同型半胱氨酸及MTHFR基因多态性与冠心病的相关性研究进展

王静 韩彦龙 张洋 王涛

同型半胱氨酸及MTHFR基因多态性与冠心病的相关性研究进展

王静 韩彦龙 张洋 王涛

冠心病是在全球范围内对人类生命健康危害性最大的疾病之一,除传统的独立危险因素之外,同型半胱氨酸也被认为是该病的新型独立危险因素,同时对于其代谢关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与冠心病的相关性也莫衷一是。本文特对于同型半胱氨酸及MTHFR基因多态性与冠心病的相关性进行统一综述介绍。

冠心病；亚甲基四氢叶酸还原酶；同型半胱氨酸

冠心病作为一种临床上常见的心脏疾病,主要是由于冠状动脉粥样硬化而引起心血管阻塞或冠状动脉功能异常而导致的缺血、缺氧性的心肌坏死等严重的心血管综合征,可见颈动脉等所发生的严重动脉血管粥样硬化是导致该病的危险因素之一。早在此前的流行病学调查中就已有研究发现冠心病在我国城市人群中的死亡率约可达95∶105,在农村人群中该值约可达71∶105［1］。还有在对冠心病病例的病因研究中,相关学者们发现除了几种工人的独立性危险因素如糖尿病、高血压、吸烟和高脂血症等之外,还有约50%的患者并不具备上述独立因素［2］。继而在后续的医学报道中发现了另一种新型的冠心病独立危险因素即同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)［3］,若其在血浆中的表达浓度升高则会明显增加冠心病的罹患几率,而能对其血浆浓度产生影响因素为其代谢关键酶甲硫氨酸合成酶(MS)、MTHFR等基因多态性。可见对于冠心病而言,研究同型半胱氨酸这一新的独立危险因素的影响作用是非常有必要的,而对MTHFR基因多态性的相关性探究,又很有利于从遗传学角度上对冠心病病因进行分析。

1 同型半胱氨酸的体内代谢及其影响性

从化学构成上来看,同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸,属于蛋白质代谢过程中的重要中间产物,因此其本身并不直接参与蛋白质的合成,该氨基酸在人体内主要有三种代谢途径,分别是再甲基化、转硫基和由细胞排出至血浆参与循环。由于其前两种代谢途径对于酶和维生素的依赖性较高,故这两种物质的异常均可显著引起同型半胱氨酸血浆浓度的增高［4］,由此可见,其代谢关键酶MS、MTHFR等在基因层面的缺陷和异常也很容易导致上述结果,基因多态性层面的问题也属于不可忽视的重要诱因。此外,从长期的临床研究来看,诸如慢性肾功能不全所导致的降解能力下降或某些药物(如苯妥英钠)的影响也会引起同型半胱氨酸的浓度升高。

2 MTHFR的功能及基因学特征

作为人体内叶酸代谢的关键酶之一,MTHFR的主要生物学功能是催化还原相关底物得到5-甲基四氢叶酸,而该物质是组织和血清叶酸的主要形式,其可参与合成嘌呤和嘧啶。MTHFR作为人体内非常重要的甲基供体,可以在辅酶维生素B12的催化作用下,使得同型半胱氨酸通过再甲基化生成蛋氨酸,由此来保持同型半胱氨酸在血浆内恒定的浓度水平。近些年对于MTHFR的遗传学研究发现,其基因具有较多的突变类型,常见的包括MTHFR G1793A、MTHFR T1317C、MTHFR C677T、MTHFR A1298C等［5］,一般而言,对于不同位点的基因突变常常会对于该酶的活性和稳定性等造成较大的影响,也正是因为这种基因多态性的存在,才会间接影响MTHFR在血浆中的浓度情况。

3 冠心病与同型半胱氨酸的相关性

随着医学水平的不断发展,研究者们逐渐发现了同型半胱氨酸在血浆中的高浓度水平常常会诱发动脉粥样硬化相关疾病,因此对于同型半胱氨酸与甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)等的研究也越来越受到广大医学研究者的重视,继而在发现上述物质之间的相关性关系后,研究者们开始认为高同型半胱氨酸血症属于众多心血管疾病的危险因素之一［6］。后来,人们越来越认识到了同型半胱氨酸对于心血管疾病显著的影响性,逐渐形成了同型半胱氨酸通过在血浆中表现出高浓度使血压升高从而加大各种心血管疾病的发生几率。还有文献报道称,同型半胱氨酸会明显增大女性患者罹患急性心肌梗死的风险,而且由于同型半胱氨酸和脂蛋白会协同性增高并更加显著地增加男性罹患冠心病的风险率［7,8］。

目前,科研工作者已经对同型半胱氨酸的致病机理有了较为深刻的认识,主要有三种广为接受的解释：①同型半胱氨酸产生过氧化物或超氧化物,进而抑制一氧化氮的合成并促进其分解,最终对血管内皮细胞造成损伤；②促进动脉血管平滑肌细胞的增殖,且其浓度越高,这种促进增殖的能力就越强；③促进血小板衍生因子的形成,并激活多种凝血因子,从而为血栓的形成起到了明显的促进作用。

从大量临床实践来看,高同型半胱氨酸血症诱发心脑血管疾病的机制或许是因血浆中过量的同型半胱氨酸对于各大血管动脉(如冠状动脉、脑动脉、颈动脉等)的内皮细胞造成严重的损伤,同时还明显地促进了血管平滑肌细胞的增殖功能,进而还会对内皮细胞的促凝因子产生显著的诱导激活作用,由此则会对人体的凝血系统产生较大的影响作用,此外还会影响低密度脂蛋白的氧化修饰作用,最终促进血管中的血栓形成,这将会严重阻碍人体内各大动脉血管和外周血管的正常功能,从而间接地对包括冠心病在内的各种心脑血管疾病造成显著的影响。

4 冠心病与MTHFR基因多态性的相关性

总体来看,目前相关学者们对于冠心病与MTHFR基因多态性之间的相关性尚且没有达成一致的观点,冠心病病因在基因层面的解释多年来依然是莫衷一是。例如对于MTHFR C677T和A1298C,虽然前者属于临床研究的热点,后者属于临床研究不多的基因位点,但对于其与高同型半胱氨酸血症和冠心病之间的相关性研究的结论却各不相同,甚至于大相径庭。更有研究观点认为TT位点的基因型不是冠心病而是原发性高血压的独立危险因素,或者有研究相关学者认为含有AA基因型的患者通常具有比较高的空腹血同型半胱氨酸水平［9］。诸如此类的研究报道还有很多,这一方面说明从基因层面上探究冠心病的发病率具有较大的难度,另一方面也说明了现在的科研手段和水平还有较大的不足之处,但尽管如此,对于冠心病病因在基因层面的研究还是非常具有临床意义的,在这方面的研究突破无疑能帮助人们更好的防治冠心病,保障人类的生命健康不受病痛威胁［10-12］。

MTHFR基因突变所导致的多态性及其所引起的关键代谢酶活性下降是产生高同型半胱氨酸血症的重要遗传因素之一,该基因可作为多种心脑血管疾病的易感基因,因此临床上普遍认为MTHFR基因突变所导致的高同型半胱氨酸血症可能是通过促进氧自由基和过氧化氢的生成,来进一步诱发动脉血管内皮细胞的损伤和毒性作用,此外还能促进动脉平滑肌细胞的增殖,同时激活血小板的粘附和聚集,导致患者动脉粥样硬化和栓塞,最终极易引发众多心脑血管疾病的发生［13-15］。

综上所述,冠心病是医学界公认的一种多影响因素的疾病,同型半胱氨酸可被认为是冠心病的重要独立危险因素,但对于MTHFR的基因多态性与冠心病的相关性的确切关系仍有待于研究者们的进一步探索。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.03.101

2016-11-07］

黑龙江省卫生计生委科研课题(项目编号：2016-356)

157011 牡丹江医学院基础医学院生物学教研室(王静 韩彦龙)；牡丹江医学院红旗医院血液科(张洋),超声科(王涛)

王涛