LDCT筛查肺磨玻璃结节的影像学特征及临床诊疗进展

董 明，徐晓倩，陈 军

（天津医科大学总医院：1肺部肿瘤外科；2健康管理中心，天津300052）

LDCT筛查肺磨玻璃结节的影像学特征及临床诊疗进展

董 明1，徐晓倩2，陈 军1

（天津医科大学总医院：1肺部肿瘤外科；2健康管理中心，天津300052）

0 引言

目前，低剂量 CT（low-dose computed tomography，LDCT）被认为是一种有效地肺癌筛查手段，特别是对高危人群而言，能够有效降低肺癌的死亡率．基于目前美国国家肺癌筛查实验（National Lung Screening Trial， NLST）的结果［1］，肺癌的 LDCT 筛查已经在美国和中国展开；同时，还有一些国家也在考虑开展这项工作［2－3］．对于我国的筛查工作而言，如何判断肺部结节的良恶性显然是筛查项目的成败关键．肺磨玻璃结节（ground-glass opacity nodules， GGO-nodules）由于其自身潜在恶变及异质性的特点给筛查结果的判断带来了不小的挑战［4］．本文将与我国目前开展的LDCT筛查工作相结合，着眼于GGO-nodules的影像学特征、病理特点及临床处理原则作一综述．

1 GGO-nodules的影像学及临床病理学特征

GGO-nodules是指CT表现为模糊的混浊致密影，局部呈云雾状表现，密度轻度增加，但仍可见血管及支气管结构．肺磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）是一类非特异性的影像学表现，涉及多种不同的病理过程．这类影像学改变是由细胞及肺泡壁组织液增多造成的，代表着肺泡及肺间质的变化．抛开恶性病变，GGO样的改变往往与肺感染、肺间质水肿、肺间质性疾病有关［5］．将这类病理学的改变与患者病史、随访过程中的影像学变化相结合，对诊断GGO-nodules尤为重要．事实上，气道的CT表现往往由于其内含有空气，显得密度更低，而周围异常肺实质的密度相对较高．肺部混浊影的发生往往是由于气道内空气流量变小，伴或不伴软组织密度增高造成的．因此，空气腔的减少，被细胞或组织液等高密度物质替代是造成肺部混浊致密影的主因［6］．

GGO-nodules在影像学上分为两种亚型：①纯磨玻璃结节，不含实性成分；②部分实性结节，包含纯磨玻璃结节，并混有一定实性结节成分［7］，这种部分实性结节也成为混合磨玻璃结节．对于病理确诊恶性的混合磨玻璃结节而言，其实性成分往往表现出组织侵袭性，而磨玻璃成分往往是原位腺癌（adenocarci-noma in situ，AIS）．磨玻璃结节向实性结节的转化往往被认为是很强的恶性肿瘤学证据［4］．有研究［8］显示，通过计算结节实性成分的比例，可以分辨出侵袭性和非侵袭性恶性肿瘤性疾病．GGO-nodules往往生长较慢，即使发生由原位腺癌向浸润性腺癌的转变，往往也需要很长的时间，这也提示对这类影像学表现患者长期随访的重要性．

根据近期世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的分类，腺癌分为癌前病变［包括非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和AIS］，微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma， IAC）［9］．总得来讲，目前认为腺癌按照一种循序渐进的恶变方式，由AAH转变为AIS，最终转化为浸润性腺癌．

非典型腺瘤样增生是局部（结节＜5 mm）肺泡Ⅱ型上皮细胞非典型增生，有时会伴有Clara细胞肺泡壁和支气管壁的生长．AAH在CT上表现为纯磨玻璃结节，可单发或多发，密度低，是可以在CT上最早发现的癌前病变．原位腺癌表现为小的（＜3 cm）孤立癌灶，包含纯贴壁式生长成分，无血管、基质及胸膜浸润．其细胞类型主要是非粘液型，核异性也不明显．AIS在CT上通常表现为纯磨玻璃结节，可伴有空泡，少数可表现为实性或部分实性结节，可单发或多发．微浸润腺癌是一类小（＜3 cm）而孤立的癌灶，浸润范围＜5 mm［10］．然而，浸润范围大小的测量非常困难，特别是有多个癌灶存在的情况下，应与CT表现相结合［11］．其细胞类型主要是非粘液型，CT上可表现为纯磨玻璃结节或部分实性结节［12］．微浸润腺癌不侵入淋巴管、血管或胸膜，无坏死灶，也不会通过空气腔扩散．AIS和MIA的预后极好，5年生存率接近100%．

AIS和MIA的病理诊断不应该以小范围活检或通过细胞学诊断而定，需要完成整个癌灶情况的评估．明确AIS是否存在组织浸润及MIA浸润范围的大小，且与CT影像相结合，则更加有助于明确诊断．例如，纯GGO结节活检显示为贴壁式生长，则诊断更倾向于AIS或MIA，但如果GGO结节含有＞5 mm实性成分，则诊断更倾向于贴壁为主的腺癌［13］．

浸润性腺癌可以根据不同的分化阶段分为不同的亚型：贴壁为主型，乳头状为主型，微乳头状为主型，腺泡型为主型，实体型等．这些亚型对指导预后非常重要，实体型和微乳头状腺癌预后极差，乳头状和腺泡型腺癌预后较好，贴壁型则预后最佳［14］．以前粘液性细支气管肺泡癌归为贴壁型生长的浸润性粘液样腺癌，现已成为浸润性腺癌的一个特定亚组．这种病理分型方式目前已经被病理学专家反复验证［15］．除了贴壁型腺癌在CT上表现为部分实性或实性结节，其余亚型几乎皆表现为实性结节．

目前，研究［16］认为，GGO 结节大小及变化是良恶性的一个表现．如果长径增加超过2 mm的GGO结节常被认为是恶性肿瘤，而初始长径＜5 mm的结节则被认为是良性结节，无需随访［17］．

美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的指南对结节增大的定义有所不同：对＜15 mm的结节而言，平均直径增大2 mm或部分实性结节实性成分较基线检查增多则定义为结节增大；对于＞15 mm的结节而言，平均直径较基线检查增大 15%以上［18］．

对于GGO结节而言，其倍增时间明显小于实性结节，有两项研究［19－20］分别指出，其倍增时间为 769天和1041天．目前，无论是NCCN指南还是Fleischner学会（Fleischner society， FS）指南，均不以其倍增时间作为判断依据．也有研究［20］显示，检测GGO的质量比直径变化和倍增时间更敏感，能够更准确判断GGO生长及性质．可以通过CT影像上的CT值（Hounsfield unit，HU）来计算GGO的质量．

目前认为，PET-CT作为判断良恶性结节的常用检查手段，对于GGO结节特别是纯GGO结节则并不敏感，也不适用［19］．其对于实性成分＜8 mm的结节，敏感性是非常低的［18］．

目前，许多学者都在探讨肿瘤驱动基因，如EGFR、ALK和KRAS等在GGO结节中的异常情况．研究结果尚不一致．一些研究显示，EGFR基因突变与支气管空泡征密切相关，其中60%的GGO结节存在EGFR基因突变，仅35%为EGFR野生型［21］．而Sugano等［22］研究认为，EGFR突变与 GGO并无相关性（P＝0．7）．不过，对于男性患者而言，GGO 结节 EGFR 突变率高于非GGO 结节（P＝0．4）．Ko 等［23］也认为 GGO与EGFR突变无关，而且ALK重排在GGO表现的腺癌中发生率非常低．当然，纯GGO结节EGFR突变的发生率明显高于ALK 基因和 KRAS基因［21－24］．

2 GGO-nodules的处理原则

由于我国目前正在普及针对肺癌的LDCT筛查，GGO结节检出率越来越高．目前，国际上也针对此类亚实行结节制定了一些处理指南．

2013年，FS发布了肺部亚实性结节的处理意见［7］．而 NCCN 的指南［18］则结合了 NLST 以及国际早期心肺疾病行动计划（International Early Lung and Cardiac Action Program，I-ELCAP）的数据对2005年FS提出肺小结节处理原则进行了补充．

近期，英国胸外科学会（British Thoracic Society，BTS）也公布了对于肺部结节的诊疗指南，这个指南则是基于大量关于GGO结节的文献所给出的［25］．以下将简述这些指南的处理原则．

2．1 随访时间 基于一项回顾性研究［26］，对于＞5 mm的GGO结节，FS和BTS的指南都建议每三个月复查CT，认为这是在GGO结节有所变化之前提早发现的一个比较合适的时间段．而NCCN的指南则认为，对于5～10 mm的GGO结节可以每半年随访一次，＜5 mm的结节可以每年随访一次．

经过长期随访的研究显示，即使观察2年以后，仍有部分GGO结节明显增大（长径增加2 mm或者更多）［26］．还有研究［27］显示，在大约 4 年的间隔时间里，约四分之一的结节都会明显长大．因此，BTS建议GGO结节随访时间至少4年，FS建议随访时间至少3年，NCCN指南则提出随访时间不少于两年或者长期随访直到患者接受治疗去除病灶为止．

2．2 定位、标记及术式选择 出于诊断和治疗的目的，胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）切除可疑恶性的磨玻璃结节是最常见的处理方式．然而，由于GGO-nodules的大小和质地，使得术中定位异常困难．目前，常用的定位手段为CT引导下，在结节附近胸膜注射0．2 mL亚甲蓝标记作为外科手术切除范围［28］．最近一项研究［29］表明，CT 引导下，放置弹簧圈定位外科手术切除范围对于小（直径＜12 mm）实性及亚实行结节明显优于手指触诊．其他的定位方法还包括术中超声［30］、放置带钩钢丝（hook wire）［31］、注射碘油［32］、注射放射性同位素等［33］．在极少数情况下，对于位置靠中心，难以定位和触及的GGO结节，才会采取诊断性的肺叶切除［34］．

肺叶切除、系统性淋巴结清扫是Ⅰ／Ⅱ期浸润性腺癌最常规的手术方式［8］．但由于近年来CT分辨率的不断提高及LDCT筛查的普及，很多预后很好的非浸润性或微浸润肺癌被筛查出来．因此在这样的时代和技术背景下，此类患者的手术指征及手术方式应该慎重考虑，避免因切除良性结节而造成的器官损失，形成过度治疗［8］．另一方面，一旦恶性结节诊断明确，手术则是首选治疗方式．在过去，亚肺叶切除只适用于无法进行肺叶切除的高危患者，而近期，这样的观点有所改变．在许多病例中，亚肺叶切除能够取得与肺叶切除相同效果，总生存期无变化，复发率也没有明显差别［35－36］．此外，这类手术不仅可以尽可能保护健康肺组织，保留较好的呼吸功能，而且能为未来可能再次发生的肺癌提供手术的治疗机会，争取更好的预后［37］．

随着影像学技术的进步和大量临床数据的积累，通过CT影像判断非浸润性腺癌成为可能，例如GGO结节＜2 cm，实性成分比值（consolidation to tumor ratio，C／T ratio）＜0．25，或者 GGO 结节＜3 cm，C／T 值＜0．5的结节［8］通常被认为是非浸润性腺癌．对于该患者，目前日本正在进行比较肺楔形切除与肺段切除预后的临床随机对照试验，旨在探索创伤更小、预后更佳的手术方式［37］．对于影像学考虑浸润性腺癌的结节（结节＜2 cm，C／T 值＞0．5），目前也有随机对照临床试验正在进行，比较肺叶切除及肺段切除的预后［38］．随着LDCT筛查项目普及范围的增加，会有越来越多的GGO结节被筛查出来．因此，明确肺叶切除与亚肺叶切除的手术指征及系统化治疗方案显得尤为重要．我们也期待这些临床试验的结果为我们带来新的启迪，毕竟无论哪种治疗方式都需要长期随访，明确肿瘤治疗的有效性可使患者长期受益．

3 结语

目前，对于GGO结节的诊断仍充满挑战，因此，需要更加细致系统的检查方案．持续存在的＞5 mm的GGO结节至少应随访5年以上．PET-CT对于GGO结节的诊断意义非常有限，会给患者带来不必要的经济负担．长径增加超过2 mm的GGO结节被认为是明显增长的，需要谨慎对待．纯GGO结节发展出现实性成分，或者混合型GGO结节原有实性成分有所增加也被认为是恶变的表现．在很多情况下，一些有创的诊治手段，例如CT引导下穿刺，胸腔镜结节切除等非常必要．而且，最近的一些研究也不断暗示，亚肺叶切除对于C／T ratio较低的GGO结节预后效果与肺叶切除相当，但损伤更小．不过这还需要一些临床试验数据的最终完善才能有所定论．

因此，随着LDCT筛查项目开展，越来越多的早期肿瘤，包括GGO结节、各种类型的癌前病变及早期肺癌都会在造成严重后果之前被发现，大大提高了我国肿瘤患者的生存期和治疗效果．与此同时，这也要求临床医师在此社会技术背景下不断更新诊治理念，更好地为患者服务．

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The imaging features and progress on the screening for lung ground-glass opacity nodules with LDCT

DONG Ming1， XU Xiao-Qian2， CHEN Jun11Department of Lung Cancer Surgery，2Health Management Center， General Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300052，China

Lung ground-glass opacity nodules （GGO-nodules）are the nodules of ground-glass-like density on chest CT．With the continuous development and popularization of CT scanning technology，the detection rate of lung GGO-nodules is getting higher and higher．At present， the imaging diagnosis of these nodules is still controversial， therefore investigating its systematic， standardized diagnostic methods will certainly play an important role in the clinical diagnosis and treatment．In this paper， the latest advances in imaging and clinical pathology of lung GGO-nodules were reviewed．Based on the findings and suggestions of the Fleischner Society（FS）， the National Comprehensive Cancer Network （NCCN）and the British Thoracic Society（BTS）， the principles of diagnosis and follow-up of lung GGO-nodules were investigated．Furthermore，the role of minimally invasive biopsy and diagnostic markers in lung GGO-nodules and the progress of sub-lobectomy in the treatment of lung GGO-nodules were also reviewed．

lung ground-glass opacity nodules； low-dose computed tomography（LDCT）； diagnosis and treatment

肺磨玻璃结节（GGO-nodules）是指在胸部CT上表现为磨玻璃样密度影的结节．随着CT扫描技术的不断发展与普及，GGO-nodules的检出率也越来越高．目前，这类结节的影像学诊断仍充满争议，探讨其系统化、标准化的诊断方法必将对于临床诊疗起到重要指导作用．本文综述了GGO-nodules最新的影像学及临床病理学研究进展，结合Fleischner学会（FS），美国国家综合癌症网（NCCN）及英国胸外科学会（BTS）的观点，探讨了GGO-nodules的诊治及随访原则，综述了微创组织活检及诊断标记物在肺磨玻璃结节中的作用，以及目前亚肺叶切除术在GGO-nodules治疗中的进展．

肺磨玻璃结节；低剂量CT；诊断和治疗

R730．44；R734．2

A

2095-6894（2017）12-07-04

2017－02－10；接受日期：2017－02－26

国家自然科学基金（81600073）；天津市卫生局科技基金（2015KY12，2014KZ127）

董 明．博士，主治医师．研究方向：肺部肿瘤及肺移植．Tel：022-60814801 E-mail：tjydming＠ yeah．net

陈 军．博士，教授，博士生导师．研究方向：肺癌的基础与临床．E-mail：huntercj2004＠ qq．com