带状疱疹后遗神经痛药物治疗的合理选择

唐 晓张 娟

带状疱疹后遗神经痛药物治疗的合理选择

唐 晓1张 娟2

带状疱疹后遗神经痛；药物治疗；联合用药

带状疱疹是人体中水痘-带状疱疹病毒再次活跃所致的一种综合征。带状疱疹后遗神经痛（PHN）是带状疱疹的一个常见并发症[1]。神经病理性疼痛的药物治疗，包括预防用药和治疗用药（缓解疼痛），应考虑药物的有效性、安全性和耐受性，以及患者的临床情况（如:并发症、禁忌证等）。对于难治性神经病理性疼痛可考虑联合用药[2]，药物选择应个体化。关于PHN的药物治疗国内外大体类似，这些治疗已经在学会达成共识：如国际疼痛研究协会（IASP）（2007年）[3]、欧洲神经病学联盟（EFNS）（2010年）[4]、美国神经病学学会（2004年）[5]、中国神经病理性疼痛诊疗专家组（2013年）[6]。临床研究[7-13]显示，带状疱疹疫苗、加巴喷丁+抗病毒药、阿米替林+抗病毒药等在预防PHN方面有很好的效果。目前推荐的治疗神经病理性疼痛的一线药物包括钙离子通道调节剂（如普瑞巴林、加巴喷丁）、三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRI）以及5%利多卡因贴片。其他治疗用药包括阿片类镇痛药、曲马多、抗癫痫药（如拉莫三嚓、托毗醋）、NMDA受体拮抗剂及局部辣椒素等。

1 预防用药：

在50岁以上的带状疱疹患者中，PHN发生率为10%～20%,且患PHN的风险和疼痛的严重程度随着年龄增长而增加[7]。目前还没有哪种方法对预防PHN有效。当前比较有效的方法是通过疫苗或者药物来预防带状疱疹和PHN的发生，在一个大样本临床试验中（＞38 000人且＞60岁），疫苗显示出了它的有效性和安全性，它能够减少61.1%带状疱疹和66.5%PHN的发生[8-9]。但是，疫苗的应用时间较短，没有有效的数据显示它在预防带状疱疹和PHN的长期有效性[10]。同时也有文献指出，48%的接种者注射点出现了局部反应，如红斑，肿胀等过敏反应[11]。在一个133人（＞50岁）的开放性试验中，在发疹的72h内给予伐昔洛韦（1000mg 1天3次，7天）+加巴喷丁（300-3600mg/d，4～8周），带状疱疹性疼痛的发生率为9.8%[12]，低于10%～20%的水平。说明在疱疹刚开始的72h内给予加巴喷丁+抗病毒药，能够减少PHN的发生率[12]。在一个72人（＞60岁）的对照试验中，在诊断带状疱疹后给予阿米替林（25mg/d）+抗病毒药,带状疱疹治愈6个月后，PHN发生率下降一半以上[13]。

2 治疗用药

2.1 一线治疗用药

2.1.1 钙离子通道调节剂 （1）加巴喷丁、普瑞巴林：两者的主要作用机制是抑制钙离子内流，导致神经递质释放减少来发挥作用[14]。加巴喷丁（1200～3600 mg/d）[15]和普瑞巴林（150～600mg/d）[16]，在PHN治疗中均显示出有效性和安全性，且普瑞巴林优于加巴喷丁，这是因为前者有更好的生物利用度和更快速达到最高血药浓度。不良反应的发生与年龄没有关系[16]，即使对于慢性肾功能不全的患者，减量使用也很安全。普瑞巴林和加巴喷丁最常出现的不良反应是嗜睡和头晕，也可能引起口干、外周水肿和体质量增加，然而这些不良反应随着治疗的进展会自行缓解，不必终止治疗[17]。但有文献指出，在PHN的治疗中，加巴喷丁与普瑞巴林不能起到有效的作用，可能原因包括：①没有达到最小有效剂量；②给药的方法；③维持一个合适的药物剂量；④治疗过程中病人的忍耐程度[18]。（2）卡马西平、奥卡西平：主要机制是阻滞可兴奋细胞膜的钠通道。卡马西平（200～1200mg）是最早应用于临床的抗癫痫类药，且目前仍在广泛使用，可作为三叉神经痛、舌咽神经痛的一线用药。主要不良反应为：皮肤红斑，广泛脱皮，坏死；也包括肝酶诱导，低钠血症以及一些全身症状（镇静，头晕等）[19]。有报道约翰逊（Stevens-Jonnson）综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等严重副作用，故在应用时要加强监护，尤其用于老年人时[20]。在一个开放性临床试验[20]中，卡马西平或加巴喷丁没有良好效果的患者再给予奥卡西平单药治疗8周，起始剂量为150mg/d,以后每2天增加150mg，直到维持900mg/d。结果显示，1周后表现出有效性，在触诱发痛方面有明显的治疗效果，并改善患者的生理功能和提高生活质量。而且奥卡西平有较好的耐受性,只有极少数患者出现轻中度的头晕、恶心和镇静等不适。故奥卡西平对PHN的治疗有不错的前景。

2.1.2 三环类抗抑郁药 阿米替林、去甲替林和地昔帕明，通过增加5-羟色胺和去甲肾上腺素水平以及阻断电压依赖钠离子通道和肾腺素能受体，调节疼痛下行通路来发挥作用[21]。有临床研究[22-23]发现，阿米替林（65～100mg/d）、去甲替林（30～75mg/d）和地昔帕明（50～150mg/d）治疗PHN有效，地昔帕明的疗效不如阿米替林，去甲替林与阿米替林疗效相似，且去甲替林耐受性较好[24]。有分析显示，大部分患者对三环类抗抑郁药有轻微的不良反应，除眩晕和镇静作用外，最多的是抗胆碱能作用（口干、便秘、尿潴留），这可能与心脏毒性有关，包括心肌梗死和心律不齐[25]。因此，对于易受药物不良反应和心脏毒性影响的患者（如老年人），需要考虑其他治疗。

2.1.3 5%利多卡因贴片 通过阻滞电压依赖钠离子通道，降低初级传入神经疼痛感受器产生的异常冲动来发挥镇痛作用。在一项四年的临床研究中[26]， 80%的PHN患者得到满意的效果，19%的患者出现轻度局部皮肤反应（有可能对透气敷料有反应），如瘙痒、红疹和皮炎。故应用5%利多卡因贴片有很好的有效性和耐受性。随着治疗的进展，局部止痛效果没有减弱，药物相关性副作用也没有增加，故可以长期应用。对眼部的PHN，5%利多卡因滴眼剂有很好的有效性和耐受性，单次应用15min后，平均缓解疼痛36h，仅出现局部轻微的刺激症状，停药几个小时后自行缓解[27]。也有临床试验显示，利多卡因的治疗效果不会低于普瑞巴林[26]。

2.2 其他治疗用药

2.2.1 阿片类镇痛药 阿片类药物治疗PHN一直存在争议。临床试验表明，强阿片类药羟考酮、吗啡、美沙酮和芬太尼类治疗PHN有效[28-29]。而在与去甲替林和去郁敏的比较中，吗啡和美沙酮没有被证明存在明显优势，推荐使用缓释剂型,可以维持一个合理的血药浓度[30]。长期使用这些药物会出现不良反应为便秘、恶心、疲劳和食欲减退[31]，如出现成瘾性，需逐步停药。当局部应用阿片类镇痛药取得良好的效果时，转用芬太尼透皮贴后,便秘、恶心症状较口服吗啡缓释片治疗明显减轻,呕吐症状也有所减轻;在使用2～10周后皮肤反应有所减轻,一些不良反应如头痛、腹泻、呼吸困难、出汗增多等症状在增加剂量初期出现[32]。与口服缓释吗啡相比,绝大多数患者偏爱芬太尼透皮贴剂止痛治疗，说明芬太尼透皮贴剂可以稳定地控制疼痛,减轻口服药物的不良反应,具有良好的耐受性。作用于阿片受体和5-羟色胺-去甲肾上腺素受体的曲马多，其有效性较强阿片类药物差，但耐受性较强阿片类药物好[33]。研究表明，曲马多（100～400mg/d）对于出现自发性疼痛的PHN患者有效，但注意不要与5-羟色胺能药物同时使用，以避免5-羟色胺综合征的发生，该药成瘾性低，如果出现，需缓慢停药[33]。

2.2.2 局部辣椒素 辣椒素是辣椒素I型受体激动剂，通过先激活后降低皮肤内神经纤维的敏感性来发挥镇痛作用。研究表明，辣椒素软膏（0.025%和0.075%）和NGX-4010（8%辣椒素贴片）对PHN治疗有效且安全，辣椒素软膏在开始治疗两周内即可产生显著的镇痛作用，但达到最大的镇痛效果至少要治疗4周；需要每天应用，并且引起局部烧灼感限制了它的应用[34-36]。NGX-4010（8%辣椒素贴片）较辣椒素软膏（0.025%和0.075%）更有效[37]，在应用后快速达到治疗效果，并且持续约5个月的时间，仅发现局部短暂的轻中度的红斑、疼痛、水肿，上述症状在试验过程中逐渐减轻或消失[37]。

2.2.3 硫酸镁 虽然没有广泛用于治疗PHN,但研究显示，在抗惊厥类药和三环类抗抑郁药治疗PHN没有效果的情况下，与安慰剂组相比，硫酸镁静脉注射20和30min时，疼痛明显减轻，且静脉注射硫酸镁安全、耐受性良好[38-39]。

2.2.4 其他 抗癫痫药（如拉莫三嗪、托毗醋等），NMDA受体拮抗剂（氯胺酮、右美沙芬、美金刚和金刚烷胺等）等药物治疗效果尚不明确[4]。

3 联合用药

3.1 加巴喷丁+去甲替林 联合用药（加巴喷丁＜3600mg/d+去甲替林＜100mg/d）的效果明显优于两种药物单用（加巴喷丁＜3600mg/d，去甲替林＜100mg/ d），除联合用药组口干的发生率高于加巴喷丁治疗外，最大耐受剂量联合用药和单药治疗的不良反应相似;联合用药可显著改善PHN的主要并发症（睡眠障碍）[29]。因此，联合用药可更好地缓解PHN患者的疼痛。

3.2 普瑞巴林+阿米替林 在一项为期6个月的临床研究中（45人）[40]，联合用药（普瑞巴林75mg 1天2次+阿米替林25mg 1天1次）的效果优于两种药物单用（普瑞巴林75mg，1天2次，阿米替林25mg，1天1次）。在治疗8周后，联合用药和单药治疗的不良反应相似，阿米替林组的患者普遍出现口干，普瑞巴林组出现乏力和头晕，联合用药组同时出现头晕和口干。故可认为单独用药效果不好的情况下可以尝试联合用药。

3.3 吗啡+加巴喷丁 研究[41]显示，与单药治疗（吗啡120mg/d,加巴喷丁3200mg/d）相比，吗啡和加巴喷丁联用（吗啡60mg/d+加巴喷丁2400mg/d）可更好地缓解疼痛。联合用药组便秘和镇静的发生率高于加巴喷丁单药治疗组，口干的发生率高于吗啡单药治疗组。最大耐受剂量方面联合用药和单药治疗的不良反应相似。与单用吗啡相比，联合用药更能减轻情绪反应，有更好的效果和社会功能评分。因此，联合用药更有效且不良反应没有明显增加，表明联合用药优于单一用药。

3.4 5%利多卡因贴片+普瑞巴林 在一项随机临床试验（148人）[29]中，5%利多卡因贴片或普瑞巴林（150～600mg/d）单药治疗4周后，治疗效果不理想的患者接受5%利多卡因贴片+普瑞巴林（150～600mg/d）联合用药8周，PHN疼痛缓解。大部分不良反应与普瑞巴林有关，当向普瑞巴林治疗中加入5%利多卡因贴片时，普瑞巴林用量减少。因此，联合用药更易耐受。

3.5 新型用药 A型肉毒素（BTX-A）[42]、EMA401[43]、KA1-1678[44]、JTS-653[45]等药物在治疗PHN方面具有一定效果。

预防用药的主要目的是阻止或减少PHN的发生。尽早应用疫苗、加巴喷丁+抗病毒药、阿米替林+抗病毒药能够起到不错的效果，尤其对于年龄＞60岁的带状疱疹患者。治疗用药的主要目的是通过缓解疼痛来提高患者的生活质量。对于轻中度疼痛的PHN患者或者老年PHN患者，应先给予局部用药，与全身用药相比，局部用药效果确切且副作用小，患者有更好的耐受性，5%利多卡因贴片较8%辣椒素贴片、芬太尼透皮贴更有效且局部不良反应更少。治疗效果不好的患者或中重度疼痛的患者应考虑联合用药，选择两种全身用药或一种全身用药加局部用药较单独用药有效；与应用两种全身用药相比，应用一种全身用药加局部用药不良反应更少且耐受性更好。对于以上方法治疗效果不好的患者，最后再考虑应用其他用药或其他治疗手段来治疗PHN。

［1］Jeon YH.Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia：Practical Consideration for Prevention and Treatment［J］.Korean J Pain，2015，28（3）：177-184.

［2］Tina Khadem，Vanessa Stevens.Therapeutic Options for thereatment of Postherpetic Neuralgia：A Systematic Review［J］. Journal of Pain&Palliative Care Pharmacotherapy，2013，27（3）：268-283.

［3］Dworkin，Obert，O'Connor，et al.harmacologic management of neuropathic pain：Evidence-based recommendations［J］.Pain，2007，132（3）：237-251.

［4］Attal N，Cruccu G，Baron1 R，et al.EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain：2010 revision［J］.European journal of neurology，2010，17（9）：1113-e88.

［5］Mai Luu.Practice parameter：treatment of postherpetic neuralgia：an evidence-based report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology［J］. Douleurs：Evaluation-Diagnostic-Traitement，2005，6（3）：179-179.

［6］神经病理性疼痛诊疗专家组.神经病理性疼痛诊疗专家共识［J］.中国疼痛医学杂志，2013，19（12）：705-710.

［7］Takao Y，Miyazaki Y.Incidences of Herpes Zoster and Po-stherpetic Neuralgia in Japanese Adults Aged 50 Years and Older From a Community-based Prospective Cohort Study：The SHEZ Study［J］.Epidemiol，2015，25（10）：617-625.

［8］Jubelt B.A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults［J］.Journal of Infectious Diseases，2005，5（6）：427-428.

［9］Simberkoff MS，Arbeit RD，Johnson GR，et al.Safety of Herpes Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study［J］. Annals of Internal Medicine，2010，152（9）：545-W185.

［10］Kanbayashi Y，Hosokawa T.Vaccination Against and Treatment of Acute Herpes Zoster for Prevention of Post-Herpetic Neuralgia［J］.Curr Pain Headache Rep，2013，17（1）：37．

［11］Simberkoff MS，Arbeit RD.Safety of Herpes Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study.A Randomized Trial［J］.Ann Intern Med，2010，152（9）：545-554.

［12］Lapolla W，Digiorgio C，Haitz K，et al.Incidence of postherpetic neuralgia after combination treatment with gabapentin and valacyclovir in patients with acute herpes zoster［J］.Arch Dermatol，2011，147（18）：901-909．

［13］Bowsher D.The effects of pre-emptive treatment of postherpetic neuralgia with amitriptyline：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Pain Symptom Manage，1997，13（6）：327-331．

［14］Paisley P，Serpell M.Diagnosis and management of postherpetic neuralgia［J］.Practitioner，2015，259（1778）：21-24.

［15］Lixin Zhang，Michelle Rainka.A Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Trial to Assess the Efficacy and Safety of Gabapentin Enacarbil in Subjects With Neuropathic Pain Associated With Postherpetic Neuralgia（PXN11 0748）［J］.The Journal of Pain，2013，14（6）：590-603．

［16］Rainer Sabatowskia，Rafael Galvezb，DA Chevry，et al.Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia：results of a randomised，placebo-controlled clinical trial［J］.Pain，20 04，109（1-2）：26-35．

［17］Setsuro Ogawa，Jo Satoh.Pregabalin Treatment for Peripheral Neuropathic Pain［J］.Drug Saf，2012；35（10）：793-806．

［18］Phaedra Johnson，Laura Becker.Real-World Treatment of Post-herpetic Neuralgia with Gabapentin or Pregabalin［J］. Clinical Drug Investigation，2013，66（1）：35-44．

［19］Wiffen Pj，Derry S，Moore Ra，et al.Carbamazepine for acute and chronic pain in adults［J］.Cochrane Database Syst Rev，2011，66（1）：2183．

［20］Criscuolo S，Auletta C，Brogi F，et al.Oxcarbazepine monotherapy in postherpetic neuralgia unresponsive to carbamazepine and gabapentin［J］.Acta Neurol Scand，2005，111（4）：229-232．

［21］Attal N.Pharmacological treatment of neuropathic pain in primary care［J］.Rev Prat，2013，63（6）：795-802．

［22］Dubinsky R.M，Kabbani H，El-Chami Z，et al.Practice parameter：treatment of postherpetic neuralgia：an evidencebased report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology［J］.Neurology，2004，63（6）：959-965．

［23］Kathleen Hempenstall，Turo J.Nurmikko，et al.Analgesic Therapy in Postherpetic Neuralgia：A Quantitative Systematic Review［J］.Analgesia in Postherpetic Neuralgia，2005，2（7）：164．

［24］Peter C，Watson H，Lee Vernich，et al.nortriptyline versus amitriptylineinpostherpeticNeuralgia［J］.Neurology，1998，51（4）：1166-1171．

［25］Tiina Saarto，Phil J，Wi En.Antidepressants for neuropathic pain-a summary of Cochrane systematic review［J］.Journal of Neurology，Neurosurgery&Psychiatry，2010，81（12）：1372.

［26］Stefanie，Rehm，R Baron.Post-herpetic neuralgia：5%lidocaine medicated plaster，pregabalin，or a combination of both?A randomized，open，clinical effectiveness study［J］. Current Medical Research&Opinion，2010，26（7）：1607-1619.

［27］Kanai A，Okamoto T，Suzuki K，et al.Lidocaine Eye Drops Attenuate Pain Associated with Ophthalmic Postherpetic Neuralgia［J］.Anesth Analg，2010，110（5）：1457-1460.

［28］Bruckenthal P，Barkin Rl.Options for treating postherpetic neuralgia in the medically complicated patient［J］.Ther Clin Risk Manag，2013，9（4）：329-340.

［29］Mendlik MT，Uritsky TJ.Treatment of Neuropathic Pain［J］. Curr Treat Options Neurol，2015，17（12）：50.

［30］Raja SN，Haythornthwaite JA，Pappagallo M，et al.Opoids versus antidepressants in postherpetic neuralgia：a randomized，placebo-controlled trial［J］.Neurology，2002，59（7）：1015-1021.

［31］Hempenstall K，Nurmikko TJ，Johnson RW，et al.Analgesic therapy in postherpetic neuralgia：a quantitative systematic review［J］.American Journal of Obstetrics and Gynecology，2004，59（10）：1039-1040.

［32］Keith Milligan，Michel Lanteri-Minet，Borchert K，et al. Evaluation of long-term efficacy and safety of transdermal fentanyl in the treatment of chronic noncancer pain［J］.Journal of Pain，2001，2（4）：197-204.

［33］Boureau，Francois，M Kabir-Ahmadi.Tramadol in post-herpetic neuralgia：a randomized，double-blind，placebocontrolled trial［J］.Pain，2003，104（1-2）：323-331.

［34］Peppin JF，Pappagallo M.Capsaicinoids in the treatment of neuropathic pain：a review［J］.Ther Adv Neurol Disord，2014，7（1）：22-32.

［35］Webster Lr，Peppin Jf，FT Murphy et al.Efficacy，safety，and tolerability of NGX-4010，capsaicin 8%patch，in an open-label study of patients with peripheral neuropathic pain［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，93（2）：187-197.

［36］Burness Cb，Mccormack Pl.Capsaicin 8%Patch：A Review in Peripheral Neuropathic Pain［J］.Drugs，2015 Dec 14.［Epub aheadofprint］.

［37］Jennifer Sayanlar，Nilufer Guleyupoglu，R Portenoy，et al. Trigeminal postherpetic neuralgia responsive to treatment with capsaicin 8%topical patch：a case report［J］.Headache Pain，2012，13（7）：587-589.

［38］Brill S，Sedgwick PM，Hamann W，et al.Efficacy of intravenous magnesium in neuropathic pain［J］.British Journal of Anaesthesia，2002，89（5）：711-714.

［39］Gilron，Bailey，Joan M，et al.Nortriptyline and gabapentin，alone and in combination for neuropathic pain：a double-blind，randomised controlled crossover trial［J］.Lancet，2009，374（969）：96-97.

［40］Arun Achar，Gobinda Chatterjee，TG Ray，et al.Comparative study of clinical effificacy with amitriptyline，pregabalin，and amitriptyline plus pregabalin combination in postherpetic neuralgia［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol，2010，76（1）：63-65.

［41］Gilron I，Bailey Jm，Tu D，et al.Morphine，Gabapentin，or Their Combination for Neuropathic Pain［J］.The New England Journal of Medicine，2005，352（13）；1324-1334.

［42］Apalla，Zoe，Sotiriou，Tu D，et al.Botulinum Toxin A in Postherpetic Neuralgia：A Parallel，Randomized，Double-Blind，Single-Dose，Placebo-controlled Trial［J］.The Clinical Journal of Pain，2013，29（10）：857-864.

［43］ASC Rice，RH Dworkin，TD Mccarthy，et al.EMA401，an orally administered highly selective angiotensin II type 2 receptor antagonist，as a novel treatment for postherpetic neuralgia：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 2 clinical trial［J］.Lancet，2014，383（9929）：1637-1647.

［44］Cousins MJ，Dvm KP，Huang S，et al.The Safety and E-fficacy of KAI-1678-An Inhibitor of Epsilon Protein Kinase C（PKC）-Versus Lidocaine and Placebo for the Treatment of Postherpetic Neuralgia：A Crossover Study Design［J］.Pain Medicine，2013，14（4）：533-540.

［45］Kitagawa Y，Tamai I，Hamada Y，et al.The Orally Administered Selective TRPV1 Antagonist，JTS-653，Attenuates Chronic Pain Refractory to Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Rats and Mice Including Post-herpetic Pain［J］.Journal of Pharmacological Sciences，2013，122（2）：128-137.

（收稿：2016-05-31 修回：2016-06-13）

国家自然科学基金（No.81202823/H2902）；浙江省医药卫生科技计划（No.2014KYA157）；浙江省科技厅创新团队课题（No. 2011R50022-2）；浙江省自然科学基金（No.LY16H290003）

1浙江中医药大学（杭州 310053）；2浙江省中医院麻醉科（杭州，310006）

张娟，Tel：17826865090；E-mail：haishi46@163.com