睡眠障碍对免疫系统及疾病影响的研究进展

杨 冀，于卉影 （沈阳军区总医院医学实验科，辽宁沈阳110016）

睡眠障碍对免疫系统及疾病影响的研究进展

杨 冀，于卉影 （沈阳军区总医院医学实验科，辽宁沈阳110016）

由于受到睡眠问题困扰的人群逐年增加，因此睡眠与健康问题受到了越来越多的关注.睡眠在免疫系统调控中发挥着重要的作用.夜间睡眠期间，一些免疫细胞（如适应性免疫细胞）的数量和促炎性细胞因子水平达到峰值，而具有直接效应功能的细胞（如NK细胞）和抗炎性细胞因子水平在日间觉醒时达到峰值.而睡眠破坏后，免疫细胞数量和活性降低以及炎症激活，引起免疫防御功能下降，从而导致感染性疾病患病风险增加、疫苗保护作用降低，以及心血管疾病、代谢性疾病和癌症的发病率增加.本文就睡眠障碍对免疫功能和疾病影响的研究进展作一综述，提出通过改善睡眠，恢复机体免疫功能，进而预防和控制相关疾病的发生.

睡眠；睡眠障碍；免疫系统；疾病

0 前言

睡眠是机体消除疲劳所需的一种全休息的状态和中枢神经系统主动产生神经调节的过程，一些研究表明睡眠可以直接参与，或通过对神经系统和神经内分泌系统的影响间接参与对免疫系统的调节.与睡眠⁃觉醒周期一样，机体的免疫系统有一定的节律性［1－2］.睡眠遭到破坏后，机体内分泌失调，免疫系统平衡改变，包括外周血中免疫细胞数量和细胞因子水平发生变化，导致免疫防御功能降低，机体病原体易感染性增加［3］.动物模型研究［4］显示，在败血症模型中，睡眠剥夺小鼠的死亡率明显增加，这种影响通常归因于宿主对病原体的防御机制的失败.此外，对流感病毒免疫接种后的小鼠进行睡眠剥夺，再次接触病毒时小鼠不能将其肺中病毒进行清除［5］.除了感染性疾病患病风险增加外，睡眠破坏还可以导致疫苗效用减弱，影响心血管疾病（冠心病、高血压、脑卒中）、代谢性疾病（肥胖和糖尿病）和癌症的发生和进展，及抑郁症的发病.此外，在流行病学研究［6］中已经观察到死亡率与睡眠持续时间之间的关联，每天睡眠时间＜4 h或＞10 h，冠心病和高血压的全因死亡率增加1.5～2倍.因此，认为睡眠在维持机体正常免疫功能和健康状况中扮演着调解者的角色.

1 夜间睡眠在免疫调节中具有稳态的作用

地球上几乎所有的生命都暴露于24 h的昼夜周期中，这种周期的变换导致了生物体由细胞自主生物钟驱动的昼夜节律的演变，使得生物体能够预测并适应其环境的变化.人类昼夜节律由神经系统主时钟，下丘脑上的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）和包括免疫细胞在内的存在于所有细胞中的外周时钟所控制［7］.

固有免疫系统和适应性免疫系统也受主时钟和外周时钟的控制，一些免疫参数呈现节律性的变化，其中包括外周血细胞数或外周器官免疫细胞数，以及免疫细胞发育、迁移、增殖和应答等［2］.夜间睡眠中，机体外周血白细胞、粒细胞、单核细胞以及主要淋巴细胞亚群包括辅助性T细胞（CD4＋）、细胞毒性T细胞（CD8＋）和B细胞（CD19＋），在傍晚或深夜达到最大值，然后逐渐下降，在清晨达到最低值［8］.同时，T细胞产生白细胞介素⁃2（interleukin⁃2，IL⁃2）及干扰素⁃γ（interferon⁃γ，IFN⁃γ）等Th1型细胞因子水平增加［9－10］，而单核细胞分泌白细胞介素⁃10（interleukin⁃10，IL⁃10）和白细胞介素⁃4（interleukin⁃4，IL⁃4）等Th2型细胞因子水平下降［11］，在慢波睡眠（slow⁃wave sleep，SWS）期间，上述细胞因子水平变化尤其显著，从而有利于Th1/Th2平衡向Th1偏移，细胞免疫增强.此外，成熟抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）主要前体细胞分泌白细胞介素⁃12（interleukin⁃12，IL⁃12）水平增强［8］，IL⁃12是诱导Th1型适应性免疫应答的关键细胞因子.总体来看，夜间睡眠促进免疫应答向Th1型免疫应答（IFN⁃γ优势）偏移，在03：00左右或延迟至06：30 Th1型细胞因子水平达到峰值［12］.

固有免疫系统中，自然杀伤（natural killer，NK）细胞是机体抗感染和抗肿瘤的第一道天然防线，其夜间活性的增加依赖于睡眠.外周血NK细胞数量和NK细胞活性在夜间早期阶段为最低值，上午达到最大值.与正常睡眠人群比较，睡眠不足人群的NK细胞杀伤活性下降约四分之一［13］.在19：00和05：00时，循环外周血中白细胞介素⁃6（interleukin⁃6，IL⁃6）浓度会呈现两个峰，这种波动似乎是由昼夜节律驱动［14］.当睡眠剥夺时，IL⁃6的夜间增加延迟，并且整夜睡眠剥夺可导致IL⁃6增加程度大约减少50%［15］.

人类夜间睡眠期间，两个应激系统，即下丘脑⁃垂体⁃肾上腺（hypothalamic⁃hypophyseal⁃adrenal，HPA）轴和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）活性明显下调，并参与适应性免疫和固有免疫的调节.睡眠期间外周血皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素水平的降低，而促进生长和分化的激素水平急剧增加，如垂体生长激素、泌乳素和瘦素及松果体激素褪黑等［16］.尽管这些激素来自不同的细胞，但它们对免疫系统发挥协同作用，维持免疫细胞活化、增殖、分化和促炎性细胞因子如白细胞介素⁃1（interleukin⁃1，IL⁃1）、IL⁃12、肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）及Th1型细胞因子如IFN⁃γ的产生［17］.而皮质醇和儿茶酚胺则以抗炎的方式抑制这些免疫功能，如INF⁃γ/IL⁃10比值的最大值出现在清晨，与血皮质醇浓度呈正相关，与褪黑素水平呈负相关［12］.总之，夜间睡眠支持适应性免疫，特别是在夜间的早期阶段当SWS占主导地位时，即休息早期触发促炎细胞因子的产生，其中Th1细胞主要通过释放IFN⁃γ来提高其对细胞内病毒和细菌的应答及辅助细胞免疫应答，包括巨噬细胞活化和抗原呈递.而夜间快速眼动睡眠（rapid eye movement sleep，REM）盛行时，免疫系统通过Th2型免疫应答进行负调控，调节Th1/Th2平衡.

睡眠⁃觉醒周期“嵌合”在昼夜节律中，被视为昼夜节律系统最显著的表现.睡眠剥夺后，睡眠⁃觉醒的节律性被打乱，引起免疫系统发生改变.急性睡眠剥夺（一夜睡眠剥夺）后，受试者外周血白细胞、中性粒细胞和NK细胞的数量增加，同时NK细胞活性暂时性增加［18］，并且还观察到脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）/Toll样受体4（Toll⁃like receptors⁃4，TLR⁃4）介导的单核细胞产生IL⁃6和/或INF⁃α增加［19］；一夜睡眠片段化后，机体对于急性应激表现为淋巴细胞的流动性短暂增强，提示短期睡眠结构的改变可以引起运动导致的免疫监视作用的提高［20］.基于上述研究，推测急性睡眠剥夺可能引起机体暂时性的免疫激活，但是其具体机制尚不明确.

然而，在实验性长期慢性睡眠剥夺受试者外周血中CD16＋、CD56＋和CD57＋NK细胞数量减少并且细胞活性降低，T细胞产生IL⁃2和单核细胞产生IL⁃12水平下降，IL⁃2/IL⁃4比值降低［21］.慢性失眠症患者外周血CD3＋、CD4＋和CD8＋T细胞数量下降，IFN⁃γ/IL⁃10比值低［22］.同样，长期进行轮班工作人群也表现为外周血NK细胞活性和NK细胞数量降低.以上研究结果说明长期睡眠剥夺，导致外周血一些免疫细胞亚群的细胞数量下降，Th1/Th2平衡向Th2反应偏移.此外，睡眠剥夺除了可造成淋巴细胞亚群和细胞因子水平的改变，还导致IgG和某些补体（如C3）水平下降，这种趋势随睡眠剥夺时间的延长而更加显著［23］.如在轮班工作者中，匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分越高（表示总体睡眠质量越差），外周血IgG、IgM及IL⁃2的水平越低，且呈负相关［24］.另外，动物研究同样显示慢性睡眠剥夺导致小鼠脾重量减轻，抗BSA特异性抗体分泌量下降，外周血中CD3＋T细胞、CD4＋T细胞和CD8＋T细胞，以及脾中的B细胞、NK和NKT细胞数量下降，NK和NKT细胞杀伤活性降低，推测这种杀伤功能的减弱可能由糖皮质激素诱导肾上腺素能受体β2（β2⁃adrenergic receptor，β2⁃AR）表达增加介导的［25－27］.综上，研究结果表明，睡眠剥夺后机体免疫系统功能下降，并且睡眠质量越差或剥夺时间越长对免疫系统的影响越大.

2 睡眠障碍与疾病

2.1 感染与疫苗保护性前文已提到，在动物实验中，睡眠剥夺可以破坏宿主对病原体的免疫防御机制，造成动物机体免疫系统不能清除体内的病原体，从而导致感染性疾病的发生.人类流行病学证据也表明睡眠时间短与感染性疾病风险有关.2001～2005年美国进行了一项关于护士睡眠时间与肺炎发生风险的队列研究［28］，该研究涉及56 000多名健康护士.研究发现，睡眠时间短（＜5 h）及睡眠不足或睡眠过多（＞9 h）的肺炎患病风险分别为1.39（95%；1.06⁃1.82）和1.38（95%；1.04⁃1.84）.Cohen等［29］发现自我睡眠报告睡眠时间短和睡眠片段化与普通感冒易感性相关.在一项比较睡眠障碍人群和健康人群暴露于鼻病毒后感染发生风险的实验性研究［30］中，通过脉搏监测仪观察到，与睡眠不足6 h的人群相比，睡眠时间超过7 h人群的普通感冒发病风险为其四分之一.值得注意的是，睡眠障碍除了增加急性传染病患病风险外，还对慢性感染有一定的影响，如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染［31］，但是影响的结局还不为人所知.

关于睡眠障碍对疫苗免疫应答影响的观察最初主要来自于动物研究，与正常睡眠小鼠相比，睡眠被剥夺小鼠机体对流感病毒的清除速度减慢［32］.之后在一些关于人类的睡眠与疫苗免疫应答的观察性研究中发现，自然睡眠障碍与几种疫苗的免疫应答幅度减少有关，Prather等［33］发现中年人睡眠时间短与乙肝疫苗接种保护的可能性下降密切相关.值得注意的是，即使给予三倍剂量以及六个月的辅助剂量的疫苗，这种睡眠障碍的消极影响仍持续存在.同样，与保持正常睡眠时间的人相比，夜间部分睡眠丧失人群在甲型流感疫苗［34］和甲肝疫苗［35］接种后，血清中特异性抗体降低.此外，睡眠缺失影响可持续长达一年，表现为抗原特异性辅助性T细胞的频率降低以及抗原特异性免疫球蛋白G1降低［36］.

临床观察发现心理应激反应如抑郁和焦虑也可引起睡眠障碍，因此有一些关于心理应激和睡眠障碍与疫苗反应之间联系的研究.如Miller等［37］发现睡眠时间少与流感疫苗抗体应答降低有关，同时日常心理压力增加也是引起流感疫苗应答降低的原因之一.同样，Pressman等［38］发现孤独感和睡眠效率差与流感疫苗抗体应答下降有关.老龄和抑郁状态导致的睡眠时间缩短，与疫苗病毒特异性免疫应答减弱及患带状疱疹和流感风险增加相关.

总之，这些实验和前瞻性观察结果表明，睡眠时间的变化降低了标准临床疫苗提供的免疫保护作用，并提示睡眠时间短可能通过增加机体对病毒病原体的易感性和/或加重症状表现程度来增加感染性疾病患病风险的可能性.

2.2 炎症实验性睡眠剥夺中，显示连续几夜部分睡眠障碍可引起血浆中C反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）和IL⁃6大量增加［39］.短期的睡眠限制引起男性和女性的血浆IL⁃6水平增加，而血浆中TNF⁃α、IL⁃1β和IL⁃17水平的增加仅见于男性睡眠障碍人群，即使恢复睡眠后，这种增加仍然存在［40－41］.然而，当睡眠限制和睡眠片段化仅限于1～2夜时［42］或睡眠限制后给予午睡或延长睡眠时间［43］，循环中炎性标记物水平不发生改变.但是，相比没有潜在睡眠困难人群，易患慢性睡眠障碍人群中，即使一夜的睡眠剥夺仍出现IL⁃6和TNF⁃α水平增加，进而触发机体炎性激活［44］.

关于失眠与CRP水平之间关系的流行病学研究结果则不尽相同.来自挪威一项健康研究发现校正心血管危险因素后失眠症状与CRP水平变化无显著相关性［45］.而芬兰一项研究［46］显示中重度失眠仅与男性CRP水平升高相关，与女性关系不大.然而，美国国家健康和营养调查（National Health and Nutrition Ex⁃amination Survey，NHANES）最近的调查结果表明，失眠症与无恢复精神效果的睡眠人群（包括男性和女性）的血浆CRP水平均升高，且与前者相比，无恢复精神效果的睡眠人群外周血CRP水平更高，关联强度越大［47］.

2.3 其它疾病一项前瞻性研究［48－49］表明，睡眠时间不足5 h和睡眠时间过长都可增加心血管疾病的患病风险.已知炎症在介导动脉粥样硬化发生、发展的各个阶段都起着重要作用［50］.有证据［51］表明，急性冠脉综合征的潜在发病风险以及动脉粥样硬化并发症的发生风险与高水平的CRP有关.此外，抑郁症也是心血管疾病的危险因素之一［52］.研究［53］表明，睡眠障碍可以加重抑郁症，抑郁症程度与高血压发病率和心血管疾病的死亡率增加有关.

睡眠影响葡萄糖代谢.睡眠片段化可以引起机体胰岛素敏感性和葡萄糖自身代谢效能降低［54］.流行病学研究展示了睡眠持续时间与抗胰岛素耐受性和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）风险之间的关系，并且通过实验性睡眠限制研究证实它们之间的因果关系.失眠、睡眠时间短或睡眠时间过长都可以导致T2DM的风险增加［55－56］.此外，研究［57］还显示肥胖在睡眠时间短、睡眠质量差人群的发生率高于无睡眠障碍的人群.

睡眠时间短或质量差还可以导致癌症的患病风险增加.睡眠时间影响罹患乳腺癌的风险，可能是通过影响外周血褪黑素的水平来介导的.与平均睡眠时间少的女性相比，睡眠时间为9 h的妇女乳腺癌患病风险降低，但与睡眠功能不全或质量无关.两项前瞻性队列研究的结果提供了对于长时间睡眠者乳腺癌患病风险降低的一些初步支持证据，但其他流行病学证据表明睡眠时间过长或睡眠时间短均增加乳腺癌死亡率.此外，一些研究认为炎症在癌症发病和复发中也发挥着重要的作用.CRP及其他炎症标志物水平升高与某些癌症死亡率有关，特别是男性肺癌、大肠癌、肝癌、前列腺癌患者，其他数据还显示，炎症与其他因素相互作用能够增加乳腺癌以及肺癌的发病率［58－59］，并且认为炎症似乎是预测乳腺癌预后复发的一个因素［60］.上述研究结果显示，睡眠通过改变炎症水平影响心血管疾病和癌症的发病率，还可以通过调节机体糖代谢影响T2DM的发病和肥胖的发生.

3 结语

早在2012年，世界卫生组织调查数据显示，中国睡眠障碍人群比例为38%，高于世界27%的平均水平.睡眠时间短或睡眠质量差通过多种途径影响人类健康，例如增加2型糖尿病、上呼吸道感染、心血管疾病、癌症的患病风险和全因死亡率，这些健康问题与睡眠障碍对免疫功能的影响密切相关.随着关于睡眠对疾病影响的生物学机制研究投入的增加，可以更好地了解睡眠障碍对机体免疫系统的影响，以及这种影响对健康产生的负面作用.证据表明，睡眠障碍是一种可改变的危险因素，行为疗法对缓解失眠有长期持续良好的效果.行为疗法联合药物治疗老年失眠障碍优于单独药物治疗效果，且血浆中IL⁃1，IL⁃6，TNF⁃α和皮质醇水平下降更加明显［61］.与对照组相比，给予行为疗法的晚期胃癌患者外周血IL⁃12水平增加，IL⁃10水平下降［62］.因此，通过纠正睡眠障碍有望恢复或增强机体免疫系统功能，从而加强对感染、炎症和其他一些疾病的控制与治疗，达到预防和降低相关疾病发病风险的目的.

［1］ Dengler V，Westphalen K，Koeppen M.Disruption of circadian rhythms and sleep in critical illness and its impact on innate immu⁃nity［J］.Curr Pharm Des，2015，21（24）：3469－3476.

［2］ Man K，Loudon A，Chawla A.Immunity around the clock［J］.Science，2016，354（6315）：999－1003.

［3］ Lungato L，Gazarini ML，Paredes⁃Gamero EJ，et al.Paradoxical sleep deprivation impairs mouse survival after infection with malaria parasites［J］.Malar J，2015，14：183.

［4］ Friese RS，Bruns B，Sinton CM.Sleep deprivation after septic insult increases mortality independent of age［J］.J Trauma，2009，66（1）：50－54.

［5］ Brown R，Price RJ，King MG，et al.Interleukin⁃1 beta and muramyl dipeptide can prevent decreased antibody response associated with sleep deprivation［J］.Brain Behav Immun，1989，3（4）：320－330.

［6］ Wingard DL，Berkman LF.Mortality risk associated with sleeping patterns among adults［J］.Sleep，1983，6（2）：102－107.

［7］ Mohawk JA，Green CB，Takahashi JS.Central and peripheral circa⁃dian clocks in mammals［J］.Annu Rev Neurosci，2012，35：445－462.

［8］ Besedovsky L，Lange T，Born J.Sleep and immune function［J］.Pflugers Arch，2012，463（1）：121－137.

［9］ Pérez de Heredia F，Garaulet M，Gómez⁃Martínez S，et al.Self⁃reportedsleep duration，white blood cell counts and cytokine profiles in European adolescents：the HELENA study［J］.Sleep Med，2014，15（10）：1251－1258.

［10］ Taylor DJ，Kelly K，Kohut ML，et al.is insomnia a risk factor for decreased influenza vaccine response［J］.Behav Sleep Med，2017，15（4）：270－287.

［11］ Lange T，Dimitrov S，Fehm HL，et al.Shift of monocyte function toward cellular immunity during sleep［J］.Arch Intern Med，2006，166（16）：1695－1700.

［12］ Petrovsky N，Harrison LC.Diurnal rhythmicity of human cytokine production：a dynamic disequilibrium in T helper cell type 1/T helper cell type 2 balance［J］.J Immunol，1997，158（11）：5163－5168.

［13］ Fondell E，Axelsson J，Franck K，et al.Short natural sleep is asso⁃ciated with higher T cell and lower NK cell activities［J］.Brain Be⁃hav Immun，2011，25（7）：1367－1375.

［14］ Vgontzas AN，Papanicolaou DA，Bixler EO，et al.Circadian interleukin⁃6 secretion and quantity and depth of sleep［J］.J Clin Endocrinol Metab，1999，84（8）：2603－2607.

［15］ Irwin MR，Opp MR.Sleep Health：Reciprocal regulation of sleep and innate immunity［J］.Neuropsychopharmacology，2017，42（1）：129－155.

［16］ Reis ES，Lange T，Köhl G，et al.Sleep and circadian rhythm regulate circulatingcomplementfactorsandimmunoregulatory properties of C5a［J］.Brain Behav Immun，2011，25（7）：1416－1426.

［17］ Hattori N.Expression，regulation and biological actions of growth hormone（GH）and ghrelin in the immune system［J］.Growth Horm IGF Res，2009，19（3）：187－197.

［18］ Christoffersson G，Vågesjö E，Pettersson US，et al.Acute sleep dep⁃rivation in healthy young men：impact on population diversity and function of circulating neutrophils［J］.Brain Behav Immun，2014，41：162－172.

［19］ Carroll JE，Carrillo C，Olmstead R，et al.Sleep deprivation and divergent toll⁃like receptor⁃4 activation of cellular inflammation in aging［J］.Sleep，2015，38（2）：205－211.

［20］ Ingram LA，Simpson RJ，Malone E，et al.Sleep disruption and its effect on lymphocyte redeployment following an acute bout of exer⁃cise［J］.Brain Behav Immun，2015，47：100－108.

［21］ Almeida CM，Malheiro A.Sleep，immunity and shift workers：A review［J］.Sleep Sci，2016，9（3）：164－168.

［22］ Irwin MR.Why sleep is important for health：a psychoneuroimmunology perspective［J］.Annu Rev Psychol，2015，66：143－172.

［23］ 洪 军，裘于容.剥夺睡眠56小时对正常人血细胞和免疫功能的影响［J］.中国临床心理学杂志，2000，8（1）：22－28.

［24］ 张咏梅，江智霞，王连红，等.护理轮班导致睡眠剥夺对人体免疫功能的影响［J］.护理研究，2011，25（3）：259－260.

［25］ De Lorenzo BH，de Oliveira Marchioro L，Greco CR，et al.Sleep⁃deprivation reduces NK cell number and function mediated by β⁃adrenergic signalling［J］.Psychoneuroendocrinology，2015，57：134－143.

［26］ 黄燕华，蔡昊旻，杨天阳，等.慢性睡眠障碍对免疫的抑制作用［J］.现代免疫学，2013，33（5）：399－402.

［27］ Lungato L，Nogueira⁃Pedro A，Carvalho Dias C，et al.Effects of sleep deprivation on mice bone marrow and spleen B lymphopoiesis［J］.J Cell Physiol，2016，231（6）：1313－1320.

［28］ Patel SR，Malhotra A，Gao X，et al.A prospective study of sleep duration and pneumonia risk in women［J］.Sleep，2012，35（1）：97－101.

［29］ Cohen S，Doyle WJ，Alper CM，et al.Sleep habits and susceptibility to the common cold［J］.Arch Intern Med，2009，169（1）：62－67.

［30］ Prather AA，Janicki⁃Deverts D，Hall MH，et al.Behaviorally assessed sleep and susceptibility to the common cold［J］.Sleep，2015，38（9）：1353－1359.

［31］ Huang X，Li H，Meyers K，et al.Burden of sleep disturbances and associated risk factors：A cross⁃sectional survey among HIV⁃infected persons on antiretroviral therapy across China［J］.Sci Rep，2017，7（1）：3657－3664.

［32］ Brown R，Pang G，Husband AJ，et al.Suppression of immunity to influenza virus infection in the respiratory tract following sleep disturbance［J］.Reg Immunol，1989，2（5）：321－325.

［33］ Prather AA，Hall M，Fury JM，et al.Sleep and antibody response to hepatitis B vaccination［J］.Sleep，2012，35（8）：1063－1069.

［34］ Benedict C，Brytting M，Markström A，et al.Acute sleep deprivation has no lasting effects on the human antibody titer response following a novel influenza A H1N1 virus vaccination［J］.BMC Immunol，2012，13：1.

［35］ Lange T，Perras B，Fehm HL，et al.Sleep enhances the human antibody response to hepatitis A vaccination［J］.Psychosom Med，2003，65（5）：831－835.

［36］ Lange T，Dimitrov S，Bollinger T，et al.Sleep after vaccination boosts immunological memory［J］.J Immunol，2011，187（1）：283－290.

［37］ Miller GE，Cohen S，Pressman S，et al.Psychological stress and antibodyresponse to influenza vaccination：when is the critical peri⁃od for stress，and how does it get inside the body［J］.Psychosom Med，2004，66（2）：215－223.

［38］ Pressman SD，Cohen S，Miller GE，et al.Loneliness，Social Network Size，and Immune Response to Influenza Vaccination in College Freshmen［J］.Health Psychol，2005，24（3）：297－306.

［39］ Irwin MR，Olmstead R，Carroll JE.Sleep disturbance，sleep duration，and inflammation：a systematic review and meta⁃analysis of cohort studies and experimental sleep deprivation［J］.Biol Psychiatry，2016，80（1）：40－52.

［40］ Vgontzas AN，Zoumakis E，Bixler EO，et al.Adverse effects of mod⁃est sleep restriction on sleepiness，performance，and inflammatory cytokines［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89（5）：2119－2126.

［41］ van Leeuwen WM，Lehto M，Karisola P，et al.Sleep restriction increases the risk of developing cardiovascular diseases by augmen⁃ting proinflammatory responses through IL⁃17 and CRP［J］.PloS One，2009，4（2）：e4589.

［42］ Abedelmalek S，Chtourou H，Aloui A，et al.Effect of time of day and partial sleep deprivation on plasma concentrations of IL⁃6 during a short⁃term maximal performance［J］.Eur J Appl Physiol，2013，113（1）：241－248.

［43］ Faraut B，Boudjeltia KZ，Dyzma M，et al.Benefits of napping and an extended duration of recovery sleep on alertness and immune cells after acute sleep restriction［J］.Brain Behav Immun，2011，25（1）：16－24.

［44］ Irwin M，Rinetti G，Redwine L，et al.Nocturnal proinflammatory cytokine⁃associated sleep disturbances in abstinent African American alcoholics［J］.Brain Behav Immun，2004，18（4）：349－360.

［45］ Laugsand LE，Vatten LJ，BjØrngaard JH，et al.Insomnia and high⁃sensitivity C⁃reactive protein：the HUNT study，Norway［J］.Psychosom Med，2012，74（5）：543－553.

［46］ Liukkonen T，Räsänen P，Ruokonen A，et al.C⁃reactive protein levels and sleep disturbances：observations based on the Northern Fi nland 1966 Birth Cohort study［J］.Psychosom Med，2007，69（8）：756－761.

［47］ Zhang J，Lamers F，Hickie IB，et al.Differentiating nonrestorative sleep from nocturnal insomnia symptoms：demographic，clinical，inflammatory，and functional correlates［J］.Sleep，2013，36（5）：671－679.

［48］ Khan MS，Aouad R.The effects of insomnia and sleep loss on cardiovascular disease［J］.Sleep Med Clin，2017，12（2）：167－177.［49］Yuan R，Wang J，Guo L.The effect of sleep deprivation on coronary heart disease［J］.Chin Med Sci J，2016，31（4）：247－253.

［50］ Park CS.Inflammation in Cardiovascular Disease［J］.Korean Circ J，2017，47（3）：314－315.

［51］ Libby P，Ridker PM，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105（9）：1135－1143.

［52］ Joynt KE，Whellan DJ，O’Connor CM.Depression and cardiovascular disease：mechanisms of interaction［J］.Biol Psychiatry，2003，54（3）：248－261.

［53］ Halaris A.Inflammation⁃associated co⁃morbidity between depression and cardiovascular disease［J］.Curr Top Behav Neurosci，2017，31：45－70.

［54］ Stamatakis KA，Punjabi NM.Effects of sleep fragmentation on glucose metabolism in normal subjects［J］.Chest，2010，137（1）：95－101.

［55］ Zhao J，Li XL，Han K，et al.Biological interaction between sleep quality and depression in type 2 diabetes［J］.Eur Rev Med PharmacolSci，2016，20（14）：3087－3091.

［56］ Lin CL，Chien WC，Chung CH，et al.Risk of Type 2 diabetes in patients with insomnia：a population⁃based historical cohort study［J］.Diabetes Metab Res Rev，2017.

［57］ Vgontzas AN，Fernandez⁃Mendoza J，Miksiewicz T，et al.Unveiling the longitudinal association between short sleep duration and the in⁃cidence of obesity：the penn state cohort［J］.Int J Obes（Lond），2014，38（6）：825－832.

［58］ Touvier M，Fezeu L，Ahluwalia N，et al.Association between prediagnostic biomarkers of inflammation and endothelial function and cancer risk：a nested case⁃control study［J］.Am J Epidemiol，2013，177（1）：3－13.

［59］ Otowa Y，Nakamura T，Yananoto M，et al.C⁃reactive protein to albumin ratio is a prognostic factor for patients with cStageⅡ/Ⅲesophageal squamous cell cancer［J］.Dis Esophagus，2017，30（12）：1－5.

［60］ Shiels MS，Pfeiffer RM，Hildesheim A，et al.Circulating inflamma⁃tion markers and prospective risk for lung cancer［J］.J Natl Cancer Inst，2013，105（24）：1871－1880.

［61］ 徐 萍，季卫东，潘尧生.认知行为疗法联合药物对老年睡眠障碍患者血清细胞因子和皮质醇的影响及疗效观察［J］.实用老年医学，2015，29（2）：137－141.

［62］ 彭 亮，谢敬聃，胡 毅，等.认知行为心理治疗对肺癌患者情绪及免疫状态的影响［J］.现代肿瘤医学，2015，23（20）：2953－2956.

Research progress in the effect of sleep disorder on immune-related response and diseases

YANG Ji，YU Hui-Ying
Department ofExperimentalMedicine，GeneralHospitalof Shenyang Military Area Command，Shenyang 110016，China

As rising prevalence of sleep disorder，the relation between sleep and heath has become a global issue and attracted public attention.Evidence shows that sleep plays an important role in regulating immune system function.The levels of adaptive immune cell and proinflammatory cytokine are maximal during nocturnal sleep，while the volumes of immune effector cells，for example natural killer cell and anti⁃inflammatory cytokines reachs their peak during awake period.Thus sleep deprivation causes the decreased immune cell population and activity as well as the acti⁃vation of inflammation，which impairs immune defense function.Subsequently，sleep deprivation decreases vaccine effect and increases the risks of multiple diseases such as infectious disease，cardiovascular disease，metabolic disease and cancer.Here，we reviewed the research progresses in the effect of sleep disorder on immune⁃related disease，and proposed that improving sleep may restore the immune fuction，thereby prevent and control the occur⁃rence of related diseases.

sleep；sleep disorders；immune system；disease

R392

A

2017－09－06；接受日期：2017－09－24

辽宁省自然科学基金（201602801）

杨 冀.硕士.研究方向：肿瘤免疫治疗.E⁃mail：imyj＿903＠163.com

于卉影.博士，副主任医师，副教授.研究方向：肿瘤免疫治疗.E⁃mail：hyingy＠sina.com

2095⁃6894（2017）10⁃66⁃05