lncRNA与miRNA相互调控机制的研究进展

胡铭阳 ，明 佳 （重庆医科大学附属第二医院，重庆400000）

lncRNA与miRNA相互调控机制的研究进展

胡铭阳 ，明 佳 （重庆医科大学附属第二医院，重庆400000）

人类基因绝大部分可发生转录，但产物大多数为非编码RNA（ncRNA），部分ncRNA可通过影响基因及表观遗传学对生命活动起调节作用．长链非编码RNA（lncRNA）与微小RNA（miRNA）是其中最重要的两类，它们在多种生命活动中扮演重要角色．目前研究发现lncRNA主要通过作为miRNA的前体，与miRNA竞争性结合mRNA及“海绵效应”等机制调控miRNA；miRNA可通过直接结合lncRNA或通过中间因子间接调控lncRNA．lncRNA与miRNA共同形成了一个复杂的调控网络．本文主要对lncRNA与miRNA的相互调控作用进行综述．

lncRNA；miRNA；调控机制

0 引言

近年来基因组计划研究表明，在组成人类基因组的30亿个碱基对中，约有70%的基因可发生转录，但仅有1%～2%的核酸序列用于蛋白质的编码，转录产物绝大部分为非编码 RNA（non⁃coding RNA，ncRNA）［1］．非编码 RNA按大小可分为小非编码RNA（small non⁃coding RNA，sncRNA）与长链非编码RNA（long non⁃coding RNA，lncRNA），微小RNA（MicroRNA，miRNA）属于 sncRNA．1993年，Lee等［2］在秀丽隐杆线虫中发现了第一个miRNA，几年之后 Pasquinelli等［3］在对线虫发育调控的研究中发现了let⁃7，miRNA研究序幕也就此拉开．而lncRNA的发现较 miRNA的发现晚了许多，2002年 Okazaki等［4］通过对老鼠的全长cDNA进行大规模测序分析才发现了lncRNA．随着研究的深入，曾被称为“噪音”的非编码RNA被发现在生长发育和多种疾病的发生发展中扮演着重要角色，尤其是lncRNA与miR⁃NA的相互作用更是发挥着重要作用．本文主要总结了在多种疾病的发生发展过程中lncRNA与miRNA的相互调控机制．

1 lncRNA的相关研究进展

1．1 概念及分类lncRNA为一类转录本长度＞200 nt，缺少有效开放性阅读框，不编码蛋白质的RNA分子．其受RNA聚合酶Ⅱ催化转录合成，主要分布于细胞核，少量存在于细胞浆中［5］．研究发现，lncRNA多倾向于折叠成热力学稳定的二级或更高级结构行使功能［6］，部分lncRNA经过剪接成为具有类似于mRNA的polyA尾与启动子结构，且其可在组织器官分化过程中动态的表达与不同的剪接方式，因此lncRNA具有时间及空间特异性．目前lncRNA按转录位置的不同可分为5类［7］：①位于基因间区的 lncRNA，又称lincRNA；②天然反义链lncRNA；③内含子区lncRNA；④正义链lncRNA；⑤双向lncRNA．

1．2 lncRNA对基因的调节lncRNA具有多种转录因子结合位点，而且多数通过反式作用影响全体基因［8］，其对基因的调节方式多种多样，但主要在转录水平、转录后水平及表观遗传学水平调控基因表达．

1．2．1 转录水平 在转录水平，lncRNA主要影响mRNA的生成．部分lncRNA基因位于编码基因上游启动子区，可转录为相应lncRNA，作为顺式作用元件干扰下游基因的转录，从而影响mRNA的生成．例如：Martens等［9］发现，酿酒酵母细胞中的SER3基因的表达与RNA聚合酶Ⅱ的活性密切相关，在SER3基因上游有一段能转录某lncRNA的基因SRG1，该lncRNA的3'序列能与SER3的启动子对应序列互补形成RNA⁃DNA复杂结构，并抑制SER3的转录，进而影响到RNA聚合酶Ⅱ的活性．此外，lncRNA本身或其剪切后产物可直接与转录因子结合，改变转录因子的结构，降低转录因子活性，甚至使其无法与目标基因结合，从而抑制目标基因的表达．近年来还有研究发现lncRNA能与核糖核蛋白形成复合体调控基因的表达［10－11］，例如 lncRNA⁃Evf2，编码它的基因位于Dlx5基因的下游并包饶Dlx6，Dlx5／6是同源域基因，他们与神经元的分化、迁移等相关，单链Evf2与另一个同源域基因Dlx2的产物可形成核糖核蛋白复合体，这种复合体可激活Dlx5／6增强子的活性，目前猜测其机制可能是直接与增强子结合．

1．2．2 转录后水平 在转录后水平，lncRNA可影响pre⁃mRNA的剪接、核内运输及 mRNA降解［12－14］，LncRNA可通过与 pre⁃mRNA形成双链复合物等形式，进而从转录后水平调控基因的表达，如Zeb2是黏粘蛋白的一个抑制因子，Zeb2的反义LncRNA（NAT）能与其mRNA 5'端内含子剪切位点所在区域形成互补双链，并阻止该内含子剪切，因该内含子中含有核糖体进入位点，从而保证了Zeb2蛋白的正常表达，并最终导致黏粘蛋白的下调［15］．lncRNAs可在Dicer酶的作用下产生内源性siRNA、miRNA等，间接干扰目的mRNA的表达．此外，lncRNA可作为内源性竞争性RNA与miRNA结合，在转录后水平上间接调节miRNA参与的生物学过程．

1．2．3 表观遗传学水平 表观遗传是指 DNA序列不变，但基因的表达却发生可遗传的变化，主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰和染色体构象的改变．lncRNA可通过招募染色质或组蛋白修饰相关蛋白形成作用复合体，之后到达目标位点，并促使该位点上的基因发生表观遗传修饰，调控下游基因表达．PRC2复合体是一种重要的染色质重塑相关蛋白，lncRNA⁃RepA可招募 PRC2到 Xist基因启动子，引发 Xist启动子的组蛋白 H3第 27位赖氨酸发生甲基化（H3K27me3），最终导致X染色体失活［16］．

1．3 lncRNA对疾病发生发展的作用lncRNA具有良好的功能保守性和调控严格性［17］，其较高的功能保守性可能与序列保守性与定位保守性有关［18］，此外，lncRNA还具有细胞、组织特异性，精确的时间、空间特异性［17］，这些特性在个体生长发育的调控中起到了重要作用，并使lncRNA在某些疾病的发生发展中起信号作用．有学者发现，lncRNA还是干细胞多能性及神经生成等的关键调节器，Ng等［19］利用人胚胎干细胞（human embryonic stem cell，hESCs）进行试验，用特制的基因芯片检测了上千个lncRNA，证实了其中一些hESCs特有的lncRNA能与SOX2、PRC2复合元件SUZ12相互作用参与细胞多能性的维护，研究者在进一步试验中敲除这些lncRNA后，发现神经不能良好形成．lncRNA参与了多种器质性疾病的发生发展［10］，如H19参与HBV感染相关肝细胞肝癌细胞的上皮间质化及肝内转移［20］，lncROR参与心肌肥厚的发生［21］，BACE1⁃AS参与阿茨海默症β淀粉样蛋白的沉积［22］等，此外，lncRNA与精神性疾病也相关，Lewejohann等［23］利用老鼠进行试验发现BC1缺陷的老鼠缺乏探索精神并更易表现为焦虑及更高的死亡率．

2 miRNA的相关研究进展

2．1 概念miRNA是一类不具有开放性阅读框架、长度为18～25 nt的非编码短序列RNA，其广泛存在于真核生物中．研究发现，miRNA有一个成熟过程［24］，编码miRNA的基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下转录为加帽和加多聚腺苷酸尾的初级miRNA转录本（pri⁃miRNA），接着在Drosha复合酶作用下剪切成发夹样 miRNA前体（pre⁃miRNA），pre⁃miRNA再通过输出蛋白5转运至胞质，在胞质中的Dicer复合酶作用下加工成成熟miRNA．成熟的miRNA 5'端有一磷酸基团，3'端为羟基，这一特点使它与大多数寡核苷酸和功能RNA的降解片段区别开来．绝大多数miRNA具有高度的保守性、时序性和组织特性［25－27］，比如乳腺中miRNA的表达存在组织特异性、物种差异性甚至阶段特异性，有研究通过比较哺乳动物不同组织miRNA表达谱发现，很多miRNA在乳腺中存在特异性表达，这一现象在人、小鼠等物种中普遍存在，且不同的物种中乳腺表达的miRNA存在种类和量上的差异［28］．Avril⁃Sassen等［29］对小鼠乳腺发育和泌乳过程中miRNA表达模式进行了全面系统分析，发现鼠乳腺miRNA在幼年期、青春期、性成熟期、妊娠期、泌乳期、退化早期、退化晚期的表达存在差异，如miR⁃200家族、miR⁃146等在小鼠乳腺泌乳期及退化期表现出活跃的调控作用，let⁃7在青春期、性成熟期及妊娠期，表达形成高峰，而在泌乳期及退化期表达下降．该研究还发现，不同时期的小鼠乳腺中，miRNA在管腔细胞及基底上皮细胞中表达也存在差异，let⁃7b于幼年期、青春期及泌乳早期在管腔细胞中表达缺乏，但在后泌乳期表达恢复；miR⁃205直到性成熟期都几乎只在基底样细胞中表达丰富，但在妊娠期及后泌乳期，miR⁃205在管腔细胞及基底样细胞中均可表达．此外，Berezikov等［30］发现，在慢性淋巴细胞性白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）疾病发生过程中活跃的分子丛——miR⁃16⁃1／miR⁃15a丛，在人类、大鼠及小鼠中完全守恒，并且9／10的序列高度保守．

2．2 miRNA对基因的调节一种miRNA分子可以调控多达200个靶基因的表达，且约有1／3人类基因受miRNA的调控．成熟的miRNA主要在转录后水平调控靶基因，其可与其他蛋白质组成基因沉默复合体（RNA induced silencing complex，RISC），该复合体主要通过miRNA的“种子序列”（一般是5'端2～8位核苷酸序列）与靶 mRNA的 3'端非翻译区（untranslated region，UTR）或者编码序列的互补序列特异性结合而识别靶标，从而阻遏靶mRNA的翻译．若RISC复合体与mRNA发生部分互补，即阻止其翻译；若与其靶mRNA完全互补则使靶mRNA降解［31］．但也有学者发现，少数miRNA并不抑制靶标表达，其可与核糖体蛋白的mRNA 5'UTR结合，促进核糖体蛋白合成［32］．

2．3 miRNA对疾病发生发展的作用目前认为，在细胞分化、机体生长、发育过程及肿瘤的发生、发展、转移、耐药中，miRNA是最有力的基因调控因子［33］．miRNA在人类肿瘤的发生、发展中既可作为致癌基因，也可作为抑癌基因，这取决于组织的特异性和所处的机体环境．如某些miRNA与乳腺导管原位癌发展到浸润性癌相关，尤其是let⁃7d、miR⁃210、miR⁃221，它们在原位癌中下调，但在浸润性癌中上调［34］．miRNA还具有影响细胞自噬的作用［35］，Zheng等［36］研究人员发现索拉菲尼（一种靶向药物）在治疗晚期肾透明细胞癌时可通过引起细胞自噬导致耐药．细胞自噬主要由Beclin⁃1编码的自噬蛋白5（ATG⁃5）介导，而miR⁃30a可调控Beclin⁃1，miR⁃30a的上调可使靶基因Beclin⁃1下调，导致靶基因表达自噬蛋白5减少，从而减少索拉菲尼耐药的发生，并增加其细胞毒性作用．miRNA还可以干预磷脂酰肌醇3激酶／蛋白激酶 B（PI3 K／PKB or PI3 K／Akt）、p53和 Wnt／βcatenin等多种信号通路［37］．

3 lncRNA与miRNA相互作用机制

很多研究表明miRNA是lncRNA发挥作用的一个重要环节，在很多疾病的病变细胞中发现某一lncRNA与某些miRNA存在一定的数量关系，且它们的数量变化与相关疾病的发生发展密切相关［38］，例如研究发现，lncRNA⁃ROR表达增加与心肌发生肥厚正相关，且在 lncRNA⁃ROR增加的心肌细胞中，miR⁃133表达减少，后来该研究进一步证实miR⁃133的确是一个重要的中间关键因子，它可与lncRNA⁃ROR相互作用使得心肌发生变化［21］．因此 lncRNA与miRNA之间可能存在重要的相互调节作用．

3．1 lncRNA对miRNA的调控研究发现，lncRNA主要通过3种方式对miRNA进行调节．

3．1．1 lncRNA作为 miRNA的前体／宿主 某些lncRNA可通过细胞内的剪切作用形成miRNA的前体［12］，也有部分基因可以在转录产生lncRNA的同时转录产生miRNA，这些都是非成熟的miRNA，还必须通过进一步加工生成特异性的miRNA才能调控靶基因的表达发挥功能．例如，在三阴性乳腺癌MDA⁃MB⁃231细胞株中［33］，检测到有一个lncRNA⁃LOC554202可能是miR⁃31的宿主，miR⁃31是一个乳腺癌转移的抑制因子，它从该基因的第一个内含子转录而来．LOC554202基因的第一个外显子区域还有一个CpG岛，该结构位于miR⁃31域的上游，在MDA⁃MB⁃231细胞株中，上游CpG岛的启动子甲基化可影响下游miR⁃31的转录，导致miR⁃31及LOC544202的转录共同下调，从而引起转移启动蛋白（WAVE3）的增加．虽然这些lncRNA是某些miRNA的前体，但两者的序列可能存在一定差异，核苷酸组成的差别显示不同长度的核苷酸序列的组成倾向有所不同，这可能是功能发挥所需要的［39］，如H19与其加工产物miR⁃675，有研究对其分析发现，组成H19的碱基主要为G，而miR⁃675为C、G，H19虽是miR⁃675前体，但两者具有不同的保守性和核苷酸突变频率，与miR⁃675相比，H19在不同动物中有更高水平的核苷酸突变形式．

3．1．2 lncRNA与miRNA竞争性结合mRNA lncRNA通过与miRNA竞争结合靶mRNA的3'UTR，间接抑制miRNA对靶基因的负向调控．Faghihi等［22］发现，β分泌酶编码基因（beta site APP cleaving enzyme1，BACE1）座位能转录出1条反义lncRNA（BACE1⁃AS），BACE1⁃AS水平上调后将增加BACE1 mRNA稳定性，并通过转录后水平某前馈机制促进β⁃淀粉样物质的产生，与阿茨海默症发病机理密切相关，Faghihi等［40］通过体外实验发现有一种miRNA（miR⁃485⁃5p）也参与 BACE1的调节，BACE1 mRNA既能与BACE1⁃AS结合的开放阅读框，也能与miR⁃485⁃5p结合，与miR⁃485⁃5p结合后可使其沉默，但BACE1⁃AS可竞争性地结合BACE1 mRNA以减少miR⁃485⁃5p对其的抑制．

3．1．3 海绵效应 lncRNA可以诱饵的方式吸附一些特定的miRNA，从而调控这些miRNA靶基因的表达，这种作用方式被称为“海绵效应 ”（miRNA sponge），具有该作用的lncRNA被称为竞争性内源RNA （competing endogenous RNA，ceRNA）［41］．lncRNA与miRNA之间主要通过miRNA应答元件（miRNA response element，MRE）进行调控［42］，MRE就像miRNA与其他RNA之间的一种“语言”，存在的MRE数量越多，两者间的交流越多，且两者的交流是双向的，如某lncRNA的3'UTR含有一定数量的MRE，可通过MRE吸附某些miRNA，miRNA与之结合后可通过顺式作用直接作用于该lncRNA，也可通过反式作用间接作用于miRNA或其他RNA．Cesana等［43］在研究人和鼠的骨骼肌分化过程中，通过高通量转录组学技术筛选并克隆了一个参与骨骼肌分化的名为linc⁃MD1的lncRNA，发现该lncRNA可作为miR⁃133和miR⁃135的ceRNA与它们特异性结合，进而保证miR⁃133及miR⁃135的靶基因，即肌细胞特异性增强因子 2C（MEF2C）及决定因子样蛋白⁃1（MAML1）不被抑制，并有机会结合至基因启动子区，促进肌母细胞相关基因的转录．Nam等［44］还发现，部分lncRNA还能与miRNA前体（pri⁃miRNA、pre⁃miRNA）结合进而抑制靶miRNA，如Lin28是Let⁃7的一种有效的特殊抑制剂，Lin28是一种与干细胞多能性、多种低分化肿瘤、人体身高等相关的lncRNA，Let⁃7是一种与多种恶性肿瘤相关的miRNA，是乳腺癌的一个抑制因子．Lin28有两个十分复杂但很重要的核苷酸折叠区域——CSD与CCHCx2，它们可与pre⁃let⁃7和pri⁃let⁃7结合，启动Lin28对Let⁃7的抑制，此外，Lin28还可以招募一个TUTase，并将U结合至pre⁃let⁃7的3'端，从而增加let⁃7的降解．

3．2 miRNA对lncRNA的调控目前研究发现miRNA主要通过2种方法调节lncRNA．

3．2．1 直接作用 miRNA可直接作用于lncRNA，由于lncRNA的转录成熟过程与mRNA类似，包括RNA的剪接和编辑，成熟的 lncRNA通常也加帽，也有Poly⁃A，即有5'UTR和3'UTR，故miRNA可像作用于mRNA一样与lncRNA 3'UTR不完全匹配，从而对lncRNA进行负性调节［38］．Calin等［27］发现，人类白血病细胞中存在一种能转录出多种lncRNA的极度保守区域（ultraconserved region，UCR），而这些lncRNA的表达水平与13个miRNA的表达明显呈负相关．通过序列比对分析这13个miRNA发现，其中5个miRNA（miR⁃24、miR⁃155、miR⁃233、miRR⁃146a、miR⁃29b）与UCR转录出来的lncRNA存在明显的“种子区”匹配．当将潜在匹配序列克隆入荧光素酶基因的3'UTR后，荧光素酶报告基因实验证实miR⁃155、miR⁃24和miR⁃29b与“种子区”匹配后确实对这些lncRNA具有负性调控作用．之后，Calin等对miR⁃155进行了进一步验证发现，当miR⁃155在MEGO1白血病细胞株中过表达时，目的lncRNA表达下调；反之，当降低miR⁃155表达时，目的lncRNA的表达明显升高．

3．2．2 间接作用 miRNA可间接作用于lncRNA，主要是lncRNA与miRNA调节网络存在的重叠或者两者位置的特殊关系影响其相互作用，鉴于miRNA的基因座可以位于基因组编码区和非编码区，lncRNA与miRNA可存在着物理联系，且lncRNA与miRNA的交互作用形成了转录组中的调控网络，该交互作用有时还具有类似于增强子的功能来影响邻近基因表达［45－46］．Braconi等［47］发现在肝细胞肝癌中，有一种母本印迹基因（MEG3），能转录一长约1700 nt的lncRNA，通过使用lncRNA芯片来对比肝癌细胞和正常肝细胞的lncRNA表达水平，检测出具有抑癌活性的MEG3在肝癌细胞中表达显著下调，并发现该类细胞中DNA甲基化酶（DNMT）表达水平较高．进一步研究发现，MEG3基因表达下调是由于启动子区发生高度甲基化，当用siRNA技术降低肝癌细胞株中的DNMT表达后，MEG3的水平显著升高，从而抑制肝癌细胞增殖和促进细胞凋亡．根据前期研究［48－49］，miR⁃29可负性调节白血病及肺癌细胞中的DNA甲基化酶⁃1／3B，研究者发现肝癌细胞中也存在一种miR⁃29a相关性 DNMT，miR⁃29a表达增加将减少DNMT的生成，而后研究者又通过体内实验发现，在miR⁃29a敲除的转基因小鼠中，肝脏组织中MEG3的鼠类同系物（GTL2）的表达水平明显低于野生型小鼠，证实了miR⁃29a通过对DNMT的调节对MEG3有间接的正向调控作用．

3．3 两者形成的调节环路lncRNA与miRNA都有各自的调控网络，但是两者的调控网络并不是独立存在的，很多时候在一种疾病的发生发展中lncRNA与miRNA的调控是相互依存、相互交织的，共同形成了一个复杂的调控环路．在肝癌细胞中［20］，H19是一种关键lncRNA，癌旁组织中H19的高表达是肝癌肝内转移的重要机制，H19表达减少可通过H19相关蛋白复合体（hnRNP U／PCAF／RNAPolⅡ）增加组蛋白乙酰化修饰而激活miR⁃200家族的表达，而miR⁃200家族有抑制上皮间质转化（epithelial⁃mesenchymal transition，EMT）及肿瘤转移的作用，在这项实验中，Zhang等在进一步研究H19的潜在作用时，意外发现组蛋白去乙酰化酶⁃4（HDAC4）的过表达能抑制H19，他们在表达H19的细胞群中加入了HDAC4抑制剂曲古菌素A后，H19的表达果然大幅增加．除此之外，根据香港大学Liang等［50］在结肠癌的相关研究还发现，H19的高表达可通过海绵效应抑制 miR⁃200a，从而增加结肠癌上皮间质化及转移，而H19还可与miR⁃200a⁃RISC复合体结合，miR⁃200a⁃RISC并不使H19降解，但可影响其功能．此外，miRNA的靶标可通过产生RNA结合蛋白（BNPs）、sp1等信号通路等机制逆向影响miRNA的稳定性和功能［51］．Yuan等［52］的研究发现，miR⁃200a和组蛋白去乙酰化酶（HDAC4）在肝细胞癌中可形成负反馈调节环路，即miR⁃200a可与HDAC4 mRNA3'端结合抑制HDAC4的产生，而HDAC4的过表达可通过sp1通路抑制miR⁃200a．由此可见，H19、miR⁃200a及HDAC4可通过不同机制相互联系、相互影响，在某些肿瘤的发生及转移中形成了一个复杂的调控网络．

4 总结与展望

miRNA与lncRNA的研究越来越受到重视，但lncRNA与miRNA的相互调控机制中仍有很多不为人知的地方．miRNA和某些lncRNA在多种体液（血浆、唾液、眼泪、尿液、羊水、母乳、支气管灌洗液、脑脊液、腹腔积液、胸腔积液、精液等）中都可以被检测出，并且miRNA在富含核糖核酸酶的环境中仍然能保持自身稳定，具有作为生物标志物的潜在优势［53］．随着科技的进步，能够测定miRNA与lncRNA的方法越来越多，这对miRNA与lncRNA调控网络的研究起着巨大的推动作用，将来miRNA与lncRNA有可能成为某些疾病诊断和判断预后的重要依据．

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Research progress of the regulatory mecha⁃nisms between lncRNAs and miRNAs

HU Ming⁃Yang，MING Jia
The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400000，China

A great part of human genes can be transcribed，but the vast majority of the transcriptions are non⁃coding RNAs（ncR⁃NAs），which play an important regulatory role in many vital activities by affecting gene expression and epigenetics．Long non⁃coding RNA（lncRNA）and microRNA（miRNA）are two important types of ncRNAs that have be found as important roles in regula⁃ting the development of many diseases．LncRNAs can be the host of miRNAs in competition for mRNA with miRNA or as miRNAs sponges to regulate miRNAs．While miRNAs can down⁃regulate lncRNA by directly binding it or regulate lncRNA indirectly with medial factors．Their regulatory roles are mutual and jointly form a complex regulatory network．This review mainly summarizes the regulatory mechanisms between miRNAs and lncRNAs in recent years．

lncRNA；miRNA；regulatory mechanisms

R730．2

A

2095⁃6894（2017）02⁃71⁃06

2016－11－09；接受日期：2016－11－26

重庆市卫生计生委医学科研项目（2016ZDXM102）；重庆市渝中区科技计划项目（20160104）

胡铭阳．E⁃mail：mjia1001＠sina．com

明 佳．副主任医师，副教授．Tel：023⁃63693843 E⁃mail：mjia1001＠sina．com