白癜风发病过程研究进展

邓 莉 韩晓凤 徐 伟 郑文豪 刁庆春



白癜风发病过程研究进展

邓 莉1,2韩晓凤2徐 伟2郑文豪2刁庆春1,2

白癜风是皮肤科常见的色素脱失性疾病，其发病机制目前尚不明确，主要有遗传、氧化应激、黑素细胞丢失、免疫等学说，其发病可能经历了始动阶段、效应阶段及致病阶段，本文对其进行了综述。

白癜风； 氧化应激； 免疫

白癜风发病机制目前有较多的学说，各种学说之间也有其相互作用关系，而在发病过程中，黑素细胞丢失被认为是白癜风发病中的关键事件，因为发病过程最终结果导致黑素细胞损伤或丢失。众所周知，白癜风现有的所有治疗方法均难以达到满意疗效，因此明确其发病机制，了解其发病过程，可以指导临床进行有效的预防和治疗。本文将综合目前较为流行的几种白癜风发病机制的学说，结合近期的文献研究探讨白癜风的发病机制，阐述白癜风可能的发病过程。

1 始动阶段

1.1 遗传因素 家族易感性研究显示白癜风是一种复杂的多因素、多基因水平的遗传性疾病。流行病学研究显示，在170名美国白人家庭中，20%的白癜风患者至少有一个一级亲属也患此病[1]。同时也有研究显示，在22对同卵双生双胞胎中，白癜风共同发病率为23%，而在双卵双生双胞胎中，白癜风的共同发病率为0%[2]。除了这些流行病学的观察性研究，也有许多的遗传相关性研究证明了多种基因与白癜风发病的相关性，并进一步明确了白癜风的易感性位点主要位于哪些染色体上，如染色体1,4,6,7,8,17以及22[3-5]。目前报道的白癜风易感基因已有超过50种，然而在这些基因中，只有小部分在不同地区的人群研究中得到较好的重复性，包括DDR1,XBP1,NALP1等。DDR1位于染色体6p21，主要编码跨膜受体酪氨酸激酶，如果这个基因发生改变，会导致黑素细胞与基底膜整合素CCN3的粘附性改变，从而使黑素细胞更容易丢失[6-8]。遗传因素在白癜风发病中的作用机制可能是由于相关基因表达的变异，黑素细胞更容易被破坏。

1.2 环境因素 外伤、化学因素、心理因素及暴晒/晒伤等环境因素与白癜风的发病也有着重要关系。

1.2.1 外伤 白癜风患者正常皮肤在刮伤、抓伤、针刺等外伤刺激后，可能在该部位发生白癜风的皮损表现，这种现象被称为白癜风的Koebner现象[9]。有学者研究白癜风患者正常皮肤上的细小机械损伤可引起黑素细胞的脱失和经表皮排出，可能是由于正常皮肤在外伤或摩擦后，受损部位的黑素细胞穿越到基底层上的各层皮肤中，从而导致黑素细胞减少或者消失。这种现象源于白癜风患者黑素细胞与基底膜角质形成细胞内在的粘附缺陷[10]。

1.2.2 化学因素 与白癜风相关的化学物质主要有苯酚、邻苯二酚等。有学者推测，这些衍生物由于在结构上与酪氨酸十分相似，可经过酪氨酸酶的作用转化为黑素细胞杀伤性物质[11]。最近研究表明，这些化学物质的黑素细胞杀伤性作用加大的原因是酪氨酸相关蛋白，而非酪氨酸酶的作用。酪氨酸酶相关蛋白可能通过某种反应，使化学物质的结构发生变化，产生氧自由基，从而使患者体内的氧化应激反应激活，通过氧化应激途径致黑素细胞损伤。

1.2.3 心理因素 白癜风的发病被认为与儿茶酚胺和5-羟色胺的代谢产物相关。5-羟色胺在抑郁及焦虑等症状的产生中有非常重要的作用，因此推测白癜风发病与心理因素有关。Bonotis等[12]研究发现白癜风患者在发病前经历的应激性生活事件明显高于正常对照组。因此做好白癜风患者个体的心理评估，进行合理的心理治疗干预，对白癜风患者的病情控制以及治愈也有一定作用。

1.3 氧化应激 氧化应激机制作为白癜风的发病机制之一已经得到了大多数学者的认可。Roberta等[13]研究结果表明，抗氧化可作为白癜风一种有效的补充治疗，能提高其他白癜风治疗方法的有效率。窄谱UVB治疗白癜风的疗效已经得到大多数人的认可，Grimes等[14]通过研究得出窄谱UVB治疗后患者血液红细胞中的MDA水平显著减少，GSH-Px的水平显著增加，由此可知NB-UVB治疗的主要作用机制是抗氧化应激。也有部分学者认为，氧化应激不仅仅是白癜风的发病因素，更是白癜风发病的始动阶段。Laddha等[15]研究发现白癜风患者的发病早期(<3个月)血清中检测到抗黑素细胞抗体较病程大于3个月的患者显著减少。同时,早期白癜风患者相比病程较长的白癜风患者红细胞脂质过氧化水平显著提高。于是我们推测，氧化应激反应可能是诱发白癜风的始动因素。白癜风患者血液及表皮中活性氧族(reactive oxygen Species, ROS)过度产生，一方面可能会直接破坏黑素细胞,引起异常蛋白释放，这些异常蛋白有可能会作为自身抗原诱发自身免疫反应，另一方面可能刺激产生热休克蛋白，热休克蛋白作为一个报警信号，可激活抗原呈递细胞，随后启动CD8+T细胞，产生黑素细胞的自身免疫反应[16，17]。

2 效应阶段

2.1 细胞免疫

2.1.1 固有免疫细胞 有学者认为，在白癜风的发病中，固有免疫是连接氧化应激与适应性免疫之间的桥梁。Richard等[18]研究发现在白癜风患者的机体微环境中，固有免疫应答处于异常活跃的状态。NK细胞在固有免疫应答中有着非常重要的地位，以前的多项研究显示，在白癜风患者血液中NK细胞的数量明显增加[19]。然而，具体是什么引起NK细胞的反应性增加目前尚不清楚。但是，有研究表明，NK细胞的反应性信号是由氧化应激细胞释放的，尤其是NKG2D受体及其配体，NKG2D受体及其配体在ULBP和MIC家族中属于MHC I类蛋白，可以被应激细胞诱导或者通过炎症级联反应产生，最终激活NK细胞，导致免疫微环境改变[20，21]。树突状细胞(DC)也是参与固有免疫的重要细胞之一。既往有较多研究表明白癜风皮损的早期主要以树突状细胞浸润为主，晚期则T细胞显著增多，树突状细胞逐渐减少。树突状细胞具有吞噬功能并能递呈抗原，当树突状细胞接收到热休克蛋白70提供的氧化应激信号，可反应性激活，识别黑素细胞相关抗原，并将黑素细胞相关抗原提呈至特异性T细胞，激发适应性细胞免疫应答。

2.1.2 T细胞 Wu等[22]研究显示，白癜风患者皮损周围及外周血中通过流式细胞仪分离出的细胞，有大于90%的细胞为T细胞，同时并未在其中找到B淋巴细胞，因此我们可以推测T细胞直接参与黑素细胞的破坏，而T细胞主要是介导细胞免疫，说明细胞免疫在白癜风的发病中占有重要位置。是什么导致皮损处的T细胞增殖活化？有学者认为这是由固有免疫反应和体液免疫反应共同介导的。抗原提呈细胞(APC)可以直接摄取黑素细胞相关抗原，增殖活化后向皮肤淋巴结趋化迁移，然后将黑素细胞相关抗原递呈至淋巴结处的细胞毒性T细胞，导致细胞毒性T细胞活化。活化的细胞毒性T细胞可以表达皮肤淋巴结相关抗原(CLA)，通过输出淋巴管到达血液，向皮肤归巢，在白癜风皮损周围大量浸润，导致黑素细胞破坏[23]。Manuel等[24]研究发现白癜风患者皮损边缘处皮肤活检T细胞比率明显高于非皮损处，且大部分为CD8+T细胞，仅少部分为CD4+T细胞。CD8表达于细胞毒性T细胞(CTL)上，而这些细胞毒性T细胞可以高表达CLA，导致CTL到达皮肤后直接参与黑素细胞特异性的杀伤过程[25]。同时T细胞活化后，部分T细胞并未向皮肤迁徙，而是在淋巴结处转化为效应记忆性T细胞，当白癜风患者受到外伤或者免疫力降低时，可能会诱导效应记忆性T细胞向损伤处迁移并诱导发生白癜风的皮损反应，这也可以解释白癜风患者常常在发生外伤后及摩擦部位出现同形反应。CD4+T细胞在抑制细胞毒性T细胞的活化和增殖中发挥关键作用，调节性T细胞(Treg)是CD4+T细胞的一部分，也可以发挥对细胞毒性T细胞活化的抑制作用。然而应激的黑素细胞可分泌低水平IL-6和IL-8，能对抗调节性T细胞的抑制功能，导致CD8+T细胞激活增强，同时也增强对黑素细胞的杀伤作用[26]。

2.2 体液免疫

2.2.1 黑素细胞相关抗原 目前已知的黑素细胞相关抗原主要包括酪氨酸酶(Tyr)，酪氨酸酶相关蛋白1(Trp1)和酪氨酸酶相关蛋白2(Trp2)，黑素小体基质蛋白(gp100),Malen A黑素细胞转录因子FOX10，黑素聚集激素受体1(MCHR1)。Zhu等[27]近期的一项研究中通过蛋白质谱鉴定，发现了一种新的白癜风相关黑素细胞膜抗原，即Lamin A/C，对白癜风自身免疫机制的研究有重要意义。在所有的黑素细胞相关抗原中与体液免疫相关的胞浆抗原有酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白1和酪氨酸酶相关蛋白2。酪氨酸酶是黑素合成的关键酶。酪氨酸酶相关蛋白1和酪氨酸酶相关蛋白2是酪氨酸酶相关蛋白家族中重要的一员，与黑素的合成代谢密切相关。遗传、环境、氧化应激等因素可使黑素细胞损害，释放黑素细胞相关性抗原，诱发机体产生特异性抗体，直接对黑素产生破坏，同时黑素细胞相关抗原也可通过抗原递呈细胞激活T细胞免疫应答，最终导致黑素细胞的大量破坏。因此，泛发性白癜风的发病可能与体液免疫相关。

2.2.2 自身免疫抗体 白癜风患者常常伴发其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮，甲状腺炎，类风湿性关节炎，胰岛素依赖型糖尿病等，同时在白癜风患者的亲属中，患自身免疫病者也有显著增多。近期的一项研究[28]通过对145例儿童的白癜风患者与59名未患自身免疫性疾病的儿童进行对比发现，白癜风组共63例有甲状腺功能异常，明显高于正常对照组。同时13例白癜风患者和1名对照组ANA表达阳性。在8例白癜风儿童患者中检测到所有的12个特异性抗体，其中最常见的是抗SSA/ro-60和抗SSA/ro-52。白癜风组补体C3较对照组明显降低。Laddha等[15]通过对427例白癜风患者以及440名正常人进行比较发现，白癜风患者血清中的黑素细胞抗体水平及过氧化脂质(LPO)水平明显高于正常人，活动期白癜风组高于稳定期白癜风患者。由此可知，白癜风的发病与自身免疫性抗体的产生密切相关。而白癜风自身免疫抗体的产生主要由黑素细胞相关抗原作为自身抗原刺激B细胞产生黑素细胞特异性抗体，从而发挥对黑素细胞的杀伤作用。

3 小结

综上所述，白癜风的遗传背景、环境因素以及氧化应激可导致黑素细胞的破坏，从而导致黑素细胞相关抗原暴露，通过抗原递呈细胞将黑素细胞相关抗原提呈至特异性T细胞，最终产生T细胞对黑素细胞的特异性杀伤作用，导致白癜风皮损的产生。在细胞免疫激活的同时可刺激B细胞活化，产生黑素细胞特异性抗体，抗体通过血液迁移至全身皮肤，最终可导致黑素细胞大量破坏丢失，造成白癜风皮损全身性的扩散。因此，白癜风的治疗不仅仅是针对局部皮损的治疗，应该是针对整个皮肤微环境的治疗。

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(收稿：2016-03-30 修回：2016-06-11)

·临床研究·

Update of the pathogenesis of vitiligo

DENGLi1,2,HANXiaofeng2,XUWei2,ZHENGWenhao2,DIAOQingchun1,2.

1SouthwestMedicalUniversity,Sichuan646000,China;2DepartmentofDermatology,ChongqingTraditionalChineseMedicineHospital,Chongqing400010,China

DIAOQingchun,E-mail:qchdiao@vip.sina.come

Vitiligo is a common depigmentated disease, and its pathogenesis is associated with inheritance, oxidative stress, loss of melanocytes, immune and so on. The course of vitiligo includes initiating stage, effective stage and pathogenic stage, which was summarized in the article.

vitiligo; oxidative stress; immune

重庆市卫计委基金项目(编号：ZY20140251)

1西南医科大学，四川泸州,646000 2重庆市中医院皮肤科,重庆,400010

刁庆春，E-mail: qchdiao@vip.sina.com