HGSC输卵管起源学说的研究进展

刘建松，刘彦芝，冯欣源，刘思莹，梁俏美，刘 伟（河北医科大学，河北医科大学免疫教研室，河北 石家庄 05007）

HGSC输卵管起源学说的研究进展

刘建松1，刘彦芝1，冯欣源1，刘思莹1，梁俏美1，刘 伟2（1河北医科大学，2河北医科大学免疫教研室，河北 石家庄 050017）

低分化浆液性卵巢癌（HGSC）是上皮性卵巢癌（EOC）的主要分型，其病死率居妇科恶性肿瘤首位．早期EOC几乎没有症状，故目前尚缺乏有效的早期诊断手段，而晚期治疗效果又远不及早期，因此，早期筛查和诊断可以有效提高患者的生存率．然而，关于卵巢癌的起源问题，现仍存在争议．最初的观点认为EOC起源于卵巢表面上皮，然而发展至今，人们普遍认同输卵管起源学说．后者认为输卵管癌细胞脱落后植入在卵巢上引发卵巢癌，且输卵管可以作为子宫内膜炎症细胞因子、病原体及刺激物进入卵巢和腹腔的通道，由此增加这些组织癌变的几率．

上皮性卵巢癌；输卵管；HGSC；生物标记

0 引言

卵巢癌是妇科高发癌症，Seidman等［1］依据癌变部位将卵巢癌分为四种，即上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）、生殖腺癌、性细胞癌和移行性癌，其中，EOC是最主要的类型．文中又提到了“二分类”模型，即EOCⅠ型和Ⅱ型．Ⅰ型癌症包括高分化浆液性癌、高分化子宫内膜样癌、黏液性癌和透明细胞癌，肿块常限制在一个卵巢内［2］，具有相对的遗传稳定性［3］；Ⅱ型癌症包括低分化浆液性癌、低分化子宫内膜样癌、恶性混合中胚层肿瘤和未分化癌，它们更具有侵袭性，常在晚期得以确诊．低分化浆液性卵巢癌（high⁃grade serous carcinoma， HGSC）是Ⅱ型癌症最主要的组织学类型，对其起源的研究有助于临床诊断、治疗以及预后评估，对提高患者生存率具有重要的意义．本研究对卵巢癌起源学说的演变进行概括，归纳了一些生物标记，为判断HGSC的起源提供强有力的证据，并综述了关于 HGSC起源的最新进展．

1 学说演变

卵巢癌的确切起源部位到目前为止仍然是一个颇具争议的话题．传统观点认为EOC起源于卵巢表面上皮，上皮迁移至卵巢基质形成一种包涵囊肿，继而发生癌变．该囊肿可能由上皮细胞和基质细胞的相互影响造成，或由卵巢周围赘生物形成．1971年Fathalla等［4］发现过度的排卵可能会诱发EOC．1995年Scully等［5］研究显示，卵巢癌的发生与排卵关系并不密切，其更有可能起源于卵巢上皮包涵囊肿，并经历类似苗勒管性质的转化．这一研究结果为卵巢癌的起源争议提供了新的角度．其实早在1949年，Finn等［6］就发现原发性输卵管癌十分罕见，而转移性的输卵管癌常出现在子宫体和卵巢处；Barzilai等［7］的研究表明“卵巢的输卵管内膜癌”由植入到育龄妇女卵巢表面上的输卵管上皮细胞所形成，此后输卵管在卵巢癌发生过程中的作用开始得到广泛的关注．2003年，Piek等［8］提出输卵管癌细胞脱落后植入卵巢会诱生类似原发性卵巢肿瘤．2012年，Tone等［9］在其文章中提到输卵管可以作为子宫内膜炎症细胞因子、病原体和刺激物进入卵巢和腹腔的通道，由此增加这些组织癌变的几率．越来越多的证据表明，HGSC的起源与输卵管有着紧密的联系［10］．筛查输卵管或将有助于卵巢癌的早期诊断．

2 支持输卵管起源的相关证据

2．1 CCNE1基因 CCNE1基因位于染色体的19q12，编码细胞周期调节蛋白CyclinE1，在细胞周期中有重要作用．CyclinE1通过结合并激活细胞周期依赖性激酶2（cyclin dependent kinase 2， CDK2）完成细胞G1⁃S期的转换．另外，CyclinE1的异常表达会引发不正常的细胞复制、中心粒扩增和染色体的畸变．CCNE1在很多种实体肿瘤中扩增，仅HGSC的病例中就占 20%［11－12］，而且 CCNE1 扩增与总存活数变低有关系［13］．这些都可以表明研究CCNE1的扩增对HGSC有较高的价值．近年来在输卵管起源学说被普遍认同的情况下，以此假说为前提进行的CCNE1扩增、CyclinE1表达与浆液性输卵管上皮性质改变的研究可以进一步为输卵管来源的浆液性癌发病机制提供实验证据，而且可能给治疗方面提供新的思路与方法．Kuhn等［14］的实验表明相同样本中，CCNE1扩增的浆液性输卵管上皮内癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC）占总 STIC的比例（27%）与其占HGSC的比例（28%）比较，差异无统计学意义．最近，Karst等［15］的 13例 STIC 中，CyclinE1的表达较高（54%），并且CyclinE1发生过表达早于STIC发生．FT282⁃CCNE1细胞系与 FT282⁃V 细胞系相比，表达CCNE1的细胞由于G1⁃S期调控受损导致不能停止自身生长．这些研究增添了浆液性输卵管上皮细胞恶性转变的实验依据．

2．2 FOLR1 FOLR1（folate receptor 1，叶酸受体1）／FRA（folate receptor alpha，叶酸受体 α）是 EOC 特定的靶点，在大部分卵巢癌中有表达．FOLR1的基因产物是糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白——FRA［16］．FRA与血浆中的5⁃甲基四氢叶酸高亲和力结合，通过调整叶酸摄取促进肿瘤的发生．而在对HGSC进行的组织分析中，FOLR1 表达占 76%［17］．O'Shannessy 等［18］的实验运用了新型的RNA检测技术（RNAscope）检测FOLR1／2在正常卵巢、正常输卵管、输卵管腺癌和EOC的表达，结果表明其极少出现在正常卵巢中，而在其他三者的表达具有同步性．该试验同时也进行了FRA的免疫组织化学评估，可以评测出卵巢、子宫内膜和输卵管的恶性病变．结果显示在正常的卵巢中无FRA免疫活性，在正常输卵管和皮质浆液性包涵体或输卵管包涵体上皮体现为强染色，从而支持了输卵管起源假说［19］．EOC和正常的卵巢相比，FOLR1的表达上调了100倍，但是和正常的输卵管相比，这种差异没有统计学意义．研究该基因的几种检测得出了一致的结果，即输卵管与HGSC表达情况相同，说明了HGSC与输卵管的密切关系［20］，这进一步支持了输卵管起源的假说．

2．3 BRCA1 乳腺癌易感基因（breast cancer sus⁃ceptibility gene，BRCA）是遗传性乳腺癌相关基因，患者通常在较年轻时患有乳腺癌，伴卵巢癌．BRCA1基因定位于 17q21，全长约 81 kb；BRCA2基因位于13q12．3，全长约 84 kb．作为抑癌基因，BRCA1／2 甲基化与癌症的恶化有密切关联．这两个基因都介导一种依赖于非姐妹染色单体的DNA断裂修复方式——同源重组，使断裂DNA双链得到修复从而阻止癌细胞的生长和发育．

BRCA1编码核磷蛋白，并参与维持基因稳定；BRCA2编码一种肿瘤抑制因子，可以通过调节Rad51蛋白因子的活性参与双链DNA损伤的修复以阻止癌细胞生长发育．由此可见BRCA1／2在细胞的正常生长以及损伤修复方面有重要作用．染色体组研究［13］表明，大约50%的HGSC中能发现BACR基因的同源重组修复通路，尤其是BRCA1／2．大量数据［21］表明，HGSC中 BRCA1和 BRCA2的表达被抑制，而带有BRCA1和BRCA2突变基因的妇女患有卵巢癌的风险分别是40%～60% 和11%～27%．敲除BRCA1／2会出现输卵管浆液性上皮细胞化生，并且与PAX8表达相关的癌症会频繁向卵巢和腹膜转移，其组织学和分子水平上的特征与人类HGSC极为相似，由此可以论证输卵管起源学说［22］．BRCA基因突变患者实施预防性卵巢切除术后，病理检查发现样本中输卵管伞端出现低分化浆液性癌的小病灶；输卵管上皮内或早期入侵癌患者被频繁印证携带突变BRCA基因，可进行输卵管卵巢切除术用于预防，术后可以减少最低80%患癌的风险，提高生活质量［22］．这也从一个侧面说明卵巢癌的起源是和输卵管相关的．在HGSC中高比例发生控制同源重组通路的下调和核糖体生成，由此提出以这些分子为治疗靶点可能改善患者预后［23］．

2．4 YAP Yes 相关蛋白（Yes⁃associated protein，YAP）是Hippo信号通路下游的主要效应分子．人类YAP基因位于染色体1q22，蛋白分子量为88 kDa，含有796个氨基酸．研究表明，YAP在人的发育、生长、DNA修复、稳态调控方面发挥着积极作用，可以促进组织的增殖、分化、再生，对生物体的创伤修复有积极影响［24］．YAP在正常输卵管细胞中表达很低，主要存在于纤毛上皮细胞的胞质内，但在输卵管炎症和癌组织中主要表达于细胞核，且具有超表达现象，这种结果表明Hippo／YAP通路可能参与输卵管上皮癌的发生与发展过程．由于YAP1的超表达可以促进肿瘤的发生与发展，因此，被定义为一个癌蛋白［25］．YAP的超表达会导致输卵管上皮分泌细胞（fallopian tube secretory epithelial cells，FTSEC）增殖，而正常的YAP会抑制FTSEC的增殖；异常的YAP表达会使FTSEC形态异常，并且使其具有致癌性．这些证据表明Hippo／YAP通路可能参与输卵管起源的EOC的起始与发展［26］．近年来，越来越多的学者提出，YAP是一个潜在的肿瘤标记物，且很可能是治疗卵巢癌的有效靶点［27］．

2．5 p53 肿瘤蛋白 53（tumor protein， p53）基因是一种抑癌基因，定位于人类染色体17p13，表达的蛋白分子量为53 kDa，包含393个氨基酸．p53蛋白是控制细胞自动调节的关键性转录因子，通过调节细胞分裂速度来抑制癌症．当细胞在正常状态时，p53蛋白不断降解以维持一种细胞低蛋白水平，且不干扰正常细胞的运行；在DNA损伤时，p53的降解被阻断，导致p53蛋白水平迅速升高，开始行使对细胞的修复功能或凋亡功能．近几年人们意识到HGSC起源于输卵管远端的癌前病变［28］，p53信号就是其中一种重要信号通路分子［29］，并且在HGSC患者中，p53的变异（基因变得不活跃）是肿瘤生长过程中较早发生且重要的事件（发生率为 96% ～100%）［30－31］．Yang⁃Har⁃twich等［32］发现在一些HGSC患者中，p53蛋白的聚集与其失活相关，并且通过双向凝胶电泳以及质谱分析，发现聚集的p53蛋白的相互作用与其独特功能相关，对肿瘤细胞的生存发展起着重要作用，若抑制p53蛋白的聚集，可以重新激活p53的促凋亡功能．此外，Yang⁃Hartwich 等［33］又发现 p53 基因可以促进twist1⁃p53⁃pirh2复合体的形成，有利于蛋白介导的Twist1（twist family bHLH transcription factor 1）降解，而Twist1与卵巢癌细胞的生长及迁移相关．Iwanicki等［34］用活细胞镜检技术发现表达p53突变的输卵管上皮无纤毛细胞获得锚定非依赖性，这些研究都表明p53突变是HGSC癌前病变的重要信号，且为输卵管起源学说提供了强有力的证据．

2．6 小鼠模型 Perets等［35］建立了一个基因工程鼠类模型，模型中表达PAX8的细胞通过cre⁃介导重组抑制trp53、brca1／2基因的表达，而这些基因的表达缺失会导致FTSEC变形；PAX8阳性的浸润性癌症向卵巢转移，该转移癌在组织学和分子学两方面与人类HGSC相似，进而支持了输卵管起源假说．在经手术切除输卵管的模型小鼠中，HGSC能被预防，而移除卵巢或子宫则不能，进一步表明HGSC可能发生于输卵管上皮．此外，建立类似人类HGSC的小鼠模型，能观察卵巢早期阶段癌症的发展潜力以及推动临床前药物测试，这些发现意味着卵巢癌早期发现和预防的策略不应仅关注卵巢，更需重视输卵管．

2．7 口服避孕药或结扎 炎性因子、刺激物质等因素从下生殖道通过输卵管上升到输卵管⁃卵巢交界处能够增加患卵巢癌的风险，而减少这些因素的干预（例如输卵管结扎，怀孕期间的卵巢静止或母乳喂养）能使患卵巢癌的风险降低［36］．大量研究表明，经历输卵管结扎术的女性会减少29%的患癌风险．最近对已发表的连带输卵管结扎数据的总结分析也得出了类似的结果［37］．更重要的是，在高风险人群（BRCA1／2⁃突变携带者）中也观察到输卵管结扎有保护作用（降低60%的风险）［38］．同时，口服避孕药是隔绝卵巢癌风险最成功的办法，但是具体机制不明．如今的假说表明避孕药中黄体酮的成分对输卵管上皮细胞增殖有影响［39］．因此，口服避孕药或结扎输卵管对降低患卵巢癌的风险有意义．

2．8 切除双侧输卵管 现已证明如果进行输卵管切除术时在卵巢门附近和输卵管系膜的上下连系中保持血管完整性，患者不会出现功能不良的状况［40］．80%～90%与BRCA1／2突变相关的卵巢癌起源于输卵管，切除输卵管会使卵巢功能更易得到保存，让年轻患者可以有更多的时间在体外受精的帮助下完成生育［41］．长期以来人们注意到，在卵巢癌发展中双侧输卵管结扎可对患者提供一些保护．最近有研究表明预防性输卵管切除术可能对死亡率和发病率有负面影响［42］．权衡利弊，双侧输卵管切除术仍是作为预防卵巢癌的潜在应用方法．

3 小结与展望

EOC的起源经历了不同学说的演变，人们逐渐认识到EOC起源于输卵管上皮细胞．虽然目前输卵管起源仍存在争议，但一系列科学实验及研究在许多方面均证明了该学说的正确性．除上述基因外，CA125（MUC16）、MSLN、HE4 等也可以用作诊断或者治疗，且 KPT7、CP、EPCAM、SLC34A2、TMPRSS3 和ErbB⁃受体家族等可以作为EOC潜在的诊断标记．综上所述，了解HGSC的起源，熟悉起源学说以及早期阶段对其生物标记的筛查诊断对卵巢癌的预防及治疗会起到重要作用．

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Progress on the theory of fallopian tube as the origin of high⁃grade serous carcinoma

LIU Jian⁃Song1， LIU Yan⁃Zhi1， FENG Xin⁃Yuan1， LIU Si⁃Ying1，LIANG Qiao⁃Mei1， LIU Wei21Hebei Medical University，2Department of Immunology， Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China

High⁃grade serous carcinoma（HGSC） is the main type of epithelial ovarian cancer（EOC） and the leading cause of gynecological malignant tumor mortality．As there are few symp⁃toms in the early stage of EOC，there is no effective early diagnosis method，and the effect of late treatment is far less than that of early stage．Therefore， early screening and diagnosis can effectively improve the survival rate of patients．However， the origin of ovarian cancer remains controversial．The initial view believed that EOC originated in the epithelial surface of the ovary， but in nowadays，it is generally agreed that epithelial ovarian cancer originated in fallopian tube．The latter idea believes that ovarian cancer is caused by the plant of fallopian tube cancer cells，and the fallopian tube can be used as a channel for the cytokine，pathogen and stimulator of endometritis to enter the ovary and abdominal cavity，which can increase the chance of cancerization of those tissues．

epithelial ovarian cancer； fallopian tube； HGSC；biomarker

R737．31

A

2095⁃6894（2017）09⁃74⁃04

2016－12－04；接受日期：2016－12－24

河北省科技计划项目（152777201）；河北省博士后科研项目择优资助项目（B2015003029）

刘建松．研究方向：卵巢癌．E⁃mail：632225942＠ qq．com

刘 伟．博士，副教授．研究方向：卵巢癌．E⁃mail：liuweihebmu＠ hebmu．edu．cn