培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的安全性分析

刘江华 李彦格 刘炜

培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的安全性分析

刘江华 李彦格 刘炜

目的 探讨培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的不良反应及防治对策。方法 90例新诊急性淋巴细胞白血病患儿,按治疗方法不同分为试验组和对照组,各45例。试验组使用培门冬酶进行治疗,对照组使用左旋门冬酰胺酶进行治疗,比较两组患儿的疗效及不良反应。结果 两组疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)。试验组过敏反应发生率为6.7%,低于对照组的24.4%,差异有统计学意义(P＜0.05)。两组肝功能损害、凝血异常、血糖升高、胰腺炎、神经系统异常不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。结论 培门冬酶与左旋门冬酰胺酶有相同的疗效,可作为临床一线用药,但仍存在不良反应,需监测和及时干预。

培门冬酶；急性淋巴细胞白血病；左旋门冬酰胺酶；儿童；不良反应

左旋门冬酰胺酶是治疗儿童淋巴细胞白血病的基础药物之一,它能显著提高患儿缓解率,降低中枢神经系统及睾丸白血病发生率,提高患儿长期无病生存率［1］。但由于其异体蛋白的免疫原性,常发生过敏反应,限制了其临床应用。培门冬酶是门冬酰胺酶经聚乙二醇修饰而成,不但降低了左旋门冬酰胺酶的免疫原性,且延长了其半衰期,可应用于左旋门冬酰胺酶过敏患儿［2］。即使这样,应用培门冬酶仍有一部分患儿发生不良反应,如凝血异常、胰腺炎、高血糖、脂代谢异常、心血管系统损伤、神经系统异常等,影响该部分患儿的药物应用及治疗效果［3］。本文分析90例新诊急性淋巴细胞白血病患儿应用培门冬酶或左旋门冬酰胺酶的临床资料,比较二者的疗效及不良反应,提出可能的防治措施,为临床应用培门冬酶过程中不良反应监测及防治提供一定参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年7月～2016年7月在本院进行治疗的90例新诊急性淋巴细胞白血病患儿的临床资料,所有患儿均经临床、骨髓形态学、免疫分型、染色体及融合基因检查确诊,诊断标准及危险度分级参照《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订草案)》进行［4］。将患儿按治疗方法不同分为试验组和对照组,各45例。试验组中男27例,女18例,年龄1.5～13.0岁,中位年龄4.5岁；标危21例,中危14例,高危10例；对照组中男28例,女17例,年龄3.0～11.0岁,中位年龄6.0岁；标危22例,中危15例,高危8例。两组患儿性别、年龄、危险度分级等一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 两组患儿均参照《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订草案)》进行治疗［4］；试验组除将门冬酰胺酶更换为培门冬酶(江苏恒瑞医药股份有限公司),其余用药均与对照组相同。

1.3 观察指标及疗效评价标准 用药前及用药过程中每周检测肝肾功能、空腹血糖、血脂、血淀粉酶、尿淀粉酶、凝血功能等指标,诱导化疗第33天骨髓形态学及微量残留病(MRD)监测评估疗效,用药期间予低脂肪饮食并密切观察不良反应,包括过敏反应、肝功能损害、凝血异常、胰腺炎、血糖升高、神经系统异常。疗效评价参照《血液病诊断及疗效标准》［5］,记录患儿诱导缓解情况,其中第33天MRD监测＜10-4为MRD阴性,≥10-4为MRD阳性。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行数据统计分析。计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 试验组和对照组诱导化疗结束均达到完全缓解(CR)。试验组第33天MRD监测＜10-4者34例(75.6%),10-4～10-2者9例(20.0%),＞10-2者2例(4.44%),MRD阴性率75.6%；对照组MRD＜10-4者33例(73.3%),10-4～10-2者11例(24.4%),＞10-2者1例(2.2%),MRD阴性率73.3%；两组疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 两组不良反应比较 ①试验组发生过敏反应3例(6.7%),对照组发生过敏反应11例 (24.4%),两组过敏反应发生率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。过敏反应主要表现为荨麻疹、血管神经性水肿,经糖皮质激素及抗组胺药物对症处理后均好转。②试验组发生肝功能损害10例(22.2%),对照组发生肝功能损害12例(26.7%),两组肝功能损害发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。肝功能损害主要表现为谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)轻度升高,胆红素升高,血清白蛋白降低,给予保肝、退黄、补充白蛋白处理后均好转。③试验组发生凝血异常9例(20.0%),对照组发生凝血异常7例(15.6%),两组凝血异常发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。凝血异常主要表现为纤维蛋白原降低、活化部分凝血活酶时间(APTT)延长,经输注冷沉淀、血浆后复查凝血功能恢复正常,两组均无血栓形成、脑出血等严重不良反应。④试验组发生胰腺炎1例(2.2%),对照组发生胰腺炎3例(6.7%),两组胰腺炎发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。胰腺炎表现为恶心、呕吐、腹痛、血及尿淀粉酶升高、血脂肪酶升高,腹部彩超及CT影像学检查示胰腺水肿、渗出等改变,经禁食、奥曲肽抑制胰酶分泌、静脉营养等对症支持治疗后好转。⑤试验组发生血糖升高5例(11.1%),对照组发生血糖升高6例(13.3%),两组血糖升高发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。经调整饮食、限制含糖液体入量后均恢复正常。⑥试验组发生神经系统异常1例(2.2%),表现为意识丧失、抽搐、头颅磁共振成像(MRI)示胼胝体压部点状DWI高信号——可逆性胼胝体压部病变综合征(RESLES)？对照组发生神经系统异常2例(4.4%),表现为头痛、烦躁、血压升高。两组神经系统异常发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性肿瘤,随着联合化疗方案的不断完善,儿童急性淋巴细胞白血病的诱导缓解率及长期无病生存率均得到了极大提高,其中门冬酰胺酶作为急性淋巴细胞白血病联合化疗方案的基础用药发挥了重要作用［6,7］。但左旋门冬酰胺酶所致的过敏反应也是临床医师无法回避的问题,不同研究报道左旋门冬酰胺酶过敏反应发生率为5%～33%［8］。培门冬酶是聚乙二醇(PEG)与门冬酰胺酶蛋白共价连接所产生的复合物,它不但保留着门冬酰胺酶的生物活性,并能够有效降低人体免疫系统的识别,降低超敏反应发生率［9］。本研究中,试验组发生过敏反应3例(6.7%),低于对照组的11例 (24.4%),培门冬酶过敏反应发生率低于左旋门冬酰胺酶,差异有统计学意义(P＜0.05),与文献报道一致［10］。

除过敏反应外,培门冬酶其他不良反应发生率与左旋门冬酰胺酶相似。两组患儿凝血功能异常发生率均较高,分别为20.0%、15.6%。其中试验组1例14岁患儿应用2次培门冬酶后,出现皮肤出血点、鼻衄,凝血功能示纤维蛋白原降低,APTT显著延长,予多次补充纤维蛋白原、血浆等对症处理后,逐步恢复正常。此外试验组中,1例12岁患儿应用2次培门冬酶后发生意识丧失、抽搐,血氨升高,甘油三酯(TG)明显升高(乳糜血),头颅MRI示RELES可能,腹部CT示肝脏密度弥漫性减低,中断培门冬酶应用［11-13］。有研究发现［14］,儿童急性淋巴细胞白血病患儿给予左旋门冬酰胺酶/培门冬酶治疗后,72%患儿出现TG＞2000 mg/L,29% TG＞4000 mg/L,该类高甘油三酯血症(HTG)多为短暂的、良性的,停药后可恢复。但也有出现HTG后,并发急性胰腺炎、急性胆囊炎、静脉血栓等的病例报道［15］,仍需引起重视。另该患儿血氨水平升高,有研究报道,血氨升高和肝性脑病发生相关,可能导致了其神经系统损伤。因此在培门冬酶应用期间,还需常规监测血氨、血脂水平［16］。

本研究中,发生严重不良反应的2例患儿分别为12、14岁,均＞10岁,推测较大年龄组患儿可能更易发生严重不良事件,考虑可能与培门冬酶应用总剂量大于小年龄组患儿有关。但因病例数不足,该结论尚需扩大样本量进一步研究证实。

综上所述,培门冬酶与门冬酰胺酶临床疗效相当,过敏几率小,可作为临床一线用药,但仍存在凝血异常、肝损伤、中枢神经系统及心血管系统损伤等不良反应,应注意监测并积极应对,进一步提高化疗的安全性。

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Security analysis of pegaspargase in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children

LIU Jiang-hua,LI Yan-ge,LIU Wei.Department of Hematology and Oncology,Zhengzhou City Children’s Hospital,Zhengzhou 450000,China

Objective To explore the adverse reactions of pegaspargase in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children and its preventive measures.Methods A total of 90 newly diagnosed children with acute lymphoblastic leukemia were divided by different treatment methods into experimental group and control group,with 45 cases in each group.The experimental group received pegaspargase treatment,and the control group received l-asparaginase treatment.Comparison were made on curative effect and adverse reactions in two groups.Results Both groups had no statistically significant difference in curative effect (P＞0.05).The experimental group had lower incidence of allergic reactions as 6.7% than 24.4% in the control group,and the difference had statistical significance (P＜0.05).There were no statistically significant difference in adverse reactions of function damage,disturbance of blood coagulation,blood glucose rise,pancreatitis,nervous system abnormalities between two groups (P＞0.05).Conclusion Pegaspargase shows the the same effect with l-asparaginase,which can be used as first-line drug in clinic,but there is still adverse reactions need to be monitored and timely intervened.

Pegaspargase; Acute lymphoblastic leukemia; L-asparaginase; Children; Adverse reactions

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.04.050

2017-01-05］

450000 郑州市儿童医院血液肿瘤科

刘江华