抗结核药物引发肝脏损伤机制的探讨

李晓贞 金尚艺

·综述·

抗结核药物引发肝脏损伤机制的探讨

李晓贞 金尚艺

近年来结核病的发生率越来越高, 结核病的系统治疗至关重要。在抗结核治疗引发的不良反应中, 肝脏损害最为常见, 且直接关系患者能否保证系统治疗。本文就抗结核药物致肝脏损伤的机制及相关内容进行深入探讨、论述, 希望对提高抗结核药物所致的药物性肝损害的认识有所帮助。

结核病；抗结核药物；肝脏损伤；防治

我国是全球30个结核病高负担国家之一, 结核病发病人数居高不下, 因此, 结核病的预防与治疗应引起极大的重视。在抗结核的治疗过程中, 有许多抗结核药物会引起肝脏的损害, 如果肝损伤反复出现可能导致抗结核治疗的中断、停止, 降低抗结核治疗的效果, 导致化疗失败、复发甚至耐药出现, 严重的还可能引起肝功能衰竭而导致患者死亡。肝病患者选择合适的抗结核药物十分重要。在治疗过程中如何避免或减轻药物导致的肝脏损伤, 是保证抗结核治疗有效进行的关键。抗结核药物引起的肝脏损伤是临床医生亟待需要了解、掌握的内容, 本文从抗结核药物所致肝脏损伤机制、危险因素等几方面入手详细论述, 现报告如下。

1 抗结核药物的分类

世界卫生组织将抗结核药物分为5组：第1组为一线抗结核药物；第2组为注射用抗结核药物；第3组为氟喹诺酮类药物；第4组为口服抑菌二线抗结核药物；第5组为疗效不确定的抗结核药物［1］。其中一线药物用于初治结核患者的治疗, 二线药物则用于对一线药物不能耐受或对一线药物产生耐药的患者。一线药物中的利福平、异烟肼、吡嗪酰胺具有潜藏的肝脏毒性, 除链霉素及乙胺丁醇外, 大部分抗结核药都容易引起肝损害, 特别是联合使用可以引起肝细胞坏死［2］。

2 肝脏损伤机制

药物性肝损害主要与患者肝脏的健康状态和肝脏本身遗传特异质有关, 抗结核药物或其代谢产物对肝细胞的直接毒性作用和肝脏对抗结核药物或其代谢产物的特异性免疫反应是药物性肝损害发生的主要机制［3］。肝脏是药品代谢的主要器官, 肝功能不全一定会影响药品代谢和排泄。有些抗结核药品在肝内经细胞色素P450药酶作用, 代谢转化为毒性产物或影响抗结核药品代谢和胆汁分泌的某些环节, 均可引起肝脏损害和胆汁分泌障碍。机制可能为：中毒主要由药品代谢产物引起；过敏与剂量大小虽无关系, 但剂量大者发生率相对较高［4］。肝脏存在基础疾病, 如肝硬化时, 肝脏合成清蛋白能力降低, 使药品与清蛋白的结合量减低, 从而使体内血浆的药品游离量相应增加。在不同体质的人群使用同等剂量药品时, 少数患者可能发生肝损害, 特别对高危人群则更容易发生肝损害, 这与临床用药关系很大。另外, 某些药物具有肝脏毒性, 对有肝病史的患者或肝药酶P450功能低下者(肝脏清除率也低)会产生药品不良反应［2］。应该警惕的是肝损害同样可以发生在以往没有肝病史的结核病患者中。

3 危险因素

对危险因素进行一定的研究和掌握后可以更早地发现并预防抗结核药物可能导致的肝脏损伤。危险因素包括以下几个方面。

3. 1 肝病史 接受抗结核治疗的患者无论治疗前肝脏功能如何, 治疗后肝脏都存在不同程度的损伤, 尤其是合并乙型病毒性肝炎感染的患者, 由于其基础肝病的病理损害, 对抗结核药物的耐受力差, 加重对肝脏的损害。我国乙肝病毒携带者高达人口总数的10%, 因此抗结核治疗过程中出现肝功能异常的几率不容小觑的事实, 相对于营养不良、嗜酒、高龄等其他危险因素, 肝病患者发生肝损害的程度最重［5］。

3. 2 高龄 随着年龄增长, 身体的代谢功能减弱, 60岁以上老人肝脏细胞的功能进一步下降, 使用抗结核药物治疗更易造成肝脏损伤, 即便进行有效地保肝治疗, 肝细胞功能恢复所需要的时间非常长且恢复程度不乐观。

3. 3 酗酒 酒精可以引发酒精肝、脂肪肝与肝硬化、肝癌,结核病患者酗酒会导致肝脏损伤的程度更为严重。对长期酗酒的结核病患者治疗方案应保守, 并且要加强对肝脏细胞的保护。

3. 4 营养不良 营养不良的患者会使抗结核药物在身体内生成的代谢产物无法及时清除, 进而导致肝脏损伤。因对药物的清除率下降, 使得营养不良患者比一般患者更容易发生肝脏损伤。

4 病理和临床表现

抗结核药物所致肝脏损伤的病理特征常为肝脏细胞的坏死, 在肝小叶的中心区域及门静脉的周围可以看见脂肪的变形和肝脏细胞的空泡产生。通过影响胆红素的排泄, 导致肝小叶的中性坏死与胆汁淤积相结合的肝炎, 临床表现为弥散性或局限的肝脏细胞坏死和程度差异大的胆汁淤积, 小结节性的肝硬化和肝脏过度纤维化。

5 抗结核治疗中监测

在抗结核治疗中, 应常规监测血常规与肝肾功能, 对高危人群更应密切监测肝功能:抗结核治疗前2个月, 每1～2周监测肝功能1次, 若肝功能正常可延长至监测1～2次/月［6］。此外还有选择项目：①对有条件的机构可对抗结核药物的血药浓度进行监测。②凝血酶原活动度的监测。③经过考虑选择进行对全身性疾病的监测。④针对带有肝炎病毒的患者还应监测病毒载量与病毒的抗原与抗体。

6 肝损伤的应对措施

抗结核治疗中肝脏损伤到什么程度应该停用抗结核药物目前尚无统一的标准, 临床医生根据临床经验灵活掌握处理。当谷丙转氨酶(ALT)正常或稍偏高(小于正常值上界2倍),总胆红素略有升高(小于正常值的上界2倍), 未出现显性黄疸时, 密切观察下继续原方案治疗；如总胆红素或ALT继续升高(接近正常值上界的3倍), 则应该停止对肝损害较大的抗结核药, 如利福平、吡嗪酰胺, 在护肝、利胆等的保护措施下继续进行抗结核治疗, 监测肝功能变化；如出现显性黄疸或ALT水平超过正常值的5倍以上则停用所有抗结核药物, 给予积极保肝和祛黄治疗［7-9］。如出现低蛋白血症、低血糖、凝血因子减少、酶胆分离及腹胀、恶心、肝肿大、腹水等一系列严重的不良反应, 考虑出现中重度肝损害或肝衰竭时则立刻停止所有用药, 住院进行保肝治疗同时给予静脉补充白蛋白、促肝细胞生长素等相应支持治疗, 必要时行血液滤过、血浆置换等措施挽救患者生命［10］。

7 小结

本文通过对抗结核药物所致的肝脏损伤机制、高危因素等方面进行深入研究、探讨, 明确抗结核治疗中要密切监测肝功能, 完善抗结核治疗过程中可能出现肝损害的处理措施及有效地防治措施, 尽可能降低药物性肝损害的发生率、危害率, 降低医疗风险, 提高结核病的治疗质量, 减少患者因肝损害导致不能用药、停药以及治疗不规律引发人为耐药性的产生。

［1］ 陈洁, 王俊龙, 马国伟. 抗结核药与辛伐他汀联用致肝损伤的特征及其机制研究. 抗感染药学, 2016(4):729-735.

［2］ 高军. 现代传染病诊疗手册. 沈阳:辽宁科学技术出版社, 2012:289, 416.

［3］ 霍震宇, 郭述良, 彭丽. 抗结核药物相关性急性肝衰竭研究进展. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(12):921-924.

［4］ 李亮. 结核病治疗学. 北京:人民卫生出版社, 2013:70.

［5］ 张俊仙, 吴雪琼. 抗结核药物所致肝损伤的分子机制. 中国防痨杂志, 2014, 36(1):3-8.

［6］ 中华医学会结核病学分会. 抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 36(10):732-736.

［7］ 李卫, 钟洪兰, 温秀珍, 等. 抗结核药物致肝损伤的发病机制及预防和治疗药物研究进展. 现代医院, 2015, 15(9):9-12.

［8］ 徐张巍, 李杨, 许建明. 抗结核药物性肝损伤适应现象的临床研究. 中华肝脏病杂志, 2013, 21(9):697-700.

［9］ 赵红, 程澄, 谢雯. 抗结核药物致肝损伤的发病机制. 中国肝脏病杂志(电子版), 2015, 7(4):11-13.

［10］ 查月芳, 张广宇, 李志惠, 等. 主要抗结核药物致肝脏损伤的关联性研究. 国际呼吸杂志, 2006, 26(10):781-783.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.24.116

118000 辽宁省丹东市结核病防治所(李晓贞)；辽宁省沈阳市空军93318部队医院(金尚艺)

2017-10-27］