热，故心如悬而急，烦懊痛也”，这是指热结内壅，可致心脉不畅。《医林改错》中记载“突然胸痛，前方皆不应，用血府逐瘀汤一付，痛立止”，这是指瘀血内生，可引起心络不通，诱发胸痛。以上病因病机均可致心脉瘀阻，表明血脉瘀滞、不同则痛是冠心病的基本病机。

PCI后冠心病，是近30多年出现的一个新的冠心病类型，古代并没有针对PCI后冠心病的相关论述。随着冠心病介入治疗的普遍开展，现代中医对PCI术后冠心病的中医证型、证候要素研究逐渐增加。杨巧宁等[16]通过对480例PCI术治疗成功的ACS病人进行横断面研究发现，PCI术后冠心病的证候要素主要是血瘀、气虚，证候要素组合以气虚血瘀相结合最常见。谷丰等[17]通过对120例PCI术后的ACS病人进行的多中心观察性研究发现，血瘀和气虚是冠心病PCI术后的主要证候要素。杜健鹏等[18]采用益气活血中药(心悦胶囊配合复方川芎胶囊)联合西医标准治疗干预介入术后冠心病病人，经益气活血治疗后改善了病人的心绞痛计分和血瘀证计分。气虚血瘀是冠心病PCI术后的基本病机，介入治疗的血运重建类似于中医“祛邪”之法，能够“通其血脉”，但是 “祛邪”的同时，可能导致了 “伤正”。血脉恢复流通后的血流滞缓和血管舒缩功能异常，可以认为是气虚不能行血。因此，PCI术后益气活血之法为常用的治法。临床常用的补气药物主要有黄芪、人参、西洋参、党参等，活血化瘀药物常用丹参、红花、当归、赤芍等。

根据中医关于血瘀的认识，介入后血管再狭窄、血小板活化、血栓形成等属于血瘀的范畴，但PCI术后发生的组织坏死、过氧化应激损伤、炎症反应等病理改变，似乎不能单一血瘀所能概括。陈可冀院士团队在国家“973”计划支持下，率先提出“瘀”、“毒”从化、互结的病因病机。徐浩等[19]认为“瘀”为常，“毒”为变，提出了“瘀-毒-不稳定斑块”假说，认为活血解毒可能是稳定斑块、预防支架术后再狭窄和血栓形成的一个有效方法。史大卓等[20]研究认为，“瘀、毒”作为冠心病的病因，具有兼夹性和依附性，既可以作为疾病的病理产物，也是致病病因，瘀血阻滞脉络、日久不消，组织器官变性坏死，则蕴积成毒。“瘀”“毒”在疾病发生发展过程中可相互从化、互为因果，形成恶性循环。

5 益气活血解毒治疗PCI后冠心病

“瘀”是有形之邪，“毒”为病情转换和恶化的关键。“瘀”为常，“毒”为变，这与血小板由生理止血到异常活化导致病理性血栓形成及炎症反应相一致。有研究证实，动脉粥样硬化是一慢性炎症疾病，炎症因子的激活和系列反应在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要作用[21，22]。血小板活化和炎症介质的释放等病理改变是冠心病病人冠状动脉易损斑块破裂、血栓形成，继而心血管事件发生的病理基础[23]。血小板的活化可释放和表达多种生物活性物质，参与血栓形成和炎症反应。

5.1 益气活血解毒治疗PCI术后冠心病的实验研究冠状动脉球囊扩张和支架置入，撕裂和损伤血管内皮，胶原组织暴露，可引发血小板凝集形成血栓，同时凝血系统的激活使血栓增大，造成管腔闭塞，可引起心肌梗死和猝死。因此，在PCI术后仍需要积极的抗血小板等药物治疗。血小板球蛋白(β-thromboglobulin，β-TG)和血小板第四因子(PF4)是血小板α颗粒中特有蛋白。血小板异常激活时二者在血浆中的浓度即升高，二者是血小板活化的重要指标[24]。血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)是参与血小板黏附过程的重要因子。血小板的活化，同样参与了炎症反应，加快了炎症的发生发展[25]。人可溶性CD40配体(human soluble CD40 Ligand，SCD40L)是炎症和血栓形成之间的重要桥梁，当血小板异常活化时，在免疫反应和慢性炎症的参与下，循环中的SCD40L异常增多，且只表达在活化的血小板中。sCD40L通过相应受体CD40结合，诱导血小板α颗粒和致密颗粒释放β-TG、PF4等物质，介导血小板活化和血栓形成，并可诱导内皮细胞、巨噬细胞等释放更多细胞因子，如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等，放大炎症反应[26]。另外，活化的血小板产生的趋化因子如IL-8、调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等，也与冠心病紧密相关[27-29]。徐浩等[19]研究发现，具有清热解毒的中药如大黄、黄连、虎杖等具有抗动脉粥样硬化炎症反应的效应，其中酒大黄具有良好的稳定斑块作用，认为活血解毒可能是稳定斑块、预防支架术后再狭窄和血栓形成的的一个有效方法。银杏内酯是银杏叶中重要的活性成分，闫琰等[30]研究发现，银杏内酯B能明显抑制凝血酶活化血小板三磷酸腺苷(ATP)的释放，抑制活化血小板表面PH4和CD40L的表达。Toll样受体(TLR)是免疫反应和慢性炎症之间的桥梁，在动脉粥样硬化的发生发展中至关重要。陈卓等[31]发现丹参酮ⅡA可通过干预TLR信号转导通路发挥抗炎及免疫调节作用，从而抗动脉粥样硬化、稳定易损斑块。卿立金等[32]通过动物实验发现，活血化瘀中药组方(冠心Ⅱ号方)成分可抑制斑块内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达，降低血清sCD40水平、血清TNF-α水平，降低低密度脂蛋白水平。张莹等[33]通过动物研究活血解毒中药组方有效成分(川芎嗪+黄连素)对冠脉微血栓大鼠心功能、血小板活化和炎症反应的影响，发现冠脉微血栓形成可导致大鼠也肌损伤和心功能障碍，活血解毒中药成分配伍能改善冠脉微血栓大鼠的心功能障碍和心肌损伤，其机制可能与抑制血小板活化及心肌局部和血清炎症反应有关。刘美霞等[34]通过研究发现，解毒活血中药配伍能够减轻氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、脂多糖(LPS)对细胞内部超微结构的损害，拮抗巨噬细胞内钙离子水平的增高，显著降低巨噬细胞内总胆固醇、游离胆固醇及胆固醇酯的浓度，提高巨噬细胞内过氧化物酶增殖激活受体γ(PPARγ)、ABCA1的mRNA表达，降低CD36的mRNA表达，减少TLR4、核转录因子(NF-κB)、TNF-α及1L-1β的表达，其综合作用优于单纯解毒或活血中药。

5.2 临床研究郭明等[35]采用开放性随机对照试验方法，对120例PCI术后病人临床研究，发现活血解毒中成药(冠心丹参滴丸+穿心莲片)治疗后，不但能显著改善心绞痛症状及血瘀证，还能进一步降低不稳定型心绞痛病人血清炎症标记物的水平，提示活血解毒中药具有良好的抗炎作用。邹国辉等[36]采用随机对照方法对40例PCI术后病人进行研究后发现，在常规西药治疗基础上加用活血解毒中药治疗后14 d，病人血浆NF-κB活性和IL-1β、TNF-α水平较对照组明显降低，术后6个月心血管事件和再狭窄的发生率明显低于对照组单纯西药常规治疗。孟宪亮等[37]采用随机对照方法观察了60例PCI术后病人，发现采用益气活血解毒组方联合常规西药治疗干预后，病人的临床症状、心脏彩超所示的射血分数、心绞痛发生率、术后再狭窄发生率均有改善，较单纯西药常规治疗具有一定优势。陈浩等[38]采用随机对照方法对63例PCI术后不稳定型心绞痛病人进行研究，在西医常规治疗的基础上将病人分为活血解毒组与单纯活血组，发现活血解毒组冠心病不稳定心绞痛病人治疗后1个月后血清超敏C-反应蛋白水平显著降低，优于单纯活血治疗组。

综上所述，重视“瘀”“毒”病因在PCI术后冠心病致病过程中的互结、从化，采用现代流行病学和信息生物学研究方法，针对PCI术后相关的病理改变如支架术后再狭窄，血栓形成以及无复流现象等，总结归纳中医宏观临床表现变化和微观病理生理变化的相关性及演变规律，从而明确中医病因病机，完善益气活血解毒法治疗PCI术后冠心病的理论依据，继而按照现代循证医学理念对其干预的有效性和安全性进行科学评价，对丰富PCI后冠心病中医病因病机理论认识、不断完善PCI术后冠心病治疗的临床方案，进而提高临床疗效，具有重要意义。

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