心房颤动合并心力衰竭的新型口服抗凝药物的抗凝治疗进展

刘梅军 许轶洲

●综 述

心房颤动合并心力衰竭的新型口服抗凝药物的抗凝治疗进展

刘梅军 许轶洲

心房颤动和心力衰竭相互并存、相互影响，增加卒中风险。尽管维生素 K拮抗剂和华法林对于心房颤动卒中的预防有着明确的疗效，但本身的使用也受到很多限制。近年来，先后有 4 种新型口服抗凝药物（NOACs）投入临床使用，给心房颤动抗凝治疗带来新的选择。本文就心房颤动与心力衰竭的关系、NOACs对心房颤动合并心力衰竭卒中预防的疗效及风险作一综述。

心房颤动 心力衰竭 新型口服抗凝药物 卒中

心房颤动是最常见的持续性心律失常，能增加 5倍的卒中风险、3 倍的心力衰竭风险以及死亡风险[1]。心房颤动与心力衰竭密切相关、相互并存，两者同时存在增加心房颤动患者卒中/栓塞和死亡风险[2]。维生素 K 拮抗剂和华法林是目前最常用的口服抗凝药物，能有效地减少心房颤动缺血性卒中/栓塞风险及其病死率。尽管疗效明确，但自身的缺点限制了华法林在临床上的进一步使用。近年来先后有 4 种新型口服抗凝药物（NOACs）投入临床使用，给心房颤动抗凝带来了新的选择[3-4]。因此，本文就 NOACs对心房颤动合并心力衰竭患者卒中预防的疗效、选择及其风险作一综述。

1 心房颤动与心力衰竭的关系

心房颤动和心力衰竭相互并存、相互影响，两者有着相似的风险因素，如：高血压、吸烟、肥胖、高龄、心脏瓣膜疾病、既往缺血性心脏病和糖尿病等[5-6]。

心房颤动时心房收缩功能的缺失导致心室充盈减少，引起心输出量的减少；心房颤动时快速心室率导致左心室功能紊乱，引起心动过速性心肌病；心力衰竭时左心衰竭导致左心房压以及后负荷增高，引起左心房牵拉和纤维化，导致电传导异常，引发心房颤动；肾素-血管紧张素-醛固酮系统可直接导致心律失常的发生；此外，心力衰竭患者钙离子代谢异常也可引发心律失常[5]。

心力衰竭分为收缩性和舒张性心力衰竭，其中收缩性心力衰竭显著增加心房颤动发生风险[6]。研究发现射血分数保留的心力衰竭（HFnEF）患者心房颤动发生风险较射血分数减少的心力衰竭（HFrEF）患者更高，部分是因为 HFnEF 患者具有更高的心房颤动危险因素，如高血压、肥胖等[7]，但两者栓塞发生率是一样的，并且栓塞发生风险并不总是与心力衰竭程度相一致[8]。因此说明是心力衰竭本身而不是心力衰竭类型或程度增加卒中风险。

2 心房颤动卒中和出血风险的评估

CHADS2 评分系统是目前最常用的卒中风险评分系统，然而该评分系统有几个限制，比如把相当部分患者归为中度风险患者，不确定这类患者是否需要抗血小板或抗凝治疗。更为重要的是，CHADS2 评分忽略了几个潜在的栓塞风险因素[9]。CHADS2 评分为 0 的患者每年栓塞发生率仍有 1.5%，从而说明即使 CHADS2 评分为 0 仍可能不是真正的低风险[10]。CHA2DS2-VASc 系统是目前最新的临床卒中风险评分系统，相比 CHADS2系统增加了 4 个因素：女性、年龄 65～74 岁、血管疾病和卒中[9]。越来越多的研究表明，CHA2DS2-VASc 评分为 0才是真正的低风险[11]。欧 洲 最 新 心房颤 动指 南 推荐CHA2DS2-VASc 评分用来评估非瓣膜性心脏病患者的卒中风险，特别是真正的低卒中风险患者[9]。

尽管口服抗凝药物对心房颤动卒中预防有着明确的疗效，但同时应仔细考虑抗凝药物带来的相关出血风险。2010 首次提出 HAS-BLED 出血风险 评分系统[11]，HAS-BLED≥3 分表明患者有大出血风险。研究证明HAS-BLED 评分系统在预测大出血方面较其他评分系统（比如 ATRIA）表现得更好，同时也是心房颤动和非心房颤动患者颅内出血的唯一出血风险评分系统[12]。欧洲和加拿大心房颤动指南[11-12]推荐 HAS-BLED 评分用于心房颤动患者抗凝相关的大出血风险评估。

3 心房颤动合并心力衰竭的口服抗凝药物

3.1 维生素 K 拮抗剂和华法林 维生素 K 拮抗剂和华法林是预防心房颤动卒中最常用的口服抗凝药物，可减少 40%～80%的栓塞性卒中风险及近 30%的病死率[13]。尽管华法林对预防心房颤动卒中有着明确的疗效，但自身也有很多的限制，比如：起效慢和失效慢，治疗窗窄，易与食物和药物反应，需要频繁的凝血功能监测以调整国际标准化比值（INR）。此外，华法林也能成倍增加颅内出血风险以及增加高达 66%的颅外出血风险[6]。近年来先后有 4 种 NOACs 投入临床使用，相比华法林有着许多优点，比如起效快、失效快、治疗窗宽、不需要常规凝血功能监测、较少的食物和药物反应以及更一致的抗凝效果、无需桥接等[3-4]。

3.2 NOACs

3.2.1 达比加群 达比加群是一种口服、强效的凝血酶直接抑制剂，其用于非瓣膜性心房颤动患者卒中预防的临床证据来源于 RE-LY 试验[14]，这是一个随机双盲双模拟试验，一共纳入了 18 113 例患者，其中近 32%的研究对象患有心力衰竭（心力衰竭被定义为左心室射血分数＜40%或心功能Ⅱ级或过去 6 个月内具有较明显的心力衰竭症状）。在试验中患者被随机分配到 3 组：达比加群组（110mg/150mg，2 次/d）和华法林组（INR：2.0～3.0）。研究结果显示：在预防心房颤动卒中和全身性栓塞方面，达比加群（110mg，2 次/d）不劣于华法林，达比加群（150mg，2 次/d）优于华法林；在大出血方面，达比加群（110mg，2 次/d）低于华法林，而达比加群（150mg，2 次/ d）类似于华法林。

心力衰竭亚组分析结果[15]显示，达比加群在预防心房颤动卒中或全身性栓塞方面的疗效以及安全性与RE-LY 试验结果是一致的，与心力衰竭无关。此外，Lauffenburger 等[16]模拟了达比加群在“真实临床实践环境”中的应用，研究结果表明达比加群对心房颤动卒中和全身性栓塞方面的疗效不劣于华法林（HR：0.88；95% CI：0.75～1.03），而大出血概率与华法林相似（HR：0.97；95%CI：0.84～1.11）。

3.2.2 利伐沙班 利伐沙班是 Xa 因子直接抑制剂，其用于非瓣膜性心房颤动患者卒中预防的临床证据来源于 ROCKET-AF 临床试验[17]，这是一个随机 双盲试验 ，一共纳入了 14 246 例患者，其中近 62%的研究人群患有心力衰竭（心力衰竭被定义为 LVEF≤35%或具有心力衰竭症状）。在试验中患者被随机分配到利伐沙班（20mg/15mg，1 次/d）和华法林组（INR：2.0～3.0）。研究结果显示：利伐沙班（20mg，1 次/d）在预防非瓣膜性心房颤动卒中或全身性栓塞方面不劣于华法林，利伐沙班（20mg，1 次/d）的大出血和临床相关性非大出血概率与华法林是相似的。

心力衰竭亚组分析结果[18]显示，利伐沙班在预防心房颤动卒中方面的疗效和安全性与 ROCKET-AF 临床试验结果是一致的，与心力衰竭无关。此外，Laliberté等[19]模拟了利伐沙班在“真实临床实践环境”中的应用，研究结果表明利伐沙班在卒中、全身性栓塞、大出血、颅内出血和胃肠道出血概率方面与华法林没有显著的差异，同时利伐沙班能显著减少静脉血栓栓塞以及表现出明显更好的治疗持久性。

3.2.3 阿哌沙班 阿哌沙班是 Xa 因子直接抑制剂，其用于非瓣膜性心房颤动患者卒中预防的临床证据来源于 ARISTOTLE 试验[20]，这是一个随机双盲试验，一共纳入了 18 201 例患者，其中近 35%的患者有心力衰竭（心力衰竭被定义为 LVEF≤40%或 3 个月内有心力衰竭症状）。在实验中患者被随机分配到两组：阿哌沙班（5mg，2次/d）组和华法林组（INR：2.0～3.0）。研究结果显示：在预防心房颤动卒中或全身性栓塞方面，阿哌沙班优于华法林，并且表现出明显更低的大出血概率。此外，Mcmurray等[21]研究发现，HFpEF 患者与 HFrEF 患者的栓塞发生概率没有明显的差异，阿哌沙班对心房颤动卒中和全身性栓塞的预防效果与 ARISTOTLE 结果是一致的。

3.2.4 依度沙班 依度沙班是 Xa 因子直接抑制剂，其用于非瓣膜性心房颤动患者卒中预防的临床证据来源于 ENGAGE AF-TIMI 48 试验[22]，这是一个随机双盲双模拟试验，共纳入 21 105 例患者，其中近 57%的患者患有心力衰竭。在试验中患者被随机分配到 3组：依度沙班（30/60mg，1 次/d）和华法林组（INR：2.0～3.0）。研究结果显示在预防心房颤动卒中和全身性栓塞方面，两种剂量的依度沙班均不劣于华法林，甚至依度沙班（60mg，1次/d）比华法林更为有效；在大出血风险方面，两种剂量依度沙班均明显低于华法林。

Blann 等[23]模拟了依度沙班在“真实临床实践环境”中的净临床获益（NCB）研究，研究结果显示：在所有CHADS2 和 CHA2DS2-VASC 评分中，相比未接受依度沙班治疗的患者，接受依度沙班治疗的患者具有更好的NCB；在 CHADS2≥2 和 CHA2DS2-VASC≥2 时，两种剂量的依度沙班相比华法林均有更好的 NCB，且 60mg依度沙班较 30mg 依度沙班具有更好的 NCB。

虽然目前没有直接的随机对照试验用于比较各种NOACs在心房颤动合并心力衰竭患者中的疗效和安全性，但以上研究均纳入了大量的心力衰竭患者且药物的疗效并未减弱，因此可以认为 NOACs可用于心房颤动合并心力衰竭患者的卒中预防。4个大规模Ⅲ期临床试验的心力衰竭亚组分析结果[24]显示，在心房颤动合并心力衰竭患者中，NOACs显著降低 14%的全身性栓塞风险，23%的大出血风险和 45%的颅内出血风险。另外，Xiong 等[25]进行的荟萃分析结果显示，在心房颤动合并心力衰竭患者中，单/高剂量 NOACs 相比华法林能显著减少 14%的栓塞和卒中风险，24%的大出血风险；低剂量 NOACs的卒中/栓塞和大出血风险与华法林相似。心房颤动合并心力衰竭患者与无心力衰竭患者相比，两者的大出血、卒中或栓塞发生率相似，但前者的颅内出血概率更低。综上所述，基于目前资料可以认为 NOACs可用于心房颤动合并心力衰竭患者。

4 药物选择及用药风险

对 4 个大型Ⅲ期临床试验[14，17，20，22]所得结果分析发现，NOACs不仅在预防心房颤动卒中和全身性栓塞方面不劣于华法林，而且具有更好的临床出血特征，特别是除达比加群（150mg，2 次/d）外其余 3 种 NOACs 都具有更低的颅内出血风险。欧洲医学会指南[4]推荐对于心房颤动卒中预防的最佳选择是 NOACs，而美国指南[3]推荐对于华法林难以将 INR 维持在目标水平的患者首选NOACs。然而，虽然 NOACs相比华法林有着明显的优势，但对于一些临床情况，华法林仍然是心房颤动患者抗凝治疗的首选，比如机械性心脏瓣膜病患者、中度-重度肾 功 能不 全患 者 等[3，26]。因 此， 临 床医 师 在 使 用NOACs时应该结合患者的病情等因素综合考虑用药。

由于缺乏头对头的临床试验数据，各种 NOACs之间的选择应该综合考虑患者的卒中风险、大出血风险、肾功能、并发症、药物依从性和耐受性等。比如，对于高缺血性卒中风险和低出血风险患者，应该选择达比加群（150mg，2 次/d）为宜，这是唯一一个被证明在治疗心房颤动卒中方面显著优于华法林的药物；相反，对于高出血风险（(HAS-BLED≥3)）患者，应该选择阿哌沙班和达比加群（110mg，2 次/d）。对于有胃肠道出血史或新发胃肠道出血以及有引发该病情的高风险疾病（如活动性消化性溃疡病）患者，阿哌沙班可能是最好的选择。而对于合并肾功能不全的患者，阿哌沙班可能具有更好的临床获益，因为阿哌沙班的肾脏排泄率最低。此外，鉴于患者多重用药和依从性问题，利伐沙班可能更好地提高患者依从性[26]。综上所述，虽然没有直接比较的平行试验，但基于对药物特性以及Ⅲ期临床试验结果的分析，以上几点建议仍有实际的临床指导意义。然而，没有特定的抗凝药物属于某种具体的临床情况，临床医师在制定治疗方案时应具体、综合考虑患者的临床特征、疾病病情等因素。

尽管NOACs用于心房颤动合并心力衰竭患者的疗效明确，但同时自身的临床使用也面临着一些风险。第一，缺乏特定有效的逆转剂。但是根据 4个大规模Ⅲ期临床试验结果发现，每种 NOACs的大出血概率至少与华法林是一样的，但有更低的颅内出血和致命性出血概率，因此无需过度担心 NOACs因缺少逆转剂导致的大出血风险会比华法林所导致的大出血风险高[14，17，20，22，27]。第二，NOACs具有更短的半衰期以及不需要凝血功能监测，患者的依从性将面临极大的风险，因此必须坚持随访以提高患者的药物依从性和治疗持续性。第三，因为NOACs不需要监测凝血功能，无法确定药物的抗凝效果，因此不能给不同患者提供最佳的抗凝剂量方案。更为重要的是，药物的凝血功能监测是非常困难的，因为药物的血浆水平会受到不同临床特征的影响，比如年龄、肾功能等[27]。

目前现有的证据表明，NOACs可用于心房颤动合并心力衰竭患者，但临床使用时应结合患者的不同临床特征综合考虑用药方案。

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2016-07-31）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2016-1191

310053 杭州，浙江中医药大学第二临床医学院（刘梅军）；杭州市第一人民医院心内科（许轶洲）

许轶洲，E-mail：qqyzxu@hotmail.com