生物制剂应用于妊娠期银屑病患者的研究进展

陈福娟，陆家睛，李影，易雪梅

（上海市皮肤病医院，上海 200443）

银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性疾病。在全球范围内，银屑病的流行率估计在1.5%～2%之间。在疾病发作的时候，女性患者的平均年龄是28岁，这意味着许多患有银屑病的患者正处于育龄期[1]。在过去的十年中，笔者已经看到生物制剂作为治疗银屑病患者的主要治疗手段。2013年，大约25%的银屑病患者接受了生物制剂治疗，主要是肿瘤坏死因子-α（TNF－α）抑制剂，如阿达姆单抗和依那西普[2]。大多数皮肤科医生将会遇到患有银屑病的女性患者，她们怀孕或希望在使用生物制剂的情况下怀孕。皮肤科医生了解了生物制剂在银屑病患者怀孕期间的影响，将更好地权衡治疗的风险和益处，并给予患者更好的治疗方案。

怀孕是由复杂的母亲荷尔蒙和免疫系统的变化引起的。在怀孕期间，母体免疫系统从T辅助细胞（Th）1转移到Th2反应。某些Th2介导的疾病如红斑狼疮怀孕期间恶化[3]。其他T细胞亚群与自身免疫性疾病有关，包括Th17和T调节（Treg）细胞。最近的1篇评论文章发现，Th17的比率更大。银屑病被认为是一种主要由Th17介导，Th1参与引起的疾病，由于这2个细胞在怀孕期间都受到了调节，患者的病情状况在怀孕期可以改善。在大约一半的病人中，银屑病倾向于改善，但同样多的病人在怀孕期间没有改变或恶化他们的银屑病[4]。另外，大多数患银屑病的患者立即出现了银屑病合并症[5]，如糖尿病，代谢综合征，心血管疾病。在患银屑病的患者中，妊娠结局通常较差。有研究发现银屑病在妊娠期更容易出现早产、低体质量儿、以及银屑病复发等，推测可能是银屑病的免疫系统失调导致[4]。

1 胎儿在怀孕期间接触生物制剂的相关问题

怀孕期间胎儿对生物制剂的接触依赖于胎盘的运输，免疫球蛋白G（IgG）是唯一一种通过人体胎盘转运的主要抗体。在怀孕的前2个月，脐静脉血液中的IgG水平较低，在妊娠中期开始时，IgG分子会迅速增加[6]。IgG的运输由胎盘中的新生儿Fc受体（FcRn）促进。在 IgG（g1-g4）的 4个子类中，IgG1是最有效的一种，然后分别是IgG4、IgG3和IgG2[7]。阿达姆单抗和依那西普都是IgG1免疫球蛋白。一项对80例患有炎症性肠病（IBD）的患者进行的前瞻性研究发现，在怀孕期间服用药物的时间和婴儿的脐带药物浓度之间存在着相反的相关性。依那西普是一种融合蛋白，是一种重组全人源可溶性TNF-α受体蛋白，由人TNF受体P75（p75 TNF）的细胞外部分与人IgG1的结晶片段（Fc段）经基因工程融合组成的二聚体融合蛋白。能竞争性地与可溶性的TNF-α和TNF-β结合，阻断TNF-α与其受体结合，使之丧失生物活性，抑制由TNF-α受体介导的炎症反应和免疫反应。它也含有IgG1 Fc的成分，但与阿达姆单抗或英夫利昔单抗[8]相比，它的传输量更少。

赛妥珠单抗是一种聚乙二醇Fab-9片段人源化抗原结合片段的抗TNF-α单克隆抗体，缺乏Fc片段且不诱导抗体依赖的细胞毒性T细胞或巨噬细胞中补体的激活或凋亡，但能阻断TNF-α与细胞表面受体的相互作用，使其失去活性，但不能结合TNF-β。与其他生物制剂不同因为它是一种具有抗分裂性的抗原结合片段（Fab）抗体缺乏Fc段。没有这个Fc段，从而限制了胎盘传播[7]。13例患有风湿性疾病的患者在怀孕后期接受了塞妥珠单抗治疗，脐带血中未检测到塞妥珠单抗，母体的血液检测到大约33 g/mL[9]。这表明，塞妥珠单抗可能在妊娠后期被用作治疗，而不可能对新生儿有潜在的风险。值得注意的是，塞妥珠单抗得到美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗银屑病关节炎，但是一项研究得出的结果，塞妥珠单抗在银屑病患者身上表现出非常好的疗效[10]。这一信息对于母亲和胎儿来说都是非常重要的。理想情况下，患者会停止使用生物制剂治疗，但是这种情况是不切实际的，而且可能不必要[11]。因为在怀孕的前2个阶段，由于母体抗体的最小胎盘运输，TNF-α药物的治疗在前半期被普遍认为是安全的[12]。在IBD的患者的抗TNF治疗中，在怀孕的第22～24周期间，一般会停用TNF-α抑制剂。但是风湿病学文献建议应继续治疗直到怀孕 30周[13-14]。

银屑病患者在其怀孕期间继续用生物疗法进行治疗，特别是在妊娠晚期的时候，医生应该告知他们新生儿的免疫系统可能会受损。多项研究已经证明了这一点，在出生的婴儿中检测到了TNF-α[6]。英夫利昔单抗是一种抗TNF-α的鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠源性IgG的Fab段与人源性IgG的Fc段部分嵌合而成。人源性序列占75%，鼠源性序列占25%，对可溶性及细胞膜表面的TNF-α都具有高亲和性。通过细胞毒作用杀伤膜表面含TNF-α的细胞，使TNF-α失去生物学活性，通过诱导活化T细胞凋亡及抑制炎性反应介质的产生而发挥治疗作用。临床观察证实，英夫利昔单抗起效快，一般2周内可明显改善患者症状，治疗中重度银屑病临床治愈率可达73%，银屑病患者的PASI评分比治疗前平均降低89.3%。阿达木单抗是一种重组的完全人源性IgG1单克隆抗体，可特异性地与游离型及膜结合型TNF-α结合，阻断TNF-α与其受体P55和P75的结合。作用机制与英夫利昔单抗类似，但其免疫源性低，刺激机体产生中和抗体的能力弱。一些研究注意到，药物的清除可能需要1年的时间。英夫利昔单抗的清除速度比阿达姆单抗慢[15]。如果婴儿母亲经常用生物制剂进行治疗银屑病，婴儿在出生后6个月内不能接种活疫苗，会增加感染的风险。灭活的疫苗可以按照CDC推荐的指导方针进行管理。

2 妊娠期间生物制剂的一般安全性

大多数关于生物制剂和怀孕的数据都来自于胃肠病学和风湿病学文献，因为TNF-α抑制剂最常用于治疗患有IBD和类风湿性关节炎的患者。由于孕妇通常从临床试验中被排除在外，笔者有限的观察大多来自动物的数据，病例报告或病例系列，小型回顾研究。相比之下，由于人们对婴儿先天性的风险增加的担忧，如畸形，早产，低出生体质量，自然流产等问题限制了TNF-α抑制剂的治疗。根据FDA的调查，出生缺陷的风险为2%～4%，自然流产率是15%～20%。在1993～2013年之间的欧洲畸形病学信息网络中进行了一项前瞻性的多中心队列研究，495例患者怀孕期间暴露于TNF-α抑制剂（阿达木单抗，塞妥珠单抗，依那西普），该研究得出结论，那些接触过TNF-α抑制剂的患者的出生缺陷风险增加了，但是自然流产的风险并没有增加[16]。2014年的1篇综述讲诉了关于TNF-α疗法对IBD怀孕患者的使用的文章，发现TNF-α的药物是安全的。在怀孕期间，作者甚至建议一些难治性的患者使用抗TNF-α药物治疗[17]。Clowse[18]研究了怀孕期间使用了生物制剂的患者，将他们与一般的人进行了比较，在出生的婴儿中发现并没有显著的差异，无先天性异常。

3 怀孕和哺乳时使用生物制剂治疗的注意事项

从历史上来看，FDA将药物分为5类：在FDA的分类系统下，A B C D和x，生物药剂被归为怀孕B类：动物研究并没有显示对胎儿有增加的风险。而药物的好处可能是尽管存在潜在的风险，与其他银屑病治疗方案相比，生物制剂相对安全。尽管在治疗中使用特定生物制剂的数据在过去的十年中，与风湿症或IBD的患者相比，在患银屑病的孕妇中使用生物制剂的研究较少，因此，很少有关于银屑病特定药物的数据。

最近的数据显示母乳喂养对于没有对新生儿有重大风险的哺乳母亲来说是安全的。低水平的TNF-α抑制剂可以在母乳中检测到[19]。然而，因为婴儿是通过胃酸来消化母乳的，蛋白质的降解可能发生并使新生儿TNF-α的水平非常低[18]。因此，许多研究人员断言，母乳喂养的婴儿几乎没有任何风险[18]。

4 结论

通过文献资料表明，生物制剂可以用于在妊娠和哺乳期间治疗银屑病。当前的关于银屑病怀孕患者治疗的建议如下：①可以使用抗TNF-α在怀孕的前半期；②怀孕期间抗TNF-α的长期使用可以根据银屑病疾病的严重程度的不同而被考虑；③如果在整个怀孕期间需要使用生物制剂治疗，使用塞妥珠单抗是应该考虑的，因为其不会大量地穿过胎盘。依那西普也可能是一个合理的选择，因为它的胎盘转移比阿达姆单抗或英夫利西单抗更少；④婴儿母亲经常用生物制剂进行治疗，婴儿在出生后6个月内不能接种活疫苗，会增加感染的风险。灭活的疫苗可以按照CDC推荐的指导方针进行管理；⑤目前使用抗TNF-α生物治疗方法治疗的母亲的母乳喂养通常被认为是安全的；⑥牛皮癣疾病本身是不利妊娠结果的一个风险因素，在怀孕期间对疾病的控制可以优化孕产妇和胎儿的健康。

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