树突细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

王文湛，双卫兵 （山西医科大学第一医院，山西太原030001）

树突细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

王文湛，双卫兵 （山西医科大学第一医院，山西太原030001）

随着基因技术、分子生物学以及免疫学的快速发展，抗肿瘤免疫疗法也逐渐被视为是一种有效的肿瘤治疗方法.在抗肿瘤免疫过程中，树突状细胞（DC）是最具潜力的抗原提呈细胞，在介导抗肿瘤免疫的过程中发挥着关键作用，其抗肿瘤免疫治疗的重要性也日益受到关注，有关研究也取得了较大的进展，在临床上也显示出了良好的应用前景.本文对以DC为基础的恶性肿瘤免疫治疗的现状及研究进展作了总结.

树突状细胞；恶性肿瘤；免疫治疗

0 引言

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾患之一.其发病率现已高居我国居民病死原因首位［1］.随着人口老龄化加速以及环境和生活方式的变化，在未来几十年内，预计恶性肿瘤在我国的发病率和死亡人数仍将不断上升.手术治疗、放疗和化疗等是当前针对恶性肿瘤普遍采用的方法，但存在肿瘤的种植和转移，以及放化疗不良反应等问题.由于免疫学和肿瘤生物学研究的飞速发展，免疫治疗成为了暨经典的三大肿瘤治疗方式之后的又一新方式，并有望成为高效治疗恶性肿瘤的突破口［2］.树突细胞（dendritic cell，DC）独特的抗原递呈作用，以及激活先天性和获得性免疫反应的特性，使得以DC为基础的免疫治疗方法较其他免疫治疗策略更优.因此，目前运用的大多数免疫治疗体系都通过DC来实现［3］.本文将以DC为基础的针对恶性肿瘤免疫治疗的现状及研究进展作如下综述.

1 DC细胞的生物学特性

Steiman和Cohn于1973年通过处理小鼠的脾脏组织获得了DC［4］，因其成熟细胞具有树突样的伪足故被命名为树突细胞.DC细胞起源于多能造血干细胞，骨髓前体细胞分化来的DC通过血液进入多种实体器官和非淋巴的上皮组织，称之为未成熟DC（immature DC）.未成熟DC的含量不足人外周血单核细胞的1%［5］.人体绝大多数的DC是以不成熟的状态存在的，未成熟DC从脾脏、心脏、皮肤、胃肠道等外周组织摄取、加工抗原后，由淋巴管引流迁移至次级淋巴器官转变为成熟的DC.DC摄取、加工抗原后，在细胞膜上以抗原肽⁃MHCⅡ类分子复合物的形式表达，并呈递给CD4＋T细胞；还有的是以抗原肽⁃MHCⅠ类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8＋T细胞.

位于成熟DC表面的抗原肽⁃MHCⅡ类分子复合物和抗原肽⁃MHCⅠ类分子复合物被CD4＋、CD8＋T细胞表面的TCR（T细胞抗原受体）分别识别，最终形成TCR⁃抗原肽⁃MHC分子三联体.ICAM⁃1等黏附分子、共刺激分子（CD80、CD86、CD40）在成熟DC为高表达［6］，这些分子为T细胞充分活化提供了第二信号，促使抗原呈递功能明显增强，同时还分泌白介素⁃12（interleukin⁃12，IL⁃12）、肿瘤坏死因子⁃α（tumor necro⁃sis factor⁃α，TNF⁃α）等一些重要的细胞因子，这些细胞因子进一步诱导T细胞增殖和分化，促进细胞毒T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和辅助性T细胞（helper T cells，Th）生成，进而免疫应答.在机体的免疫应答中，DC不仅仅是启动者，也参与其中［7］.DC还是人体内功能最强大、唯一能激活静息期T细胞的抗原递呈细胞［8］.非特异性免疫应答过程中，经典DC（conven⁃tional DC，cDC）具有很强的摄取、提呈、加工抗原的能力.TLR7和TLR9在浆细胞样DC（plasmacytoid DC，pDC）高表达，能够有效识别病毒核酸产生的大量Ⅰ型干扰素，在抗病毒免疫过程中发挥着重要作用.

2 DC与肿瘤

DC抗肿瘤的可能途径：①诱导大批量效应T细胞（effector T cell）的生成；②通过分泌各种细胞因子趋化效应T细胞，使之迁移至肿瘤所在部位；③在肿瘤存在部位保持效应T细胞的长期存留；④通过产生多种细胞因子，如IL⁃12、IL⁃1β、粒细胞⁃单核细胞集落刺激因子、TNF⁃α等发挥抗肿瘤作用；⑤调节机体的免疫平衡，参与肿瘤免疫过程.⑥对肿瘤血管的生成起到抑制作用［9］.

肿瘤细胞生长过程中也会分泌不同的细胞因子（包括神经节苷脂、神经肽、NO和其他分子等），这些细胞因子可干扰DC正常分化的进程，以致DC不能够正常成熟，甚至诱导其凋亡，进而造成DC功能缺陷和数量减少［10－11］.Gigante等［12］发现存在于肿瘤浸润部分的DC不仅更易于凋亡，而且抗原递呈能力低下.研究［13］发现，高分化的实体肿瘤中存在较多的肿瘤浸润性DC，提示肿瘤浸润性DC的密度与肿瘤病理分级和分期呈负相关，与预后呈正相关.大多数肿瘤患者存在DC功能障碍和数量减少的现象，这启发我们，如果能够在体外诱导出功能强大且数量足够的DC，就可能达到杀灭肿瘤的目的.

3 DC的制备和DC亚型的筛选

DC疫苗的制备多始于前体细胞的分化，随后以不同的处理方式诱导，使之转化为成熟DC（mature DC，mDC）.

3.1 DC细胞的制备当前CD14＋单核细胞是应用最多的前体细胞，也有少数使用骨髓CD34＋单核细胞［14］.最常用的诱导前体细胞产生不成熟DC的细胞因子为粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子（GM⁃CSF）和白细胞介素4（IL⁃4）.细胞因子（IL⁃1β、IL⁃6、TNF⁃α、PGE2）是目前激活DC的最佳组合，其中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）既可上调CC型趋化因子受体2（CC chemokines receptor2，CCR2）表达，又能促进DC迁移至发挥抗肿瘤免疫效应的淋巴结［15］.多聚次黄嘌呤胞嘧啶核苷酸［polyriboinosinic polyri⁃bocytidylic，poly（I∶C）］和细胞因子的组合，可刺激DC产生大量IL⁃12，进而诱导生成反应性更强的抗原特异性CTL［16］.临床上从患者或健康志愿者的外周血获取单核细胞最常用的方法是Ficoll⁃Hypaque密度梯度离心法，培养第6天加入TNF⁃α、PGE2等外源性刺激剂可促进DC成熟［14］.研究［17］发现，骨髓来源的DC产量比外周血来源的DC要高出7～25倍，并能够更有效地刺激机体T淋巴细胞的增殖.

氧水平和培养介质对DC的产生与成熟有一定影响.高氧条件可产生出功能更强的DC，而低氧条件下产生的DC无论在T细胞激活还是Th2反应均极差.培养介质方面，添加血清的培养介质较不添加血清的培养介质更易于诱导出成熟的DC.接种数量与培养出的DC细胞也有很大关系，接种充足的DC可以使得T细胞被激活的量大大增加，更有益于其在临床中的应用.现行的获得DC疫苗的方案依然存在许多不足，因此，仍需不断优化和探索更加高效的DC制备方法［18］.

3.2 DC亚型筛选DC是一个具有高度多样性的细胞群，但并非所有DC都可以诱导发生免疫反应.目前在临床试验中应用的主要是cDC和特定条件下分化产生的非传统DC，后者又包括pDC和单核细胞来源的DC（monocyte⁃derived DC，moDC）.

cDC于外周淋巴组织中摄取，识别抗原后迁移至局部的淋巴结选择性激活初始T细胞，并诱导更强的CTL反应［19］.DC产生的干扰素可诱导自然杀伤细胞（nature killer cell，NK）的TNF相关凋亡诱导配体，发挥免疫监视及肿瘤细胞清除功能.DC疫苗的设计研发中已应用到了moDC，CD11c＋moDC较pDC具有更强的摄取功能，可有效进行抗原的摄取，诱导Th1型反应，并能够更加高效地抗击肿瘤［20］.尽管不同DC亚型［包括moDC、pDC、朗格汗斯（Langhans）巨细胞］的各自效能已经在体外试验及动物试验中进行了深入的研究，但临床试验很少，尚需更多地开展临床研究以验证疗效.

4 DC的适宜载体

淋巴结（Lymphonode，LN）是DC诱导抗肿瘤免疫反应的核心⁃抗原特异性CD8＋毒性T细胞产生的场所，因此剂型的设计中应用能够使得DC疫苗靶向LN的疫苗载体很关键，这对于保证DC疫苗抗肿瘤免疫治疗的疗效十分必要.随着材料领域日新月异的研究进展，纳米技术相关的材料已被逐渐应用于DC疫苗载体设计当中，这种新技术下的“纳米疫苗”具有能够顺利通过淋巴管至引流LN的低于50 nm的超小尺寸以及如脂质体一般的生物相容性等优点.多节点的增加了疫苗的利用率和抗肿瘤免疫治疗的有效性.

4.1 脂质体将纳米技术应用于载体设计中所制备出的“纳米疫苗”体积极小，生物相容性高.有报道将基于表面甘露糖基化的固体脂质纳米粒作为载体，不仅能够递送抗原，还可以使得DC活化，经皮下注射后引发更强的抗肿瘤免疫治疗效应［21］.利用纳米技术制备的脂质体可将肿瘤相关抗原递送给DC，在妇科恶性肿瘤起始细胞靶向免疫治疗中发挥了良好的作用［22］.肿瘤细胞来源的热休克蛋白肽复合物（tumor⁃derived heat shock proteins peptide complex，HSP.PC⁃Tu）一直以来被认为是充满希望的抗肿瘤药物.但其较低的免疫疫原性和生物利用度限制了其在肿瘤免疫治疗领域的发展，将通过纯化DC⁃肿瘤融合细胞获得的改进版HSP.PC⁃Tu疫苗包被于纳米脂质体，同时提高了免疫原性和生物利用率，增强了肿瘤免疫治疗的疗效［23］.

4.2 纳米凝胶有研究［24］构建了一种两性的pH⁃敏感型半乳糖基葡聚糖视黄醛（galactosyl dextran⁃reti⁃nal，GDR）纳米微凝胶作为DC疫苗运载工具，该载体具有自佐剂能力，不仅通过激活维甲酸受体信号通路促进DC成熟，而且以识别半乳糖基的方式辅助DC靶向递呈抗原.在肿瘤疫苗免疫治疗中具有很大前景.

5 基于DC的免疫治疗方法

5.1 DC疫苗DC诱导的特异性免疫治疗已成为恶性肿瘤生物治疗研究领域的热点课题.目前应用于临床的DC疫苗可分为三大类：负载肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）的DC疫苗、负载肿瘤全细胞抗原的DC疫苗、转入肿瘤抗原基因的DC疫苗.

5.1.1 负载TAA的DC疫苗 共培养DC与TAA，使DC与肿瘤抗原肽相结合，诱导具有肿瘤抗原特异性的免疫应答.研究［25］显示，与肿瘤细胞源性的热休克蛋白70（tumor⁃derived heat shock protein70⁃peptide complexes，HSP70.PC⁃Tu）相比，DC⁃肿瘤融合细胞源性的热休克蛋白70（HSP70.PC⁃Fc）具有更强的免疫源性，能够显著增强T细胞活化及CTL反应等抗肿瘤免疫.负载HSP70.PC⁃Tu的DC较单纯DC对肺腺癌细胞具有更强的杀伤力［26］.给脑胶质瘤患者应用破伤风⁃白喉毒素（tetanus/diphtheria toxoid，TD）处理的DC细胞，提高了DC迁移能力以及胶质瘤患者的预后［27］.

5.1.2 负载肿瘤全细胞抗原的DC疫苗 肿瘤细胞、肿瘤细胞裂解物等能够使得DC同时负载多种TAA，从而诱导出各型抗原特异性CTL，使其表达多种抗原表位，有效避免了由于应用单一肿瘤抗原呈递所引起的肿瘤免疫逃避.相比抗原肽，负载凋亡或坏死肿瘤细胞的DC细胞能诱导更加有效的抗肿瘤免疫反应［28］.Verma等［29］的研究表明，与基于肿瘤特异表位E6/E7肽的疫苗相比，总溶瘤产物诱导下DC表面CD40、CD80分子表达水平更高，γ型干扰素（interfer⁃on⁃γ，IFN⁃γ）的表达增加，抗肿瘤免疫治疗效应增强.5.1.3 转入肿瘤抗原基因的DC疫苗 利用腺病毒等（adenovirus，Ad）转运工具携带肿瘤抗原基因转染DC后，抗原特异性CTL反应增强.与应用甲胎蛋白（α⁃fetoprotein，AFP）肽段直接刺激相比，转入了AFP基因的DC疗效更佳［30］.

5.2 DC与肿瘤细胞/肿瘤干细胞融合疫苗

5.2.1 DC/肿瘤细胞融合疫苗 DC/肿瘤融合疫苗是将肿瘤细胞直接作为抗原，并通过杂交瘤技术将其与DC融合，产生的融合细胞既表达TAAs，也表达DC细胞膜表面的MHCⅠ和MHCⅡ类分子、协同共刺激分子等.在肿瘤特异性抗原和TAAs未知的情况下，这无疑是一种简便可靠的抗原呈递方法.

5.2.2 DC/肿瘤干细胞融合疫苗 化疗后残余的少量肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）仍是使肿瘤组织“死灰复燃”的火种.因此，能否诱导良好的CSCs免疫反应是治疗恶性肿瘤成败的关键［31］.多重CSCs特异性抗原内源性处理的肿瘤干细胞与DC融合形成的细胞，可以将CSCs特异性抗原呈递给MHCⅠ和MHCⅡ类分子，进而诱导出针对CSCs的高效的特异性T淋巴细胞毒效应［32］.

5.3 DC/CIK细胞CIK（cytokine⁃induced killer）细胞是在体外多种细胞因子（如IFN⁃γ，IL⁃2，抗CD3单抗）与外周血单核细胞（peripheral blood mononucle⁃ar cell，PBMC）共同培育而获得的以CD3＋、CD56＋细胞为主要效应细胞的细胞群，CD3＋、CD56＋细胞也称为NK细胞样T淋巴细胞［33］.DC/CIK是指在体外与DC进行共培养的CIK细胞，由于DC可能通过分泌大量的IL⁃16等机制解除CIK细胞中存在的少量Treg细胞对CIK细胞功能的抑制，增强了CIK细胞作用的靶向性及免疫疗效［34］.

5.4 联合治疗研究［35－38］发现，基于DC的免疫治疗与其他肿瘤治疗方式联合应用能够得到更好的结果.有研究［35］表明，免疫治疗与放化疗联合应用可以在一定程度上抑制导致肿瘤复发的肿瘤干细胞.结肠癌治疗中，DC免疫治疗与放疗联合应用其疗效也得到了明显增强［36］.应用针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytoxic T⁃lymphocyte antigen 4，CTLA⁃4），细胞程序性死亡受体⁃1（programmed cell death1，PD⁃1）及细胞程序性死亡⁃配体1（PD⁃1 ligand 1，PD⁃L1）等的特异性单克隆抗体的免疫检查点阻断法与免疫疗法联合，能够提高肿瘤疫苗的效力，增强抗肿瘤免疫治疗的疗效［37－38］.

DC在临床肿瘤免疫治疗领域具有很高的潜在价值.但距其实际应用于临床肿瘤患者还需要做大量的工作，DC自身与免疫系统之间的复杂机制，DC及免疫系统与肿瘤发生发展的关系，以及DC免疫治疗相关药物疗效的提高等.此外，肿瘤复杂的免疫环境中，DC可能会被诱导为具有免疫耐受或免疫抑制的类型.虽然具有免疫原性和免疫耐受性的DC亚群相对好区分，但是DC疫苗的应用是否会影响肿瘤微环境中不同亚群的相互作用、寿命以及归巢行为等依然是值得思考和进一步研究的问题.

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Research progress of dendritic cell for malignant tumors therapy

WANG Wen-Zhan，SHUANG Wei-Bing
The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

With the rapid development of gene technology，molecular biology and immunology，tumor immunotherapy has been gradually accepted as an effective treatment.Dendritic cells（DCs）are the most potential antigen⁃presenting cells（APCs）playing a critical role in the induction of antitumor immunity.The antitumor immunity role of DCs has been paid more attention in recently.The research of tumor immunotherapy mediated by DCs makes great progress，and the treatment related to DC shows well application prospect in antitumor immunity.This paper reviews the current status and development of dendritic cell for tumor immunotherapy in recent years.

dendritic cell；malignant tumors；immunotherapy

R730.51

A

2017－09－04；接受日期：2017－09－22

山西省高校2014年度131领军人才项目（晋教财【2015】41号165

王文湛.硕士生.E⁃mail：1306619459＠qq.com

双卫兵.博士，主任医师，博导.E⁃mail：165305905＠qq.com

2095⁃6894（2017）10⁃62⁃04