脂蛋白(a)与心血管疾病的研究进展

李运丽，王岚峰

脂蛋白(a)与心血管疾病的研究进展

李运丽1，王岚峰1

1963年Kare Berg等[1]在北欧人群中发现了一种与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）结构相似的血浆蛋白质，并将其命名为脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]，近几十年，各国学者进行了一系列关于Lp（a）结构、功能、基因表达以及其在心血管疾病中作用的研究，并指出其与动脉粥样硬化有关的各类疾病有着密切关系，血清Lp（a）是一个独立于其他脂类参数的心血管疾病危险因素[2]，其浓度水平的上升预示着心血管疾病的发生危险。

1 Lp（a）的结构

血清Lp（a）是血浆脂蛋白的一种，关于其合成代谢的一系列研究认为，Lp（a）是肝脏合成的一种特殊脂蛋白，由富含胆固醇的低密度脂蛋白（LDL）通过二硫键与载脂蛋白（A）结合成的脂蛋白微粒[3]。Lp（a）的浓度受多个基因控制，载脂蛋白A的基因分布与环境、年龄等因素有关，造成其水平变化近13%[4]。

2 Lp（a）的代谢

Lp（a）具有高度遗传性，不受年龄、性别、体重、体育锻炼和药物的影响，主要在肝脏中合成[5]，半衰期大约38～55 h。与LDL不同，Lp（a）不能由极低密度脂蛋白（VLDL）转化而成，也不能转化为其他脂蛋白，是一类独立的脂蛋白。Kraft等[6]分析了肝脏移植患者的Lp（a）表型，发现肝脏移植后Lp（a）的表型改变成供体的表型，再次证实肝脏是Lp（a）的主要合成场所。

关于Lp（a）的降解途径尚存在争议，目前认为有两种，一种是通过LDL-C受体降解，另一种是通过非LDL-C受体降解。Lp（a）通过载脂蛋白B100介导的LDL-C受体途径进行代谢分解，有体外试验证明[7]，Lp（a）能与LDL-C竞争LDL-C受体并与之结合，使LDL-C的分解下降了30%～40%，而过度表达LDL-C受体的转基因小鼠血浆中，Lp（a）的清除率明显升高。家族性高胆固醇血症的患者由于缺乏LDL-C受体，Lp（a）降解减少，血浆中Lp（a）水平较对照组升高2～3倍。以上均提示Lp（a）的分解代谢和LDL-C受体密切相关。但是，也有临床数据显示，家族性高胆固醇血症的纯合子患者和正常人的Lp（a）清除率几乎相等[8]，提示与LDL-C受体无关的途径也发挥作用，但作用机制还不明确。

3 Lp（a）的致病性

Lp（a）的致病性以及可能的机制：①致动脉粥样硬化作用，Lp（a）在动脉壁发生氧化修饰，刺激内皮细胞分泌更多的细胞因子和生长因子，促进泡沫细胞的形成、血管平滑肌细胞的增生，导致动脉粥样硬化的发生；②促血栓形成，Lp（a）和血浆纤溶酶原的结构具有高度同源性，与纤溶酶原共同竞争血管内皮细胞表面的受体，抑制其激活，从而延缓血栓溶解，延缓血管壁损伤的修复，加速动脉粥样硬化的进程。近年来提出了一些新的致病机制：①内生性半乳糖凝集素-1可与Lp（a）结合，可能促进Lp（a）在血管内皮下的积聚，增加动脉硬化的发病风险[9]；②Lp（a）与脂蛋白相关磷脂酶A2结合，脂蛋白上的氧化磷脂被水解，产生溶血卵磷脂和氧化游离脂肪酸而促进炎症反应及动脉粥样硬化的形成[10]。

4 Lp（a）与心血管疾病

在人群中，Lp（a）浓度是相对稳定的遗传学标志，不受性别、年龄、饮食和外界物理因素的干扰[11]。在年轻人中发现有血浆Lp（a）水平增高的个体，在有冠心病家族史的青少年个体中，也发现Lp（a）水平升高，如果父母在50岁前发生过冠状动脉不良事件，那么其后代血浆Lp（a）水平与对照儿童有明显差异；有急性心肌梗死病史的青年中，血浆Lp（a）水平也较普通人明显增高[12]。

很多文献报道Lp（a）是动脉粥样硬化的独立危险因子。Lp（a）水平个体间的差异很大，有研究认为，当Lp（a）≥300 mg/L时，发生动脉粥样硬化的危险上升2倍[13]，并且可以用来判定冠心病的严重程度。也有研究[14]将浓度＞50 mg/dl定义为高脂蛋白（a）血症，与心血管疾病风险密切相关。高Lp（a）是心血管疾病的独立危险因素[14,15]，与心血管事件密切相关[16]。

有研究建议[17]，心血管疾病高风险人群应筛查Lp（a）水平，其理想水平为＜50 mg/dl，应用烟酸降低Lp（a）水平和心血管疾病风险。Lp（a）单核苷酸多态性决定其表达水平，同时与主动脉瓣钙化和主动脉狭窄临床事件相关[18]。Lp（a）和主动脉瓣狭窄风险相关，＞90 mg/dl 增加3倍[19]。Lp（a）水平升高，主动脉瓣狭窄风险增加[20]。由于降低Lp（a）的治疗方案有限，常规筛查仍存在争议。研究数据指出Lp（a）可能将中等和高风险心血管疾病人群再分类[21]，尤其是当Lp（a）水平很高时，将会增加心肌梗死和冠心病的风险[22]。Lp（a）≥30 mg/dl与血脂达标的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者不良预后有关[23]。Lp（a）与冠心病患者心血管事件高度相关，但研究存在异质性，其预后评估价值仍不确定[24]。

Lp（a）水平与未来冠心病发病风险独立相关，Lp（a）水平是非常稳定的个体，其与冠心病已知危险因素无明显相关[25]。急性冠状动脉综合征（ACS）组血清Lp（a）水平明显高于稳定冠心病（CAD）组和对照组，血清Lp（a）水平与血管内超声评价斑块易损性指标相关，Lp（a）可作为冠状动脉易损斑块的评估因子[26]。Kamstrup等[27]研究证实，高水平Lp（a）人群心肌梗死发病风险提高3～4倍。

5 治疗进展

心血管疾病已严重威胁人们健康及生命。Lp（a）是血脂的重要组成部分，具有致动脉粥样硬化和促血栓形成作用，是心血管疾病的独立危险因素。

普遍认为Lp（a）浓度不受年龄、性别、饮食及外界环境的影响[28,29]，个体中其水平相对稳定，目前尚无明确的直接降低Lp（a）的治疗方法[30]。目前推荐的降脂策略集中在LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）方面[31]。有学者认为烟酸类可降低升高的Lp（a），但存在异议。阿昔莫司为烟酸的异构体，通过抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸的释出，减少三酰甘油（TG）合成，抑制VLDL和LDL-C的合成，同时激活脂肪酶，加速LDL-C分解，降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C[32-34]。国内一项研究显示[35]，纳入血浆Lp（a）＞0.3 mg/dl的213例患者，随机分为阿昔莫司组和阿托伐他汀组，分别在服药前及服药后第4周和第8周检测Lp（a）水平，两组总胆固醇（TC）、TG、LDL-C均明显降低，HDL-C轻度升高，阿昔莫司组较阿托伐他汀组改善更明显。一项Meta分析指出[36]，在尚未使用他汀而将烟酸作为基础降脂治疗时，烟酸可减少主要冠状动脉事件、卒中以及其他心血管事件，但不能明确烟酸通过降低了Lp（a）发挥作用。一项多中心试验指出[37]，血液净化可有效降低Lp（a），而且长期持续净化患者，未发生新的心血管事件。目前研究主要集中在新型可降低Lp（a）的药物上，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂[38]，PCSK9是一种丝氨酸蛋白酶，与LCL受体结合，加速其分解并增加LDL-C水平，因此，PCSK9在胆固醇代谢中发挥了关键作用。有研究表明抑制PCSK9基因能够降低LDL-C，间接降低Lp（a）水平。但是PCSK9抑制剂还处在研究阶段，虽然近几年PCSK9抑制剂Evolocumab、Alirocumab相继上市，但价格较贵、应用时间较短，临床疗效尚不明确。

随着人们对心血管疾病的重视及对生活质量要求的不断提高，心血管疾病的危险因素控制越来越引起关注，高水平Lp（a）的控制也不可忽视。

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本文编辑：姚雪莉

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