遗传性乳腺癌及其相关易感基因的研究进展

李达学，厉红元，张 翔 （重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

·综述·

遗传性乳腺癌及其相关易感基因的研究进展

李达学，厉红元，张 翔 （重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

乳腺癌已成为全球女性健康的严重威胁，随着人们对乳腺癌研究的深入，遗传性乳腺癌及其易感因素也被越来越多的人关注．BRCA1／2基因在遗传性乳腺癌中的作用被深入的研究，在单核苷酸多态性与乳腺癌易感性、miRNA与乳腺癌的易感性、表观遗传学与乳腺癌的易感性等领域也都取得了一些重要的进展．本文旨在对近年来遗传性乳腺癌及乳腺癌易感性的研究进行综述．

遗传性乳腺癌；乳腺癌易感性；BRCA1／2；miRNA；表观遗传学

0 引言

进入21世纪，在西方发达国家和我国的一些发达地区，乳腺癌已占据妇女恶性肿瘤死亡的首位，成为女性健康最严重的威胁之一．随着乳腺癌发病率逐年增高，人们对乳腺癌发生、发展的认识也在不断改变．细胞生物学和分子生物技术的不断发展使得人们对乳腺癌发病机理的研究取得了长足的进展，特别是在分子遗传学的层面上，对乳腺癌发生机理的研究已逐渐深入．对经典的乳腺癌易感基因BRCA1／2的研究已更加深入和透彻，对于BRCA1／2以外的乳腺癌遗传易感基因的研究也取得了一些重要的进展．除此之外，在miRNA、遗传多态性及表观遗传学等领域的研究也不断取得突破．

1 BRCA1／2基因与遗传性乳腺癌

乳腺癌的发生常与遗传相关，特别是与乳腺癌相关易感基因有着密切的联系．BRCA1和BRCA2是被国内外学者公认的乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene）．研究认为，BRCA1／2基因是作为抑癌基因发挥作用的，它们结构和功能的异常与乳腺癌发生、发展密切相关［1］．对于BRCA基因突变携带者而言，一生中罹患乳腺癌的风险为40%～85%，而普通人群中患乳腺癌的危险度仅为13%［2］．虽然BRCA基因突变可以增加乳腺癌的发病风险，但是这种突变对遗传性乳腺癌患者的预后却没有影响［3］．一般来讲，可将乳腺癌分为散发性乳腺癌和遗传性乳腺癌两种，绝大多数为散发性乳腺癌（约90%），只有5%～10%为遗传性乳腺癌［4］．而在遗传性乳腺癌中，只有40%～50%的病例是由BRCA1突变引起的，仍有约50%的遗传性乳腺癌患者的病因无法解释．

自从1994年BRCA1和BRCA2先后被发现以来［5－6］，研究人员对它们的探索就从未停止过．Scully等［7］的研究发现，在BRCA突变基因携带者的家族中，不仅乳腺癌的发病风险增高，而且卵巢癌的发病风险也相应增高．在乳腺癌和卵巢癌均高发的家族中，与BRCA1突变相关的患者可达80%以上．而Ford［8］的研究则发现，在遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（hereditary breastovarian cancer syndrome，HBOCS）的患者中，BRCA1和BRCA2的突变率高达80%～90%．还有许多研究发现，早发性乳腺癌及双侧乳腺癌与BRCA1／2的突变密切相关，而BRCA2基因突变是男性乳腺癌发生的重要原因之一，并且相比于西方人群，中国人群BRCA2的携带者更多［6，9－10］．

虽然对BRCA1／2的研究已取得许多重要的进展，但是如何提高基因突变的检出率，更好地指导临床上乳腺癌的诊断、治疗是科研人员面对的重大课题．国内学者通过对以早发性和家族聚集性为特点的115例遗传性乳腺癌患者进行分析，检测BRCA1／2的突变率．结果发现，在家族性乳腺癌患者中，年龄越小，BRCA1／2的检出率越高．而且，具有家族史的早期乳腺癌患者的BRCA1／2的检出率明显高于无家族史的早期乳腺癌患者．这说明，患者年龄和家族史可以作为预测BRCA1／2基因突变的重要因素．在此基础上，有学者提出可以根据突变相关性乳腺癌独特的病理学特点来预测BRCA1／2基因突变，以弥补仅仅依靠年龄和家族史进行筛选的不足．近年来，BRCA1／2基因突变预测模型的建立使得对突变的预测变得更加科学，目前已经成功建立了以BRCAPRO为代表的多个针对西方人群的基因突变预测模型，使得对BRCA1／2基因突变的预测成为可能．此外，Rao等［11］根据中国实际，针对中国汉族人群的家族性乳腺癌及卵巢癌的发病特点，建立了适合中国人群的BRCA1／2基因突变预测模型，从而进一步提高了BRCA1／2基因突变的检出率．

遗传性乳腺癌，特别是BRCA基因突变相关性乳腺癌对化疗、放疗有其自身的特殊性，如何将乳腺癌的治疗和BRCA基因突变联系起来是当前研究面临的重要挑战．当前许多研究认为，BRCA1相关性乳腺癌对DNA损伤类化疗药物敏感，特别是铂类药物［12］．有相关研究对比了顺铂单药方案、含铂类多药方案及非铂类化疗方案对BRCA1相关性乳腺癌的敏感性，结果发现，顺铂单药组的pCR率明显高于其他方案［13－14］．而Delaloge等［15］通过研究BRCA1基因突变乳腺癌患者对蒽环类药物的临床缓解率时发现，与对照组相比，BRCA1基因突变患者对蒽环类药物的敏感性显著增高．这些科研成果的获得，在一定程度上为BRCA1相关性乳腺癌临床化疗方案的制定提供了新思路．放疗也是乳腺癌治疗的重要手段之一，BRCA相关乳腺癌患者是否也具有更高的放疗敏感性呢？国内外学者在此方面也做了大量的研究．Sharan［16］的团队通过对鼠胚胎细胞进行照射发现，BRCA2不表达的鼠胚胎细胞比BRCA2野生型和杂合型的细胞对放射线具有更高的敏感性，进而证实BRCA1／2突变可以增加细胞的放疗敏感性．Buchholz等［17］的研究发现，BRCA1／2突变的皮肤成纤维细胞对反射线的敏感性也显著高于对照组，其最终结果与Sharan的研究结果一致．无论是对化疗药物还是对反射治疗，BRCA相关乳腺癌都表现出对治疗的敏感性增加，这对指导乳腺癌的治疗，特别是BRCA相关性乳腺癌的治疗具有极其重要的价值．

2 BRCA1／2之外的乳腺癌易感基因

虽然有近一半的遗传性乳腺癌都是BRCA1／2基因突变引起的，但是仍然有超过50%的遗传性乳腺癌其发病原因尚不明确．因此探讨除BRCA1／2基因以外的遗传性乳腺癌易感因素尤为重要．目前在该领域的研究已取得了一些新的进展和发现，除BRCA1／2之外，研究人员已经发现了十余种家族性乳腺癌易感基因，包括CHEK2、PTEN、Rb、P16、P21、c⁃Myc、ATM、COX、Bcl2／Bax、NBS1、TP53、BRIP1a、PALB2等［18－24］．而这些乳腺癌易感基因的发现对预测乳腺癌的发病风险具有重要的价值，并且为找到新的乳腺癌肿瘤标记物，提高乳腺癌的早期诊断提供了重要的证据．

细胞周期检验点激酶2（CHEK2）是继BRCA之后最重要的乳腺癌易感基因［25－26］．CHEK2作为一种抑癌基因和重要的信号转导蛋白可以在DNA双链断裂后迅速作出反应．正常情况下，CHEK2对细胞周期进行负向调控，当其表达异常或者功能异常时，无法正常检测DNA损伤及复制阻滞，从而失去对细胞周期的正常调控，引起肿瘤易感性的增加，并导致肿瘤的发生．目前，已在乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌等多种遗传性肿瘤中检测到了CHEK2的突变［27－29］．有学者针对CHEK2基因突变和乳腺癌发病风险进行了一项Meta分析，结果显示携带CHEK2基因突变的人群乳腺癌的发病风险增加了2．7倍［30］．另一项研究则发现，在无BRCA1／2基因突变的妇女人群中，CHEK2基因突变携带者的妇女罹患乳腺癌的风险是非携带者的2倍，而在BRCA1／2基因突变的人群中，CHEK2基因的突变率可达5．1%～5．5%．van der Groep等［31］的研究认为，CHEK2蛋白活性的改变能促进遗传的不稳定性，并增加乳腺癌的易感性，CHEK2基因突变可使女性罹患乳腺癌的风险升高2倍，使男性患乳腺癌的风险升高10倍．因此，CHEK2基因是BRCA1／2基因之外的另一遗传性乳腺癌易感因素，增加了乳腺癌的发病风险．而这种发病风险的增加在一定程度上取决于CHEK2和BRCA1／2的相互协同．

毛细血管扩张性共济失调突变基因（ataxia telan⁃giectasia mutated，ATM）和CHEK2、BRCA1／2一样，在DNA损伤时激活，通过磷酸化的方式激活下游的靶基因，调节细胞周期，促进DNA的修复，参与了DNA修复通路的信号转导，在维持基因组稳定性方面发挥了重要的作用．ATM基因突变已被证实可以增加乳腺癌的发病风险．相关研究表明，ATM基因突变的女性携带者罹患乳腺癌的风险可增加2～5倍［34］．ATM和CHEK2基因突变被认为是除BRCA1／2基因突变之外引起遗传性乳腺癌的另一重要原因，当DNA发生损伤时，ATM可以通过磷酸化激活CHEK2并进一步激活P53，从而实现DNA损伤的信号转导［35］．不仅如此，在其他多个研究中也发现了数个乳腺癌易感基因．早期的研究发现，Rb基因（视网膜母细胞瘤隐性基因）在约25%的乳腺癌中存在杂合性的丢失和基因结构的异常；皮肤恶性黑色素瘤易感基因P16被证明与家族性乳腺癌相关．P16基因突变可以增加家族性乳腺癌的发病风险［36］．对其他乳腺癌易感基因的研究也日趋成熟，例如，P53、P21、C⁃erbB⁃2、CCND1、Bcl⁃2等，其中某些基因已经成为或者即将成为乳腺癌基因治疗的靶点，在乳腺癌早期诊断及治疗中具有重要的意义．

3 SNP与乳腺癌易感性

单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因组水平上由单个核苷酸变异而引起的DNA序列的多态性，包括转位、颠倒、缺失和重排．SNP是研究肿瘤易感性，确定肿瘤高危人群及寻找肿瘤分子标记物的重要工具和理论依据．SNP与乳腺癌的发病密切相关［37－38］，因此，筛选乳腺癌易感性SNP位点成为当前研究的热点．目前已经通过乳腺癌全基因关联的分析研究发现了数百个与乳腺癌相关的SNP位点，也取得了一些重要的研究进展．

随着人类基因测序和相关研究的不断深入，越来越多的乳腺癌易感基因的突变位点被发现．Metcalfe等［39］的研究发现BRCA1最常见的3个突变位点为BRCA1⁃185delAG、BRCA1⁃5382insC及BRCA1⁃6174delT，这些突变会导致乳腺癌的发病风险增高．Heikkinen等［40］的研究证实PALB2存在一个突变位点PALB2⁃1592 delT，该位点的突变可以导致乳腺癌易感性的增加，使乳腺癌的发病风险升高2～6倍．近年来，GSTM基因与乳腺癌发病风险的关系逐渐受到重视，尽管对GSTM基因多态性是否可以增加乳腺癌的分析存在争议，但是目前绝大多数的研究都认为，GSTM基因的多态性与乳腺癌风险存在关联，并且这种关联可能与地域和种族等因素有关［41－42］．还有学者通过研究SNP位点的个数来预测乳腺癌的易感性，在一项纳入了25个SNP位点的研究中，研究者发现乳腺癌的发病风险与检测到的突变位点个数相关，突变位点的个数越多，发生乳腺癌的风险也相应增加［43］．SNP与乳腺癌易感性存在一定的关系，已被国内外学者所认可，因此，努力寻找与乳腺癌相关的SNP位点对乳腺癌的早期诊断具有重要意义．随着相关研究的不断深入，人类对SNP与乳腺癌遗传易感性关系的认识也将更加全面．

4 遗传性乳腺癌的其他易感因素

虽然对乳腺癌易感基因和乳腺癌相关SNP位点的研究已取得了许多重要的进展，但仍然只能解释一部分遗传性乳腺癌的发病原因．因此，肯定还存在除此之外的其他遗传性乳腺癌易感因素参与了乳腺癌的发生、发展．目前对microRNA（又称miRNA）和表观遗传学在乳腺癌发病作用中的研究已越来越广泛，并逐渐被国内外学者所重视，而这些研究可能为发现遗传性乳腺癌的发病机制找到新的突破口．

miRNA是一类非编码的小分子单链RNA，能通过与目标mRNA的特异性碱基配对引起目标mRNA的降解并抑制翻译过程，进而调控基因转录后表达．目前很多研究都已经证明，miRNA在多种肿瘤中（包括肺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等）存在异常表达，提示miRNA与肿瘤的发生有着密切的联系［44－46］．而探讨miRNA异常表达在遗传性乳腺癌发生、发展中的作用也成为近年来的研究热点．随着研究的不断深入，越来越多的乳腺癌相关miRNA被发现，并且这些miRNA在不同类型的乳腺癌中具有不同的特点，它们结构和功能的异常直接或间接导致了乳腺癌的发生及乳腺癌生物学功能的改变［44，47－48］．Calin等［49］的研究发现，位于染色体11q24位点的miR⁃125b⁃1在很多乳腺癌中是缺失的［49］；而Iorio等［47］则从乳腺癌组织中筛选出了多个异常表达的miRNA，包括miR⁃125b、miR⁃145、miR⁃21及miR⁃155等．因为miRNA的序列短小且高度保守，因此在正常人群中miRNA的遗传变异并不常见，但是，在像家族性乳腺癌这样的遗传易感性疾病中，却存在相当数量的miRNA的遗传变异．在国内学者的一项研究中，发现了存在于pre⁃miRNA中的2个突变位点（has⁃miR⁃196a2和has⁃miR⁃499），而这两个突变位点与乳腺癌的发病风险密切相关［50］．另一项研究则在家族性乳腺癌患者中发现了7个miRNA中的7个突变位点，并且这些突变位点使乳腺癌的发病风险显著增高［51］．不可否认，miRNA在乳腺癌发生、发展中扮演非常重要的角色，今后对miRNA的研究必将更加深入，其应用前景也更加令人期待．

在对miRNA的研究不断取得新进展的同时，在表观遗传学领域，特别是启动子甲基化的相关研究正吸引着越来越多国内外学者的关注．表观遗传学是指由染色体因修饰作用而非DNA序列的改变引起的基因表达改变，并且可以在细胞增殖过程中稳定传递，是一个可遗传和可逆的过程．恶性肿瘤的形成与表观遗传之间的密切联系已毋庸置疑，而在乳腺癌中，一些重要基因的表达在表观遗传作用的调节下发生变化，最终导致了乳腺癌的发生［52］．国外有学者通过对临床组织样本进行监测发现，RASSF1A、TWIST、HIN1及CCND四个基因在原发性浸润性乳腺癌中的甲基化程度要高于健康组织［53］．Lewis等［54］发现RASSF1A和APC两个基因的甲基化率在未患乳腺癌的高危女性中比低危和中危女性要高．而在另一项研究中，研究者通过对正常对照人群，原发乳腺癌患者和继发性乳腺癌患者血清DNA中的39个基因进行筛查，结果发现RASSF1A和APC基因的甲基化与乳腺癌的不良预后相关［55］．这些研究成果表明，启动子的甲基化与乳腺癌的危险度密切相关，并且对预测乳腺癌的发生、发展，预后的评估及治疗的指导产生着深远的影响．

5 结语

近年来，关于遗传性乳腺癌及乳腺癌易感性的研究取得了很大的进展，越来越多的遗传性乳腺癌易感因素被发现，并被国内外学者所认识．但是目前仍然有一部分遗传性乳腺癌的发病原因无法解释．因此，肯定还存在其他尚未发现的乳腺癌易感因素，而如何去发现这些易感因素并及时应用于临床实践，成为当前国内外科研人员所面临的巨大挑战．当然，随着相关研究的不断深入及科学技术的不断进步，人们对遗传性乳腺癌的提前预警、早期诊断及个体化治疗必将进入一个崭新的阶段．

［1］Rebbeck TR，Friebel TM，Mitra N，et al．Inheritance of deleterious mutations at both BRCA1 and BRCA2 in an international sample of 32，295 women［J］．Breast Cancer Res，2016，18（1）：112．

［2］Pruthi S，Gostout BS，Lindor NM．Identification and Management of Women With BRCA Mutations or Hereditary Predisposition for Breast and Ovarian Cancer［J］．Mayo Clin Proc，2010，85（12）：1111－1120．

［3］Sambiasi D，Lambo R，Pilato B，et al．BRCA1／2 and clinical outcome in a monoinstitutional cohort of women with hereditary breast cancer［J］．Oncol Rep，2014，31（1）：365－369．

［4］Gage M，Wattendorf D，Henry LR．Translational advances regarding hereditary breast cancer syndromes［J］．J Surg Oncol，2012，105（5）：444－451．

［5］Miki Y，Swensen J，Shattuck⁃Eidens D，et al．A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1［J］．Science，1994，266（5182）：66－71．

［6］Wooster R，Neuhausen SL，Mangion J，et al．Localization of a breast cancer susceptibility gene，BRCA2，to chromosome 13q12－13［J］．Science，1994，265（5181）：2088－2090．

［7］Scully R，Livingston DM．In search of the tumour⁃suppressor functions of BRCA1 and BRCA2［J］．Nature，2000，408（6811）：429－432．

［8］Ford D，Easton DF，Stratton M，et al．Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families．The Breast Cancer Linkage Consortium［J］．Am J Hum Genet，1998，62（3）：676－689．

［9］Maillet P，Chappuis PO，Khoshbeen⁃Boudal M，et al．Twenty⁃three novel BRCA1 and BRCA2 sequence variations identified in a cohort of Swiss breast and ovarian cancer families［J］．Cancer Genet Cytogenet，2006，169（1）：62－68．

［10］Silvestri V，Barrowdale D，Mulligan AM，et al．Male breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers：pathology data from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1／2［J］．Breast Cancer Res，2016，18（1）：15．

［11］Rao NY，Hu Z，Li WF，et al．Models for predicting BRCA1 and BRCA2 mutations in Han Chinese familial breast and／or ovarian cancer patients［J］．Breast Cancer Res Treat，2009，113（3）：467－477．

［12］Domagala P，Hybiak J，Rys J，et al．Pathological complete response after cisplatin neoadjuvant therapy is associated with the downregula⁃tion of DNA repair genes in BRCA1⁃associated triple⁃negative breast cancers［J］．Oncotarget，2016，7（42）：68662－68673．

［13］Byrski T，Gronwald J，Huzarski T，et al．Response to neo⁃adjuvant chemotherapy in women with BRCA1⁃positive breast cancers［J］．Breast Cancer Res Treat，2008，108（2）：289－296．

［14］Górski B，Byrski T，Huzarski T，et al．Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast⁃ovarian cancer［J］．Am J Hum Genet，2000，66（6）：1963－1968．

［15］Delaloge S，Pautier P，Kloos I．BRCA1⁃linked breast cancer（BC）is highly more chemosensitive than its BRCA2⁃linked or sporadic counterparts［J］．Ann Oncol，2002，13（Suppl 5）：34．

［16］Sharan SK，Morimatsu M，Albrecht U，et al．Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2［J］．Nature，1997，386（6627）：804－810．

［17］Buchholz TA，Wu X，Hussain A，et al．Evidence of haplotype insuf⁃ficiency in human cells containing a germline mutation in BRCA1 or BRCA2［J］．Int J Cancer，2002，97（5）：557－561．

［18］Honrado E，Benítez J，Palacios J．The molecular pathology of heredi⁃tary breast cancer：genetic testing and therapeutic implications［J］．Mod Pathol，2005，18（10）：1305－1320．

［19］Turnbull C，Rahman N．Genetic predisposition to breast cancer：past，present，and future［J］．Annu Rev Genomics Hum Genet，2008，9：321－345．

［20］Erkko H，Xia B，Nikkilä J，et al．A recurrent mutation in PALB2 in Finnish cancer families［J］．Nature，2007，446（7133）：316－319．

［21］Haanpää M，Pylkäs K，Moilanen JS，et al．Evaluation of the need for routine clinical testing of PALB2 c．1592delT mutation in BRCA negative Northern Finnish breast cancer families［J］．BMC Med Genet，2013，14：82．

［22］Kim H，Cho DY，Choi DH，et al．Frequency of pathogenic germline mutation in CHEK2，PALB2，MRE11，and RAD50 in patients at high risk for hereditary breast cancer［J］．Breast Cancer Res Treat，2017，161（1）：95－102．

［23］Ngeow J，Sesock K，Eng C．Breast cancer risk and clinical implica⁃tions for germline PTEN mutation carriers［J］．Breast Cancer Res Treat，2015．

［24］Vymetalkova V，Soucek P，Kunicka T，et al．Genotype and haplo⁃type analyses of TP53 gene in breast cancer patients：association with risk and clinical outcomes［J］．PloS One，2015，10（7）：e0134463．

［25］Bogdanova N，Feshchenko S，Cybulski C，et al．CHEK2 mutation and hereditary breast cancer［J］．J Clin Oncol，2007，25（19）：e26．

［26］Mahon SM．Breast cancer risk associated with CHEK2 mutations［J］．Oncol Nurs Forum，2014，41（6）：692－694．

［27］Wu X，Dong X，Liu W，et al．Characterization of CHEK2 mutations in prostate cancer［J］．Hum Mutat，2006，27（8）：742－747．

［28］Evans DG，Ahmed M，Bayliss S，et al．BRCA1，BRCA2 and CHEK2 c．1100 delC mutations in patients with double primaries of the breasts and／or ovaries［J］．J Med Genet，2010，47（8）：561－566．

［29］Teodorczyk U，Cybulski C，Wokolorczyk D，et al．The risk of gastric cancer in carriers of CHEK2 mutations［J］．Fam Cancer，2013，12（3）：473－478．

［30］Weischer M，Bojesen SE，Ellervik C，et al．CHEK2∗1 100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk：meta⁃analy⁃ses of 26，000 patient cases and 27，000 Controls［J］．J Clin Oncol，2008，26（4）：542－548．

［31］van der Groep P，van der Wall E，van Diest PJ．Pathology of heredi⁃tary breast cancer［J］．Cell Oncol（Dordr），2011，34（2）：71－88．

［32］Ripperger T，Gadzicki D，Meindl A，et al．Breast cancer suscepti⁃bility：current knowledge and implications for genetic counselling［J］．Eur J Hum Genet，2009，17（6）：722－731．

［33］Gilardini Montani MS，Prodosmo A，Stagni V，et al．ATM⁃depletion in breast cancer cells confers sensitivity to PARP inhibition［J］．J Exp Clin Cancer Res，2013，32：95．

［34］Fletcher O，Johnson N，dos Santos Silva I，et al．Missense variants in ATM in 26，101 breast cancer cases and 29，842 controls［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2010，19（9）：2143－2151．

［35］Stolz A，Ertych N，Bastians H．Tumor suppressor CHK2：regulator of DNA damage response and mediator of chromosomal stability［J］．Clin Cancer Res，2011，17（3）：401－405．

［36］Borg A，Sandberg T，Nilsson K，et al．High frequency of multiple melanomas and breast and pancreas carcinomas in CDKN2A muta⁃tion⁃positive melanoma families［J］．J Natl Cancer Inst，2000，92（15）：1260－1266．

［37］Mahdi KM，Nassiri MR，Nasiri K．Hereditary genes and SNPs asso⁃ciated with breast cancer［J］．Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（6）：3403－3409．

［38］Allman R，Dite GS，Hopper JL，et al．SNPs and breast cancer risk prediction for African American and Hispanic women［J］．Breast Cancer Res Treat，2015，154（3）：583－589．

［39］Metcalfe KA，Poll A，Royer R，et al．Screening for founder muta⁃tions in BRCA1 and BRCA2 in unselected Jewish women［J］．J Clin Oncol，2010，28（3）：387－391．

［40］Heikkinen T，Kärkkäinen H，Aaltonen K，et al．The breast cancer susceptibility mutation PALB2 1592delT is associated with an aggres⁃sive tumor phenotype［J］．Clin Cancer Res，2009，15（9）：3214－3222．

［41］McCready D，Aronson KJ，Chu W，et al．Breast tissue organochlo⁃rine levels and metabolic genotypes in relation to breast cancer risk Canada［J］．Cancer Causes Control，2004，15（4）：399－418．

［42］Yu KD，Di GH，Fan L，et al．A functional polymorphism in the pro⁃moter region of GSTM1 implies a complex role for GSTM1 in breast cancer［J］．FASEB J，2009，23（7）：2274－2287．

［43］Johnson N，Fletcher O，Palles C，et al．Counting potentially func⁃tional variants in BRCA1，BRCA2 and ATM predicts breast cancer susceptibility［J］．Hum Mol Genet，2007，16（9）：1051－1057．

［44］Volinia S，Calin GA，Liu CG，et al．A microRNA expression signa⁃ture of human solid tumors defines cancer gene targets［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103（7）：2257－2261．

［45］Lu J，Getz G，Miska EA，et al．MicroRNA expression profiles classify human cancers［J］．Nature，2005，435（7043）：834－838．

［46］Yanaihara N，Caplen N，Bowman E，et al．Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis［J］．Cancer Cell，2006，9（3）：189－198．

［47］Iorio MV，Ferracin M，Liu CG，et al．MicroRNA gene expression deregulation in human breast cancer［J］．Cancer Res，2005，65（16）：7065－7070．

［48］Murria Estal R，Palanca Suela S，de Juan Jiménez I，et al．MicroRNA signatures in hereditary breast cancer［J］．Breast Cancer Res Treat，2013，142（1）：19－30．

［49］Calin GA，Sevignani C，Dumitru CD，et al．Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers［J］．Pro Natl Acad Sci U S A，2004，101（9）：2999－3004．

［50］Hu Z，Liang J，Wang Z，et al．Common genetic variants in pre⁃microRNAs were associated with increased risk of breast cancer in Chinese women［J］．Hum Mutat，2009，30（1）：79－84．

［51］Shen J，Ambrosone CB，Zhao H．Novel genetic variants in microRNA genes and familial breast cancer［J］．Int J Cancer，2009，124（5）：1178－1182．

［52］Gupta A，Godwin AK，Vanderveer L，et al．Hypomethylation of the synuclein gamma gene CpG island promotes its aberrant expression in breast carcinoma and ovarian carcinoma［J］．Cancer Res，2003，63（3）：664－673．

［53］Fackler MJ，McVeigh M，Mehrotra J，et al．Quantitative multiplex methylation⁃specific PCR assay for the detection of promoter hyperm⁃ethylation in multiple genes in breast cancer［J］．Cancer Res，2004，64（13）：4442－4452．

［54］Lewis CM，Cler LR，Bu DW，et al．Promoter hypermethylation in benign breast epithelium in relation to predicted breast cancer risk［J］．Clin Cancer Res，2005，11（1）：166－172．

［55］Muller HM，Widschwendter A，Fiegl H，et al．DNA methylation in serum of breast cancer patients an independent prognostic marker［J］．Cancer Res，2003，63（22）：7641－7645．

R737．9

A

2095⁃6894（2017）03⁃76⁃05

2016－12－25；接受日期：2017－01－12

李达学．研究方向：遗传性乳腺癌．Tel：023⁃89011022 E⁃mail：ldx_8793＠hotmail．com

张 翔．E⁃mail：xiangxiangtc520＠sina．com