作用于心肌细胞离子通道的抗心律失常中药研究进展

姚 岚，方 芳

作用于心肌细胞离子通道的抗心律失常中药研究进展

姚 岚，方 芳

心肌电生理信号传导的基础是各种离子通过心肌细胞膜上的通道形成跨膜电流。当离子通道结构、数目及功能异常时将会导致离子通道跨膜平衡的破坏，使各主要离子通道间数目比例改变从而诱发心律失常。近年来中医对心肌细胞跨膜离子通道异常导致的心律失常有一定的研究，发现多种中药成分具有抑制离子转运、调节膜内外离子浓度、改变动作电位等作用，进而抑制心律失常的发生。对中医药单药及成方总结与归纳，对作用于心肌细胞离子通道的抗心律失常中药进行综述。

心律失常；离子通道；中药；单药；成方；心悸

心肌细胞膜上有多种离子通道的存在，如钾离子通道、钠离子通道和钙离子通道，这些离子通道按照一定顺序开放并保持膜内外离子动态平衡，是心肌正常工作的基础。各通道在维持心脏电生理的正常运行上起着至关重要的作用，同时这些通道的异常改变也是引起各种心脏疾病的重要因素。一些心律失常易感因素可通过影响钠、钾、钙等离子通道功能，引起离子通道间平衡失调、心肌电信号传导紊乱，从而导致心律失常的发生[1]。心律失常是临床上常见而又极具危险性的心血管疾病，临床死亡率很高。大多数心脏药物特别是抗心律失常药作用的靶点即为心肌细胞膜上的相应离子通道。

1 概 况

近年来，随着膜片钳等高科技的发展，心血管活性中药对心肌细胞膜离子通道的药理作用研究愈加深入。大量临床实践发现诸多中医药具有抗心律失常及预防猝死作用，与现代医药相比，中药具有价格低廉、天然、无或低不良反应及便于长期服用的优势。因而中药在心血管疾病治疗方面的作用越来越受到重视。本研究对中药单药及成方进行了总结与归纳，对作用于心肌细胞离子通道的抗心律失常中药进行研究综述。

2 中药单药

丹参酮Ⅱ-A(TanshinoneⅡ-A)作为丹参根部的乙醚其中一种提取物，是丹参主要药效部位[2]。它可以减少心肌再灌注时产生的过多脂质过氧化物，以保护心肌细胞的正常结构及各细胞器的形态，降低心肌缺血再灌注时的过氧化损伤[3]；同时能够抑制缺氧心肌细胞内Ca2+浓度的增高，减轻心肌细胞内Ca2+超载，抑制Ca2+内流，通过改变心肌细胞膜内外离子的通透性；抑制缺氧状态下顺浓度梯度进入细胞膜的离子流，减少K+大量外流和Na+的过多内流，升高细胞内K+浓度和降低细胞内Na+浓度，稳定细胞内外钠钾离子的浓度[4]，进一步升高了因缺氧导致的膜电位(MP)和线粒体膜电位(MMP)的降低，使两者能够在缺血缺氧的条件下保持在基线水平，起到抑制心肌细胞的凋亡、保护心肌细胞的作用。

葛根素(puerarin)是野葛中单体成分提取物，化学名是4’，7-二羟基-8-B-D 葡萄糖异黄酮。郭晓纲等[5]研究表明，葛根素能够阻断心肌细胞的ICa- L的时间依赖性，最大抑制程度接近20%，同时葛根素可以上移ICa- L曲线而不改变其激活、峰值、反转电位，提示葛根素于不同电位时对于ICa- L具有均匀一致的阻断作用；葛根素还可以阻滞心肌细胞β肾上腺能受体，起到抗心肌缺血缺氧作用[6]；再者，明葛根总酮可以抑制CaCl2和急性心肌缺血所导致的心律失常，在体心肌兴奋性实验也提示葛根素能延长动作电位2期时相和总时程[7]，临床上也观察到葛根素具有抗室性早搏和心房颤动的疗效[8-9]；葛根素对K+通道有抑制作用，它通过抑制延迟整流K+通道来延长ADP50、ADP90，从而延长有效不应期，发挥其抗心律失常的作用[10]。

红景天(rhodiola rosea)对心肌缺血损伤的保护作用与心室肌细胞延时整流钾离子通道的电流IK+有关。红景天对IK+的抑制可限制细胞过度的钾外流，从而动作电位复极时程延长，这样缺血心肌细胞复极时程与正常心肌细胞电位复极时程的差距就会减小，防止心肌缺血损伤后的心律失常，对心肌缺血损伤提供保护作用[11]。

苦参碱(matrine)是从苦参中提取出来的生物碱，也是苦参的主要作用成分。韦祎等[12]观察到苦参碱浓度依赖性对钠离子电流产生影响，具体表现在低浓度产生的效应不明显，随着浓度逐渐增加，当达到50 μmol/L可使INa减小，体现出对乌头碱的拮抗作用。有研究发现[13]，苦参碱抗心律失常作用温和、持续时间长，对心脏具有负性频率、负性自律性及负性传导作用，可能与其阻断心肌细胞膜钾钠离子的传递系统有关，可延长其绝对不应期，降低其应激性，抑制异位起搏点，发挥抗心律失常作用。

银杏叶提取物( EGB)是水溶性注射剂，具有抗氧自由基、改善细胞代谢和缺血后的心功能状态等功能[14-15]。张绪国等[16]发现，银杏叶提取物对Ca2+通道有抑制作用，在分离的单个心室肌细胞上所记录到的Ca2+电流其特性，具有电压依赖性，在去极化时被激活，因此推测银杏叶提取物可能是通过抑制慢钙通道来缩短APD50、APD90，从而缩短有效不应期，发挥其抗心律失常的作用。

甘松挥发油(Spikenard volatile oil)，可通过干预快钠通道，在不改变INaI-V曲线特性情况下，浓度依赖性地抑制INa，使激活的INa曲线右移，使失活曲线左移；对大鼠心室肌细胞ICa-L的研究发现，甘松挥发油也呈浓度依赖性地抑制Ito，但仅作用于Ito的失活态而非激活态[17-19]。还有实验研究表明甘松挥发油可抑制正常IK，右移IK激活曲线，左移失活曲线，延长动作电位的2、3相复极时间，进而延长有效不应期(ERP)及动作电位时程(APD)[20]。

李宁等[21]研究发现，参松养心颗粒可通过改变动作电位时程，抑制心肌多种离子通道，起到抗心律失常作用。参松养心能够在药物浓度为0.5%、膜电位60 mV时阻断Ito50.6%，膜电位50 mV时IK尾电流密度降低( 30.77±1.11)%(n=5，P<0.05)，并抑制IK的时间依赖激活特性，在测试电位-100 mV时抑制IK133.10%；还可以通过降低INa峰电流，明显抑制ICa药物浓度，升高INa及ICa I-V曲线，不改变阈电位及翻转电位。

复方快律宁中黄连、苦参、当归、酸枣仁及其主要活性成分都已经现代药理研究及临床观察证实具有抗心律失常的作用。它对IK、IK1两种通道具有抑制作用，减少动作电位复极期钾离子的外流，因此推测 KLN 可能通过延长 APD 和 ERP，使异位冲动较多的落在 ERP 中而不引起兴奋发生，起到消除折返的作用，而减轻心律失常。由此推测，KLN抗心律失常作用，包括抑制急性心肌缺血室性心律失常发生的机制可能与抑制钾通道，延长 ERP，消除折返有关[22]。

中药化痰愈梗汤及其主要成分丹参、党参能够有效阻滞钙离子通过电压依赖钙通道和受体操纵钙离子通道，因此可以在一定程度上降低冠心病的发生。化痰愈梗汤不影响静息状态下大鼠主动脉Ca2+跨膜内流，对主动脉平滑肌细胞膜上受体操纵Ca2+通道(ROC)以及电压依赖钙通道(PDC)具有明显的阻滞作用，并且这种阻滞作用与中药浓度有关[23]。

稳心颗粒可延长动作电位时程/心肌细胞有效不应期/校正QT间期(APD/ERP/QTc)，抑制触发活动(抑制晚钠电流)，缩短跨室壁离散度( TDR)，显著缩短波顶点至 T 波终点(Tp-eT)间期或 Tp-e/QT间期比值[24]。稳心颗粒具有抑制ICa- L的作用，并且与浓度相关，主要通过减慢钙通道的激活及延长通道失活后恢复的时间，选择性延长有效不应期，还可抑制Ito、ICa，抑制单个心肌细胞的收缩能力[25]。

延胡索碱高剂量预处理可提高Ca2+-ATP酶活力，促进Na- Ca2+交换和把细胞内钙离子泵出胞外，减轻细胞内钙超载，保护缺血再灌注引起的心肌细胞损伤。延胡索碱预处理后能显著提高心肌细胞Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPas活性，通过肌浆网Ca2+-ATP酶(肌浆网钙泵)、Na+-K+交换体系、肌膜Ca2+-ATPas等途径将细胞内Ca2+运出细胞外，达到减轻心肌细胞内钙超载、维持心肌细胞及内钙的稳定性作用[26]。

养心颗粒可抑制IK通道，导致APD50和APD90延长，但明显低于致心律失常的值，提示养心颗粒通过延长动作电位时程，使心室肌有效不应期延长，抑制折返性心律失常的形成，且可能有一定的浓度依赖性。养心颗粒对心肌传导性无明显影响，未引起APD过度延长，不会导致心律失常发生，这可能就是养心颗粒有类似Ⅲ类抗心律失常药物的作用而又无明显副反应的原因之一[27]。

李杨等[28]将病人随机分为空白对照组、模型对照组、益心定悸方预防组、益心定悸方治疗组和胺碘酮对照组，益心定悸方预防组及治疗组的ICa- L表达较模型组明显下降，提示益心定悸方可以通过阻断快速性心律失常模型心肌细胞ICa- L，抑制Ca2+过度内流，起到类似钙离子拮抗剂的作用，这可能是其防治快速性心律失常的机制之一。

3 结 语

心律失常是心血管疾病领域的常见病、多发病，其发生机制可概括为冲动形成异常、传导异常或冲动形成和传导异常同时存在，既有心肌细胞电生理的异常，也有自主神经的作用。目前临床上使用的抗快速性心律失常的西药有4类，其中除了Ⅱ类抗心律失常药属于β受体阻断剂外，其余三类抗心律失常药均作用于不同的离子通道，而起到抗心律失常的作用。目前临床上有很多心血管合成西药，因此开发研究天然中草药及中成药已成为寻求的目标。同时得益于分离技术的发展和提高，对于具有抗心律失常作用中药的研究，已从复方制剂、单味中草药深入到有效的单体成分上。西药分子量相对较小，具有较强的离子通道阻滞作用，但是却不具备调节离子通道的作用。相比来说，中药分子量较大，虽然对离子通道不具有较强的阻滞作用，但其多靶点的作用特性，使其作用于不同的离子通道，产生对离子通道功能紊乱的调节作用。从以上研究中可以看出，中医药抗心律失常无论是临床及实验研究都取得了很大的进展，中药多靶点、显效、安全的优势已经得到了世界范围的认可和关注，具有广阔的发展前景。

[1] 杨宝峰，蔡本志.心律失常发病机制研究进展[J].国际药学研究杂志，2010，37(2)：81-88.

[2] 梁勇，羊裔明，袁淑兰.丹参酮药理作用及临床应用研究进展[J].中草药，2000，4(31)：304.

[3] 杜秋明，李忠诚，王贵荣，等.丹参酮Ⅱ-A对大鼠心肌缺血/再灌注心律失常的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2008，15：183-184.

[4] 于海波，徐长庆，单宏丽，等.丹参酮ⅡA对大鼠心室肌细胞膜钾电流的影响[J].哈尔滨医科大学学报，2002，36 (2)：112-114.

[5] 郭晓纲，陈君柱，张雄，等.葛根素对大鼠心肌细胞L型钙离子通道的影响[J].中国中药杂志，2004，3(29)：248-251.

[6] Lu XR，Chai XS，Gao E，et al.Puerarin in B-adrenergic recept or blocking effect[J].Chin Med J，1987，100：25.

[7] 范礼理.葛根总酮抗心律失常作用[J].药学学报，1985，20(9)：647.

[8] 曹永荣.葛根素治疗过早搏动[J].新药与临床，1988，2：72.

[9] 娄兹谟.葛根素抗心律失常作用疗效观察：附32例报告[J].山东中医杂志，1985(6)：26.

[10] 苗维纳，沈映君，曾晓荣，等.葛根素对豚鼠心室肌细胞钾离子通道的影响[J].中国应用生理学杂志，2002，18(2)：155-157.

[11] 安源.红景天苷在心肌缺血损伤中的细胞生理研究[J].中国实验方剂学杂志，2013，10(1)：1-40.

[12] 韦祎，唐汉庆，等.苦参碱对豚鼠心室肌细胞钠离子通道电流的影响[J].中国实验方剂学杂志，2013，10(19)：199-202.

[13] 唐汉庆，李妙玲，王勇，等.苦参碱影响豚鼠乳头肌细胞动作电位的实验研究[J].中国实验方剂学杂志，2012，18( 24)：241.

[14] Noda Y，Anzai K，Mori A，et al.Hydroxyl and superoxide anion radical scavenging activities of natural source antioxidants using the computerized JES- FR30 ESR spectrometer system[J].Biochem Mol Biol Int，1997，42(1)：35- 44.

[15] Pietri S，Maureli E，Drieu K，et al.Cardioprotective and antioxidant effects of the terpenoid constituents of ginkgo biloba extract(EGB761) [J].J Mol Cell Cardiol，1997，29(2)：733- 742.

[16] 张绪国，王家宇.银杏叶提取物对豚鼠心室肌细胞动作电位及L型钙离子通道的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2004，9(3)：345-349.

[17] Jensen BS，Strobaek D，Olesen SP，et al.The Ca2+activated K+channel of intermediate conductance：a molecular target for novel treatments Curt Drug Targets[J].Current Drug Target，2001，2(4)：401-422.

[18] Kameyama M，Kakei M，Sato R.Intracellular Na+activates a K+channel in mammalian Cardiac cells[J].Nature，1984，309(5966)：354-356.

[19] Cheong A，Fountain SJ，Beech DJ.Quantitative rt-PCR methods for investigation of low copy potassium channel gene expression in native murine arteries[J].Methods Mol Biol，2008，491：19-33.

[20] 李翔宇.中药甘松挥发油对正常及肥厚大鼠心室肌细胞延迟整流钾电流(Ik)的影响[D].南昌：南昌大学，2013.

[21] 李宁，马克娟，吴相峥.参松养心对心肌细胞多离子通道的作用[C].北京：第十届国际临病大会，2014.

[22] 李东娜.快律宁对急性缺血性心律失常模型及心室肌细胞钾通道的影响[D].济南：山东中医药大学，2010.

[23] 程伟，刘贤德，郑元林，等.使用45Ca研究中药钙拮抗剂对细胞膜钙通道的影响[J].徐州师范大学学报(自然科学版)，2000，3(18)：66-67.

[24] Burashnikov A，Petroski A，Hu D.Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation[J].Heart Rhythm，2012，9(1)：125-131.

[25] Wang X，Gu Yongwei，Wang Feng，et al.Wenxin Keli attenuates ischemia-induced ventricular arrhythmias in rats：involvement of L-type calcium and transient outward potassium currents[J].Mol Med Rep，2013，7(2)：519-524.

[26] 李荣.延胡索碱及延胡索复方抗冠心病室性心律失常的实验与临床研究[D].广州：广州中医药大学，2007.

[27] 张春芳，李扬，孟涛，等.养心颗粒含药血清对豚鼠心室肌细胞离子通道的影响[J].中医药学报，2012，5(40)：21-25.

[28] 李杨，吴斌，杨颖，等.益心定悸方对快速性心律失常家兔模型心肌L型钙离子通道的影响[J].中医药学报，2011，39(3)：25-27.

(本文编辑王雅洁)

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1672-1349(2017)09-1057-03

2016-10-02)

引用信息：姚岚，方芳.作用于心肌细胞离子通道的抗心律失常中药研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(9)：1057-1059.