黄芪对血管舒缩状态的双向调节作用

2017-01-13孙明月陈水龄李丹丹殷惠军

中西医结合心脑血管病杂志 2017年7期

关键词：黄芪血管研究

苗洋，孙明月，陈水龄，阮灏，李丹丹，殷惠军

·综述与进展·

黄芪对血管舒缩状态的双向调节作用

苗洋，孙明月，陈水龄，阮灏，李丹丹，殷惠军

黄芪为气中圣药，现代药理研究证实的补气作用主要体现在对于血管的舒缩状态具有调控作用，其中对血管的扩张作用和利尿功能具有降压效应，其正性肌力作用具有升压效应。这种双向调控效应与黄芪在不同方剂中的剂量相关。

黄芪；血管舒缩；双向调节

中药黄芪为中医临床治疗常用补气药，黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的根。主产于内蒙古、山西、黑龙江等地。春秋二季采挖，除去须根及根头，晒干，切片，生用或蜜炙用。其药性为甘，微温。归脾、肺经。主要功效为补气健脾，升阳举陷，益卫固表，利尿消肿，脱毒生肌。《本草汇言》中言黄芪为“补肺健脾，实卫敛汗，驱风运毒之药也”，《医学衷中参西录》中言黄芪“能补气，兼能升气，善治胸中大气下陷”。临床常应用于脾气虚证，肺气虚证，气虚自汗，气血亏虚，疮疡难溃难腐，或溃久难敛。此外，痹症、中风后遗症等气虚而至血滞、筋脉失养，症见肌肤麻木或半身不遂者，亦常用本品补气以行血[1]。现代药理学对黄芪的相关研究证实，黄芪含有多种活性成分，包括黄芪多糖、黄芪皂苷、黄芪总黄酮等[2]。目前认为黄芪多糖的单糖种类主要包括 L-鼠李糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、L-木糖、D-核糖、L-核糖、D-半乳糖、D-葡萄糖和 D-甘露糖等[3]。黄芪皂苷包括黄芪总皂苷、黄芪甲苷和其他皂苷单体。黄芪总黄酮是黄芪的又一活性部位，主要包括毛蕊异黄酮、芒柄花素及其糖苷等成分[2]。除此之外，黄芪的其他成分还包括氨基酸、微量元素等。近年来，中药黄芪对血管舒缩作用的研究受到越来越多的关注，黄芪在不同的条件下可能引起血管收缩或舒张，其中医及西医相关机制至今未被阐明，本文将就这一问题展开探究。

历代名方对中药黄芪的作用有详细的阐述，从中可以发现其对血管舒缩的双向作用主要与黄芪在方中的用量有关，例如清·王清任之补阳还五汤主治中风之气虚血瘀证，《医林改错》卷下：“此方治半身不遂，口眼涡斜，语言謇涩，口角流涎，下肢痿废，小便频数，遗尿不禁”。说明本方证由中风之后正气亏虚，气虚血滞，脉络瘀阻所致。张锡纯在《医学衷中参西录》中对本方进行了进一步论述，其言：“爰立补阳还五汤，方中重用黄芪四两，以峻补气分，此即东垣主气之说也。然王氏书中全未言脉象如何，若遇脉之虚而无力者，用其方原可见效；若其脉象实而有力，其人脑中多患充血，而复用黄芪之温而升补者，以助其血愈上行，必至凶危立见，此故不可不慎也”。因此，从张锡纯所言脉象中可以看出本方证以气虚为本，血瘀为标，即王清任所谓“因虚致瘀”。方中重用生黄芪四两，补益元气，意在气旺则血行，血瘀去则脉道自通。结合现代临床常用于脑血管意外后遗症，可能更符合缺血性中风及脑出血恢复期或后遗症期的治疗用药，高血压是急性脑血管病发生发展最重要的独立危险因素，临床应用补阳还五汤，黄芪用量多在60 g～120 g，如此剂量，取黄芪补气行血之意，气行则血行，使病人全身中痉挛萎缩之血管扩张，产生减轻全身循环压力的作用，使血行更加通畅，辅以当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁等活血药，使瘀去新生，脉道通利，使全方达到降低血压之效，共奏补气活血通络之功。

近代关于黄芪降压研究有大量的报道，张必祺等[4]研究发现黄芪对大鼠离体胸主动脉平滑肌具有舒张作用，其机制可能与阻断血管平滑肌细胞内质网上的三磷酸肌醇敏感的钙离子通道开放，抑制内钙的释放有关。证实了黄芪对血管的扩张作用。陈志奎等[5]研究发现长期应用单味黄芪可以抑制自发性高血压(SHR)大鼠血压的进一步升高，血压呈比较明显的下降趋势，黄芪的这种药理效应与所给的药物剂量也有一定的关系。在一定给药范围内，随着黄芪给药量的增加，血压下降的幅度逐渐增大。证实了黄芪对SHR大鼠确切的降压作用。临床研究中，张慧等[6]研究结果显示黄芪颗粒联合厄贝沙坦片较单纯应用厄贝沙坦片能更好地控制高血压肾病病人的血压(P<0.05)，改善肾功能，降低尿微白蛋白、脂蛋白(a)和胱抑素 C水平。证实了黄芪单味中药对血压的降低作用。基于以上论述可以发现，黄芪在中西医临床研究中都有明显的降压作用。

再如金·李东垣之当归补血汤主治血虚阳浮发热证，《内外伤辨惑论》卷中：“治肌热，燥热，口渴引饮，目赤面红，昼夜不息，其脉洪大而虚，重按全无。”《内经》曰：“脉虚血虚”，又云：“血虚发热证象白虎，惟脉不长实有辩耳，误服白虎汤必死。此病得之于饥困劳役”。说明本方证由劳倦内伤，血虚气弱，阳气浮越所致。明·吴昆在《医方考》中又言：“此证纯象伤寒白虎汤之证，但脉大而虚，非大而长，为可辨耳”。《内经》所谓脉虚血虚是也。当归味厚，为阴中之阴，故能养血；而黄芪则味甘补气者也，今黄芪多于当归数倍，而曰补血汤者，有形之血不能速生，生于无形之气故也。《内经》曰“阳生阴长，是之谓尔”。通过以上论述发现，脉洪大而虚，重按无力，是血虚气弱，阳气浮越之象，是血虚发热的辨证关键，也是本证与白虎汤证的主要鉴别点之一。基于中医异病同治的理论基础，本方亦可治疗妇人经期、产后血虚发热头痛，或疮疡溃后，久不愈合等证型为血虚气弱者。方中以黄芪为君，一则补气以专固肌表，符合“有形之血不能速生，无形之气所当急固”之意，二则用黄芪大补脾肺之气，气旺则有形之血自生。结合现代临床常用于妇人经期、产后发热等属血虚阳浮者，以及各种贫血、过敏性紫癜等属血虚气弱者。上述疾病病人常出现低血压等症，临床中应用当归补血汤，黄芪常用30 g左右，一则固表，减轻肌热面赤，烦渴欲饮，二则补气生血，使洪大之脉道恢复正常，即全身血容量不足时，有收缩血管，维持循环血量的作用；同时气旺血生，循环血量逐步恢复，病人脉虚之证定会改善，配以少量当归养血和营，有阳生阴长之意，达气旺血生热退之功。

近代关于黄芪升压的研究也不在少数，现已有研究分离并证明黄芪皂甙Ⅳ是黄芪正性肌力作用的有效成分，且进一步研究发现黄芪皂甙Ⅳ不但对正常及心功能受抑制的大鼠左心室具有正性肌力作用，且对收缩和舒张功能均有改善作用，而不增加心肌耗氧量[7]，从而表现为心脏收缩幅度增大，心排出量增多，达到升高血压的效果。洪缨等[8]的研究证明对于结扎腹主动脉造成的大鼠慢性心衰模型，黄芪注射液可以增强心衰大鼠的心脏收缩功能。证实了黄芪对大鼠的强心作用。临床研究中，薛芳荣等[9]用心阻抗图监测黄芪注射液治疗冠心病并心脏收缩功能不全病人，结果表明黄芪治疗后使心绞痛、胸闷症状明显缓解，且增加心脏搏出量和提高左室射血分数。王纪明等[10]应用西药与黄芪注射液合用治疗病毒性心肌炎，均取得了较好疗效。对病毒性心肌炎后心律失常及心功能不全，黄芪也有很好疗效。陈细明[11]用黄芪桂枝五物汤加味治疗25例原发性低血压，总有效率为96%，疗效满意。以上研究证实黄芪在临床应用中的升压作用。

上述研究阐述了黄芪在临床中的不同应用，而黄芪对血管的舒缩作用的相关机制值得进一步探究。综合近几年研究发现，黄芪降血压的作用主要通过以下几个方面实现。

1 对血管的扩张作用

研究结果表明：黄芪具有明显的扩张外周血管、冠状血管、肠血管和肾血管的作用，还可以改善微循环，降低外周阻力，从而达到降低血压的效果[12]。其机制可能与以下因素有关。

1.1 促进一氧化氮(NO)的合成一氧化氮是内源性血管舒张因子，临床报道[13]，黄芪能使 NO 含量增多，血管舒张，局部血流量增加。离体研究显示，黄芪甲苷能刺激受损的血管内皮，使NO 水平增加[14]，NO通过一氧化氮-环磷酸鸟苷(cGMP)介导的信号传导途径调节平滑肌细胞功能，使血管舒张，达到降压的作用。

1.2 促进前列环素(PGI2)的合成前列环素也是一种重要的血管舒张因子，王雪婷等[15]的研究证实，在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的体外培养的人脐静脉内皮细胞实验中，1 mg/L和10 mg/L浓度的黄芪单体毛蕊异黄酮都可以促进细胞中PGI2的合成，其含量升高可以激活腺苷酸环化酶，使胞内环磷酸腺苷浓度增加，并通过环磷酸腺苷(cAMP)相关信号转导机制舒张血管从而降低血压。

1.3 抑制内皮素-1(ET-1)的合成内皮素的生物学效应是经其膜受体ETA和 ETB介导的，是一种强血管收缩因子。在高血压大鼠的离体研究中显示，长期给予黄芪皂苷甲能剂量依赖性的改善 ET-1 诱导的内皮依赖性收缩，并使血管最大收缩反应和敏感性均显著升高，其作用与其下调 ETA受体和 ETB受体蛋白水平，使胸主动脉组织 ET-1 含量下降有关[16]。因此，对ET-1的合成的抑制会使血管舒张从而降低血压。

1.4 抑制AngⅡ的合成血管紧张素Ⅱ是已知最强的缩血管活性物质之一。裴芳等[17]的研究证实黄芪口服液灌胃可以显著抑制AngⅡ引起的血压升高和血管重塑，起到相当于氯沙坦一半的效果。其机制可能是通过上调血管紧张素转换酶2(ACE2)和下调 AT1R，进而影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而降低血压。

1.5 降低细胞内Ca2+超载有研究结果表明：高血压病人存在细胞膜钙离子运转障碍及细胞内钙超载，主要表现为钙离子内流速率的增大和三磷酸腺苷(ATP)的依赖性，还有钙调节蛋白激活的钙离子外向转运功能障碍，使细胞内钙离子维持在较高水平，导致钙超载，从而使血管张力增加，周围阻力升高而导致高血压[18]。卢振等[19]报道，大剂量黄芪可降低自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞钙离子水平，从而减少血管平滑肌中的钙超载，改善血管硬化，其可能机制为大剂量黄芪注射液降低血管平滑肌的钙通道功能，尤其是钙离子-三磷酸腺苷酶的功能。

2 利尿作用

黄芪具有明显的利尿作用，以达降压之效。小鼠实验中发现黄芪具有利尿作用，其利尿的主要机制应该与增加 Na+、Cl-排出量和竞争性抑制 Na+-K+-ATP 酶活力有关，主要物质基础为乙酸乙酯组分和正丁醇组分[20]。李森等[21]发现茯苓、猪苓、黄芪3味中药均有显著的利尿作用。以上研究证实了黄芪的利尿作用。

黄芪升血压的作用主要通过以下几个方面：目前认为黄芪的升高血压机制是改善心功能，增加心搏出量，达到明确的强心作用。

3 类洋地黄类正性肌力作用

王奇玲等[22]研究发现黄芪皂苷能使培养鼠心肌细胞静息电位减小9.3 mV，这与心肌细胞静息电位中约有10 mV来自Na+-K+-ATP酶的报道完全吻合，提示黄芪皂苷有强心苷作用，可能是抑制Na+-K+-ATP酶而实现其强心作用，与类洋地黄类正性肌力作用相类似。其机制主要是强心苷与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，最终导致心肌细胞内Ca2+增加，心肌的收缩加强。

4 非洋地黄类正性肌力作用

4.1 提高心肌细胞cAMP的含量心肌细胞内cAMP含量升高，进而激活依赖cAMP的蛋白激酶，钙通道膜蛋白磷酸化，使钙离子内流增加，同时增加肌浆网内钙离子的释放，从而加强心肌细胞的兴奋收缩耦联活动，增强心肌收缩力，达到升高血压的作用。在大鼠心肌缺血-再灌注损伤模型中发现，静脉内注射黄芪总皂甙能够增加缺血心肌组织中cAMP含量，从而产生正性肌力作用[23]。

4.2 增加心肌β受体数目 β受体参与维持正常心脏功能，黄芪注射液可使小鼠心肌细胞膜上β受体数目(βmxa)与亲和力值(Kd)明显增高，从而引起心肌收缩、心率加快、心输出量增加[24]。因此通过对心肌β受体的调节可以被认为是黄芪升高血压的作用的机制之一。

5 其他作用

黄芪还能提高心肌、血管的抗氧化能力，清除氧自由基。黄芪可以有效降低阿霉素的心脏毒性，降低丙二醛的生成，升高谷胱甘肽含量和保护超氧化物歧化酶活性等有关，从而增加内源性活性氧自由基清除系统的功能[25]。此外，黄芪对动脉粥样硬化的内皮细胞损伤有一定的保护作用。用高脂饲料和免疫损伤致动脉粥样硬化的家兔经黄芪多糖腹腔注射50 d后，可以明显降低丙二醛、内皮素，并升高一氧化氮、超氧化物歧化酶及总抗氧化能力[26]。在大鼠心肌缺血-再灌注损伤模型中发现，黄芪总黄酮则主要通过抑制自由基的生成和清除氧自由基作用发挥正性肌力作用[23]。以上研究证实了黄芪还可以通过改善心功能达到强心作用。

综上所述，黄芪作为传统中药在临床治疗中展现出了良好的应用前景。在中医治疗中，黄芪对血压的作用还受到炮制工艺、配伍等的影响，另外还需要在治疗中始终遵循辨证论治的原则，其在补阳还五汤中的使用多见于中风之气虚血瘀证，在当归补血汤中应适用于血虚为主的证候，只有把握了病人的疾病与证候，才能有更好的治疗效果，而在实验研究与西医临床应用中提示我们，黄芪对血压调节的双向作用是毋庸置疑的，而临床中黄芪相关的制剂联合西药常规治疗往往能显示出更好地治疗效果，值得进一步研究、开发与推广。

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