基于精准医疗优化高危PCI病人的抗血小板治疗

李晓红 ，安 健

基于精准医疗优化高危PCI病人的抗血小板治疗

李晓红1，安 健2

精准医疗是对疾病预防和治疗的新模式，基因组学是精准医疗的基本知识，主要将个人的基因变异、环境和生活方式考虑在内。通过CYP2C19基因多态性的检测，识别个体是否携带CYP2C19功能缺失或降低的等位基因，进行早期干预和预防经皮冠状动脉介入治疗病人再次发生心血管不良事件，制定个体化的抗血小板治疗方案，优化治疗，减少不必要的经济花费，避免不良反应的发生，使病人获益最大化。

冠心病；冠状动脉介入治疗；精准医疗；抗血小板治疗；基因多态性检测

近年来，中国乃至全球冠状动脉性心脏病的发病率和死亡率逐年上升，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)成为目前公认的最佳再灌注治疗之一。氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗是预防经皮冠状动脉介入治疗术后再次发生心血管不良事件的经典治疗方案[1-5]。但国内外研究显示，氯吡格雷的药物疗效在不同个体之间存在显著的差异性，因此，有效的抗血小板治疗成为PCI术后病人获益的关键所在。

1 高危PCI病人术后抗血小板治疗

经皮冠状动脉介入治疗是目前冠心病治疗中主要方法之一，PCI 的主要指征是病人的心肌缺血症状和冠状动脉造影(CAG)的结果[6]。冠状动脉病变分为非复杂冠状动脉病变和复杂冠状动脉病变。冠脉复杂病变病人，包括左主干病变、分叉病变、单支开放血管(左主干等同病变)、多支血管病变、桥血管病变、钙化病变、完全闭塞病变、弥漫病变需多枚支架重叠植入等高危病变、血栓高危人群。冠状动脉复杂病变是目前冠心病介入治疗的热点与难点，之所以成为热点难点，是因为冠脉病变严重，且病变血管为主要血管；与非复杂病变相比，血管病变时间较长，开通难度大，危险性高，手术成功率相对较低；复杂病变开通后晚期再狭窄、再闭塞率均较非复杂病变明显增高[7-8]。诸多研究显示，冠脉复杂病变PCI病人术后具有较高的心血管事件风险[9]，抗血小板治疗成为支架术后的重中之重。血小板的活化状态以及聚集程度在冠心病、PCI术中及术后的血栓形成、支架再狭窄等并发症发生方面起着极其重要的作用，故优化抗血小板治疗可有效减少临床心血管事件的发生[10-11]。

阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板，目前已广泛应用于冠心病急性冠脉综合征和PCI术后[12]，成为PCI术后的药物方案基石。近几年，多项研究表明，即使给予常规剂量的双联抗血小板治疗，PCI病人术后1年内发生支架内血栓、再发心肌梗死、猝死、心脏衰竭、再次血运重建等主要不良心血管事件(MACE)的发生率5%～15%[13]，经过血小板功能检测发现存在氯吡格雷低反应、无反应或抵抗，病人服用氯吡格雷未达到预期抗血小板治疗的发生率4%～44%[14-15]。我国专家共识提出，对血栓高危病人PCI术后提供相应的血小板聚集功能检测及抗血小板药物治疗反应多样性检测意义重大[16]。

2 血小板功能检测及基因检测

2.1 血小板功能检测 血小板聚集是血小板的基本功能，是指血小板与血小板之间的相互黏着，这一过程需要Ca2+、纤维蛋白原和血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa的参与。血小板正常情况下在血液中处于静息状态，当血管内皮细胞受损时，血小板将通过其表面膜糖蛋白(GP)Ib与vorl Willebrand因子(VWF)结合，黏附于内皮下的胶原组织，与此同时其表面的胶原受体GPⅠa-Ⅱ a 和GPVI 直接与胶原结合，从而黏附于内皮下胶原组织。血小板黏附或血小板激活将发生一系列反应，包括产生血栓烷A2(TXA2)、花生四烯酸代谢和血小板脱颗粒释放内源性的二磷酸腺苷(ADP)，导致血小板GPⅡ b/Ⅲ a 分子上的纤维蛋白原受体暴露，在Ca2+作用下其与纤维蛋白原结合，使相邻的血小板连接，充当聚集的桥梁，使血小板聚集成团。目前，血小板聚集功能检测是在体外模拟情况下，在全血或含较多血小板的血浆中加入诱聚剂(花生四烯酸、ADP、胶原等)，诱导血小板聚集，对其聚集水平进行评价的方法。血小板聚集抑制率检测的方法，包括剪切诱导血小板聚集测定法、比浊法、散射性粒子检测法、发色底物/发光物聚集法、全血电阻抗法、血栓弹力图、流式细胞术、快速血小板功能分析仪检测(VerifyNow)等[17]。国内外研究显示，CYP2C19存在基因多态性，携带功能缺失型等位基因的个体以及细胞色素P450(CYP450)酶系参与了氯吡格雷的新陈代谢，不能将其转化为活性代谢物，未起到活化或抑制血小板聚集的作用，导致局部缺血或支架内血栓事件发生的风险增加[18]。因此，通过基因检测这一新方法，评估基因多态性对药物疗效的影响，指导临床合理用药，实现个体化治疗。

2.2 氯吡格雷抵抗与基因多态性的检测 氯吡格雷为前体药，是一种噻吩吡啶类衍生物，在体内经肠道吸收后，85%左右可被酯酶水解成非活性物质，剩下的15%经一系列肝脏细胞色素酶P450(CYP450，CYP2C19等编码)转化为有活性的硫醇代谢物，其与血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12发生不可逆性的结合，阻断了ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，最终抑制纤维蛋白原GPⅡb /Ⅲa受体活化，抑制血小板聚集起到抗血小板作用[19-20]。CYP2C19在氯吡格雷的活化、抑制血小板聚集的过程中起着关键作用[21]。近年来，很多学者研究发现[22-23]，PCI术后病人服用氯吡格雷进行规范的抗血小板治疗，出现抗血小板无反应性或低反应性，未达到预期的生物学效应，这种现象称为氯吡格雷抵抗(CR)。由此可见，氯吡格雷抗血小板治疗存在个体差异，造成这种差异的影响因素诸多，包括药物依存性、剂量、性别、年龄、遗传、饮酒、糖尿病、吸烟及药物间相互作用等，尤其是基因多态性起着极为重要的作用。自Muller研究发现氯吡格雷抵抗现象至今，虽然国内外各种研究的临床证据证实氯吡格雷抵抗的确存在，但确切机制目前尚不清楚[24-26]，国外研究关于促成氯吡格雷抵抗的因素主要包括基因因素和临床因素两个方面[27]。

氯吡格雷抵抗病人PCI术后，尤其是高危PCI病人术后发生急性心肌梗死、冠状动脉支架内血栓及再狭窄、心肌缺血、心脏衰竭及猝死等风险明显增高[28-29]，多项研究表明CR的发生与CYP2C19基因多态性相关[30-31]，PCI术后携带有CYP2C19功能缺失等位基因的病人发生支架内血栓、再狭窄事件等的风险是非携带者的2～3倍[32-33]。

氯吡格雷在体内转换过程中CYP2C19酶发挥至关重要的作用，CYP2C19酶由CYP2C19基因编码的蛋白介导[34]，故CYP2C19基因的多态性可影响氯吡格雷在体内的代谢产物，从而减弱抑制血小板聚集的作用，增加了高危PCI病人术后发生心血管不良事件的风险。国内外研究显示，CYP2C19基因位于第10号染色体，含有9个外显子，编码含450个氨基酸的CYP2C19同工酶。据目前研究可知，CYP2C19基因至少含25个等位基因，其中CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17这4个位点在人群中所占的比例高而稳[35]，也是目前基因组学的研究热点。编码正常酶活性的基因是野生型CYP2C19*1/*1，即快代谢型(extensive metabolism)，CYP2C19* 2和CYP2C19*3为最常见的酶缺陷突变或功能减弱等位基因型，也是中国人群主要的功能缺失型等位基因[36]。CYP2C19基因突变分布存在显著的地域种族差异，CYP2C19*2基因型常见于高加索人、美洲-非洲、亚洲人群，其中亚洲人群携带率高达30%[37-38]；CYP2C19*3基因型亚洲人群携带率为5%～10%，其他人群携带率<1%[39]。CYP2C19*2是5号外显子681位点G碱基突变为A，导致所编码的酶发生剪接缺陷而失去活性，即中间代谢型( intermediary metabolism)，包括杂合子*1/*2和*1/*3，也是中国汉族人群氯吡格雷抗血小板反应性的主要药物基因组学因素[40]，Sibbing等[41-42]研究发现，携带CYP2C19*2基因的个体PCI术后抗血小板治疗过程中出现支架内再狭窄和心血管不良事件的风险较非携带者明显增高。CYP2C19*3是4号外显子636位点G碱基突变为A，导致所编码的酶提前形成终止子而使酶失去活性，是第二种常见的失功能等位基因，即慢代谢型(poor metabolism)，包括纯合子*2/*2、*3/*3和杂合子*2/*3[13]。CYP2C19*17等位基因的出现频率也极高，CYP2C19*17为超快代谢型，侧翼序列5'端806位点C碱基突变为T，使CYP2C19转录增加，最终增加CYP2C19酶的活性[13]，使活性代谢物浓度增高，增加了血小板对氯吡格雷的反应性，降低了心血管主要不良事件的风险，与此同时增加了出血风险[44-45]。CURE实验研究表明，携带CYP2C19*17基因型可显著减少缺血事件的发生，在CHARISMA研究中却得出不一致的结果，CYP2C19* 17等位基因对缺血或出血事件的影响不明显的结论。

根据大量的药物基因组学研究，2009年美国食品药品管理局建议，携带CYP2C19功能缺失型基因型的高危病人，如冠状动脉复杂病变PCI术后的高危人群，临床上为克服氯吡格雷低反应性或抵抗，多采用增加氯吡格雷的剂量或换用新型抗血小板药物的方法，如替格瑞洛[40]。可见，通过CYP2C19基因多态性的检测，评估其对药物疗效的影响，对协助临床医师指导病人个体化用药、调整药物剂量规范治疗、提高药物疗效及避免药物不良反应的发生具有一定临床价值。基因多态性的检测，对实现规范的个体化治疗有一定的指导意义。

3 精准医疗与基因多态性检测

近几年，随着基因组学技术的进步，若病人有完整的基因组序列信息，临床医生将可根据基因检测信息决定治疗方案，即“精准医疗时代”，精准医疗是对疾病预防和治疗的新模式，主要将个人的基因变异、环境和生活方式考虑在内，使病人获益最大化[45]。2011年，美国科学研究委员会在《走向精准医疗》报告中第一次正式提出“精准医疗”的概念[46]，范围较为广泛。2015年1月20日，美国总统奥巴马提出了“精准医疗计划”(Precision Medicine Initiative，PMI)[47]，并将从10月开始投入2.15亿美元资助相关研究[48]，将“精准医疗”从生硬的概念应用到临床实际。精准医疗，指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式[49]。精准医疗以开发新的检测、衡量和分析各种生物医学信息的新方法为主，包括基因、分子、细胞、临床表现、生理和环境因素；PMI将加快在基因组方面对疾病的认识，并将最新的知识、最先进的技术和治疗方法提供给临床医生，使其准确了解病因，对症下药，既能避免不必要的浪费，同时也可避免副作用[49]。

目前，精准医疗的应用主要集中在基因组序列的研究，通过基因的检测可及早发现先天性疾病和因基因突变而引起的病变，如癌症。肿瘤是目前精准医疗的焦点，诸多基因突变的识别可发现早期病变，同时为规范化靶向治疗提供了依据，起到早期防治的作用，使病人获益良多。然而，不考虑环境和生活方式的因素，基因组序列的改变也导致了常见的复杂疾病，如高血压、冠状动脉性心脏病病和2型糖尿病[50]。在这些不利因素中，基因组序列的改变小以及数量少，但在任何单一个体产生的影响可能极大[51]。解决全身各种健康问题，包括复杂疾病，是精准医疗计划的长期目标。对于这一目标，表观遗传分析，即分析个人的表观遗传标记[50]，包括基因序列变化、基因信息的表达等，有可能是一个互补的生理分析和基因序列检测策略的结合，预防和规范化治疗冠状动脉性心脏病的策略。

冠状动脉性心脏病是全球男性和女性死亡的主要原因之一，是一种慢性疾病，遗传学为心血管疾病提供更精确地风险预测，对指导个体高危疾病发展的预防和治疗有极其重要的意义[45]。精准医疗计划，目的在于更好地了解疾病的病因、寻找治疗方法和识别病人是否会从治疗中受益，它是一个全球性的计划，通过检测基因、药物效应和个体对药物反应的差异性，给予个体化正确的药物剂量，实现规范化个体治疗的目标[53]。

4 基因检测的展望

目前，精准医疗计划虽然局限在基因组学理论知识层面，但未来可能将引起医疗系统的巨变，为预防和治疗人类全身各个系统疾病提供准确的依据，尤其在心血管系统，基因组学研究的不断深入将指导高危PCI病人术后的治疗，依据不同个体的基因组信息进行有效的抗血小板治疗，降低心血管不良事件的发生率。2014年抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的专家共识指出[16]，不推荐常规行CYP2C19基因检测，仅适用于血栓高危或计划调整治疗方案的病人。CYP2C19基因多态性检测在氯吡格雷抗血小板治疗反应性方面尚未得到广泛的临床应用及推广。国内外研究显示，携带CYP2C19*2功能缺失型等位基因的个体可能出现氯吡格雷抗血小板聚集的效果下降，但由于药代动力学及体内作用过程极为复杂，根据基因多态性检测进行危险分层，指导临床治疗使病人能否得到更大的获益，仍需要进一步深入研究，寻找更为确凿的证据。如果可以将CYP2C19基因多态性的检测常规应用到临床上，使其迅速准确的检测信息为临床医生指导个体化抗血小板治疗提供确凿的证据，那么将为PCI术后病人的个体化治疗减少不必要的经济花费，避免药物带来的不良反应，减少资源的浪费，为PCI术后病人带来更多的获益。中国继美国提出精准医疗计划后，成立了精准医疗策略专家组，并提供了人力、财力保障，为未来的精准医疗领域的个体化治疗的实行保驾护航[49]，同时也推动了CYP2C19基因多态性检测引导高危PCI病人术后抗血小板治疗进入精准医疗新时代。相信在不久的将来，经过基因组学的进一步研究为PCI术后病人进行分子分型，贴上“基因标签”，实现个体化诊疗及为药物疗效评估带来益处。

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(本文编辑王雅洁)

1.山西医科大学(太原 030001)；2.山西省心血管病医院

安健，E-mail：anjianer@126.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.09.040

1672-1349(2017)09-1133-05

2016-06-17)

引用信息：李晓红，安健.基于精准医疗优化高危PCI病人的抗血小板治疗[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(9)：1133-1137.