阿法替尼治疗非小细胞肺癌研究进展

李海琼

（广西柳州钢铁集团公司医院，广西 柳州 545002）

阿法替尼治疗非小细胞肺癌研究进展

李海琼

（广西柳州钢铁集团公司医院，广西 柳州 545002）

该文综合评价了治疗非小细胞肺癌新药阿法替尼的作用机制、药代动力学和临床研究进展。阿法替尼是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，可作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗药物，疗效显著，且对厄洛替尼和吉非替尼产生耐药的非小细胞肺癌患者有良好的临床疗效，提供了一种有价值的新选择。

非小细胞肺癌；阿法替尼；研究进展

肺癌是导致全球癌症死亡的主要原因，其中包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，80%的肺癌是NSCLC[1]。近年来，很多国家均报道，肺癌的发病率和死亡率明显升高，约占每年新发癌症病例的15%，是恶性肿瘤死亡的最主要原因，对人类健康和生命造成严重影响。男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的首位[2－4]。肺癌的具体病因现今仍不十分明确，但经循证医学证实，长期、大量吸烟与NSCLC的发生有较为密切的关系[3－6]。目前，NSCLC的标准治疗方法是铂类的化学治疗(简称化疗)[7－9]，但靶向治疗很少有毒副作用，可弥补常规化疗的不足。分子靶向药物的代表就是表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂[10－12]。大量临床研究报道，患者在使用EGFR抑制剂时会逐渐产生耐药[13－15]，耐药类型共有2种，一是天然耐药，一小部分EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂的首次治疗表现就为“无应答”；二是获得性耐药，刚开始的酪氨酸激酶抑制剂可以使肺癌患者达到预期治疗效果，但随着治疗时间的不断延长，疗效逐渐降低，疾病开始进展，出现“无应答”表现。无论哪种类型的耐药，导致疗效逐渐变差的主要原因还是因为EGFR20外显子发生苏氨酸－790突变，从而形成了蛋氨酸(T790M)[16－18]。

阿法替尼获得美国食品药物管理局(FDA)批准，于2013年7月上市，是一种酪氨酸激酶抑制剂，由美国Boehringer Ingelheim制药公司研究开发，可作为NSCLC一线治疗药物，更重要的是，可用于针对性治疗伴EGFR外显子19缺失或外显子21替代突变的晚期NSCLC[19－21]。本研究中对阿法替尼的作用机制、药代动力学、临床研究进展及不良反应等进行了介绍。

1 作用机制

Castellanos等[22]的研究显示，约15%的NSCLC患者存在EGFR突变，其中多数伴EGFR外显子19缺失或外显子21替代突变中的1种。阿法替尼是新一代TKI，是一种不可逆的表皮生长因子受体家族的酪氨酸激酶抑制剂（ErbB），包括 EGFR，HER2 和 ErbB4[23－25]。阿法替尼分别与HER2上的Cys（半胱氨酸）805，ErbB4上的Cys803，EGFR上的Cys797以共价结合。共价结合不可逆地抑制了受体的酪氨酸激酶活性，引起胞内酪氨酸残基自身磷酸化，从而抑制了所有ErbB受体家族成员信号传导中的重要步骤，使阿法替尼对有EGFR突变的NSCLC患者具有抗肿瘤作用[26－28]。因此，阿法替尼对厄洛替尼和吉非替尼耐药的NSCLC患者仍具有较高的活性[29－30]。

2 药代动力学

Wind等[31]对健康志愿者和晚期实体肿瘤患者的研究显示，每日1次的阿法替尼呈非线性药代动力学特征。口服后阿法替尼2～5 h达最大血浆浓度，之后开始下降，呈现出至少双指数药代动力学特征。食物可降低阿法替尼的吸收。阿法替尼的代谢率很低，以原形药物为主，通过粪便排泄，约5%通过尿液排泄。阿法替尼在人体内主要以共价键与血浆蛋白结合。稳态时的半衰期约为37 h，提示应每天1次的剂量给药。阿法替尼的药代动力学特性在不同患者群体中是一致的，年龄、种族、吸烟状况、肝功能无影响，而女性和低体质量患者阿法替尼的药代动力学参数增加。阿法替尼血药浓度与肾功能有关，对于严重肾功能损害的患者，药－时曲线下面积(AUC)大约增加50%。阿法替尼受到生物转化的药物相互作用影响很小，特别是细胞色素P450酶。然而，与P－糖蛋白转运体抑制剂或诱导剂合并治疗可影响阿法替尼的药代动力学。在剂量为50 mg时，阿法替尼无潜在的致心律失常作用。

王允芬等[32]招募的健康男性志愿者，单剂量口服阿法替尼15 mg后缓慢吸收，6 h后血药浓度达血浆峰浓度，后以双指数方式逐渐下降。血浆平均终末半衰期为（34．21 ±2．49）h，总清除率为（1 530．19 ±214．97）mL ／min，血浆分布体积高达4 500 L，提示其组织分布广泛，且主要分布在肝、脾、睾丸等处，较少分布在视网膜及中枢神经系统。

吴一龙[33]研究报道，体外阿法替尼对钾通道具有较弱的抑制作用，对离体豚鼠乳头肌的动作电位时程无明显影响，可避免干预伴有心血管疾病患者的电生理。陈晓丹[34]报道，在对大鼠的动物试验中，阿法替尼对潮气量、呼吸次数、每分钟呼气量均无显著影响，提示不会影响非小细胞肺癌患者的通气换气功能。

3 临床研究

阿法替尼最初是改善临床转归和第1代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼耐药而发展的，希望其更广泛的抑制途径可延缓耐药[35]。基于一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床试验（Lux－Lung 3），阿法替尼获批准上市[36]。另一项在亚洲（中国、泰国、韩国）进行的多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验（Lux－Lung 6）[37]显示，EGFR突变激活了晚期NSCLC，与培美曲塞＋顺铂(Lux－Lung 3)或吉西他滨(gemcitabine)＋顺铂(Lux－Lung 6)相比，阿法替尼无进展生存率显著延长。

Park等[38]最近进行了一项Ⅱb期试验（Lux－Lung 7），阿法替尼与吉非替尼进行头对头比较试验，阿法替尼的无进展生存期(PFS)显著提高，用盲法进行独立评估的PFS，阿法替尼、吉非替尼中位PFS分别为11 个月和 10．9 个月[HR 0．73，95%CI(0．57 －0．95)，P＝0．017]。有趣的是，PFS曲线中值几乎相同，但之后分开。2年PFS率阿法替尼为17．6%，显著高于吉非替尼的7．6%。提示阿法替尼与吉非替尼相比具有更广泛的可能延迟耐药机制，有潜在的更持久的抑制作用。其他临床终点包括治疗失败时间和客观反应率，阿法替尼与吉非替尼相比，在患者亚群大致一致的情况下，包括年龄、种族、东部肿瘤协作组的状态、与EGFR突变型（Del19或L858R），阿法替尼效果更好。在这次试验中，成熟的总体生存期(OS)数据暂时未公布。

Paz－Ares等[39]对Lux－Lung 7分析了成熟的OS数据。319例患者接受的随机治疗中，用阿法替尼160例，用吉非替尼159例[38]。截至2016年4月8日发生了226个OS 事件;109 例(68．1%)和 117 例(73．6%)患者分别在这段时间内接受阿法替尼和吉非替尼治疗。阿法替尼治疗的中位时间为13．7个月(0～46．4个月)，吉非替尼的中位时间是 11．5 个月(0．5～48．7 个月)。接受治疗超过24个月的患者分别是阿法替尼40例（25%），吉非替尼21例（13．2%）。在数据统计截止时，还有患者继续接受治疗，阿法替尼治疗组有14例(8．8%)，吉非替尼治疗组有 8 例(5．0%)。

最近的Lux－Lung 8[40]是一个开放标签的随机试验，比较阿法替尼（40 mg／d，n ＝398）和厄洛替尼（150 mg／d，n＝397）治疗复发／难治性ⅢB／Ⅳ期肺癌的效果。结果均达到主要终点SQCC（PFS）和关键的次要终点（OS），进而确认阿法替尼的优势，阿法替尼、厄洛替尼中位PFS 分别为 2．6 个月和 1．9 个月 [HR 0．81，95%CI(0．69－0．96)，P ＝0．01]，中位 OS为 7．9 个月和 6．8 个月[HR 0．81，95%CI(0．69 －0．95)，P ＝0．008]。两组 OS的差异很小，因此临床意义有争议。值得注意的是，OS曲线分离需更多时间，在 12个月的生存率（36．4%比28．2%，P ＝0．016）和 18个月的生存率（22%比 14．4%，P＝0．013）方面，显示阿法替尼比厄洛替尼显著提高。阿法替尼、厄洛替尼疾病控制率(DCR)显著提高（50．5%比39．5%，P ＝0．002）。Lux－Lung 8的阿法替尼与以前的研究结果相一致，无意外的安全问题。可见，阿法替尼和厄洛替尼超过3级不良反应(AEs)发生率无统计学差异，分别是57．1%和57．5%，提示某些治疗相关的等级≥3 AEs 如腹泻（10．4% 比 2．6% ）和口炎（4．1% 比 0），厄洛替尼比阿法替尼更频繁；3级皮疹／痤疮厄洛替尼比阿法替尼（10．4%比5．9%）发生更频繁。

4 展望

随着对肺癌患者临床治疗的不断研究与探索，分子靶向药物的治疗手段不断得到证实，其治疗手段可以有效地缓解肺癌患者的病情。研究发现，EGFR家族与癌症的发展有着密切的关系，吉非替尼和厄洛替尼等EGFR的一些针对可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂对肺癌患者有很好的临床效果，不过如果患者接收药物的时间变长，会出现不同程度的耐药，减弱了后期的治疗效果，达不到治疗目的。当EGFR甚至出现新的基因突变时，就会导致晚期NSCLC患者出现耐药的现象。

阿法替尼是继厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼后FDA批准上市的第4个EGFR抑制剂，其与前3种酪氨酸激酶抑制剂不同之处在于，可以不可逆地与相应受体结合，提供安全、持久、选择性的ErbB家族的阻断，可为此类疾病带来良好的治疗效果。阿法替尼除了能更强地抑制和不可逆地结合外，同时还对T790M有较强的抑制作用，用于治疗NSCLC，可显著改善临床症状，提高患者生活质量，是一种有价值的新选择，为EGFR激活突变的NSCLC患者提供了新的选择和治疗希望。

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Research Progress of Afatinib for Treating Non－Small Cell Lung Cancer

Li Haiqiong
(Guangxi Hospital of Liu Gang,Liuzhou,Guangxi,China 545002)

In this paper,the mechanism,pharmacokinetics and clinical research progress of the new drug afatinib in the treatment of non－ small cell lung cancer(NSCLC)were reviewed．Alfatinib is an irreversible inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinase,it has significant curative effect when used as the first－ line therapy for the NSCLC patients with EGFR mutations．It has good effect for treating NSCLC patients resistant to erlotinib and gefitinib,so alfatinib provides a valuable new choice for patients．

non－small cell lung cancer;afatinib;research progress

R969．4；R979．1

A

1006－4931(2017)19－0005－04

10．3969 ／j．issn．1006 － 4931．2017．19．002

李海琼（1977－），女，大学本科，主管药师，研究方向为药学，（电子信箱）289993862＠qq．com。

2016－12－07；

2017－06－30)