临床研究设计方案要点之临床试验方案设计的几点思考

桂裕亮，陈尊，田国祥，曾宪涛

• 循证理论与实践 •

临床研究设计方案要点之临床试验方案设计的几点思考

桂裕亮1，陈尊2，田国祥3，曾宪涛1

临床试验方案是开展临床试验时不可或缺的关键点，主要包括医学、伦理、统计和试验管理四个方面的设计。设计一份合适的临床试验方案在开展临床试验的过程中至关重要，科学、详尽、清晰的临床试验方案是保证临床试验取得成功并能保证其科学性、可靠性和准确性。本文结合临床试验方案设计的准则和本团队多年来的实践心得，对临床试验方案设计中几个容易出现考虑纰漏或疑惑的方面进行了简要分析，以期为临床试验方案设计提供参考。

临床研究；临床试验；临床试验方案；干预性研究

临床试验旨在确定某种干预措施（包括药物、手术、心理、矫正疗法等，或兼而有之）是否与疾病的自然史相关，是否能够提高某项有效治疗方法的疗效，或与其他治疗方式相比有哪些不可接受的不良反应等，可分为药物和医疗器械临床试验[1,2]。开展临床试验，临床试验方案是不可或缺的关键点，涉及医学、伦理、统计和试验管理4个方面。临床试验方案是叙述临床试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织，包括统计学分析、试验执行和完成条件的书面文件，科学、详尽、清晰的试验方案是保证临床试验取得成功并保证其科学性、可靠性、准确性的重要依据[3]。因此，设计一份合适的临床试验方案在开展临床试验的过程中至关重要。

临床试验方案设计的每一个步骤不仅需要满足方案的专业性和可操作性，还必须符合《赫尔辛基宣言》原则和相关法规的要求，如《药物临床试验质量管理规范》[4]、《医疗器械临床试验质量管理规范》[5]，两者对试验方案需要包含的内容也进行了规定。尽管随着国家食品药品监督管理局对各类指南和指导原则的颁布和不断更新，临床试验方案的设计质量和规范有了很大程度的提高，但因为缺乏对每项条目内容进行具体的解释及限定，在实际开展临床试验方案的设计中仍然存在一些值得关注的问题。

1 临床试验常用设计类型

在撰写临床试验方案时，首先需要明确整个试验的设计类型，只有选择合适的试验设计类型，才能更快、更好的达到试验的预期目的。临床试验常用的设计类型包括平行组设计、交叉设计、析因设计和成组序贯设计四种[6,7]。目前临床上多采用平行组设计和交叉设计，可根据实际需要考虑采用析因设计和成组序贯设计进行试验。

1.1 平行组设计 平行组设计是将符合试验要求的受试者随机分为试验组和对照组进行观察，常用于探索性临床试验和确证性临床试验。对照组的类型包括安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药对照和外部对照5种，其中安慰剂对照和阳性对照最为常用。合理设置对照组，需要在当前已有的药物、疾病背景进行全面的循证评价基础上进行，方能不会因为选择失误而造成伦理上的违背以及人力、物力的浪费[8]。

1.2 交叉设计 交叉设计是一种自身对照的试验方法，是将每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受试验药或对照药处理，常用于药物的生物等效性或临床等效性试验。交叉设计多用于慢性病，特别适合症状或体征在病程中反复出现且病程较长的疾病，如溃疡病、风湿病、高血压等。优点是消除个体差异，节省研究样本；缺点在于洗脱期时间难以确定，两阶段病情轻重程度难以一致、影响可比性及研究时间较长。

1.3 析因设计 析因设计是一种多因素的交叉分组试验方法，通过对处理因素的不同组合，可以对两个或更多的处理因素同时进行评价，适用于多个药物采用不同剂量（水平）组合的临床试验评价。如贺君等[9]采用两因素（穴位、药物）和两水平（常规、虚寒）析因设计的方法（2×2），探寻天灸疗法治疗虚寒型哮喘的最佳穴位组合及药物配伍，发现虚寒穴位配合虚寒药物可减轻患者的临床症状，控制哮喘发作，并提高患者生存质量。

1.4 成组序贯设计 成组序贯设计指将试验组与对照组按相同比例分成数个批次，每一批受试者完成方案规定的试验后，即将该批次揭盲并对结果进行分析，以确定试验是否继续进行。成组序贯设计可避免盲目加大样本而造成浪费、但又不至于因样本过小而得不到应有的结论，常用于大型、观察期较长或事先不能确定样本量的临床试验[10]。如王传航等[11]进行的一项益肾活络丸治疗慢性非细菌性前列腺炎的临床试验，事先不固定样本量，每完成20～30例（两组合计）观察作一次序贯检验，直到可以作出统计学结论为止，不再继续观察。最终仅需观察检验一次（共24例患者），其综合疗效即存在显著性差异，减少了样本量，节约了试验成本，同时缩短了试验周期。

2 临床研究方案设计时常见问题

2.1 受试者的选择 样本代表性的好与差直接影响临床试验结果的普适性，受试者/研究对象作为临床试验的主体，应该具有样本代表性。受试者能否入组取决于临床试验方案中的纳入、排除标准，合理的纳入、排除过程是保证临床试验科学、顺利开展的前提[12]。

目前国家法律法规对纳入、排除标准并没有明确的定义，也没有可供参考的指导原则、论著和文献，导致各试验方案中纳入、排除标准各不相同。张强等[13]认为纳入标准应当是指能够人组的基本条件，只要诊断符合，就可以被纳入；排除应该是在符合纳入标准基础上的其他不满足试验要求的特殊情况，因此诸如年龄、性别、妊娠、肝肾功能不全、对试验药物可能过敏、有其它重大疾病等，这些均应放入排除标准。

本团队认为每个临床试验方案中具体的纳入、排除标准应根据该临床试验目的进行制定，选择合适的受试者，不仅要具有样本代表性，还要排除可能会对试验的开展、试验结果造成影响的受试者人群。简而言之，排除标准应该是纳入标准的补充，而非其对立面或相反面，如“纳入心血管疾病的患者”时，排除标准应为“排除心血管疾病合并糖尿病的患者”而非“排除非心血管疾病患者”。

2.2 伦理设计时应考虑的问题 伦理设计是所有临床试验都必不可少的部分并占有及其重要的地位。伦理设计应遵循《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员会《人体生物医学研究国际伦理指南》和我国《药物临床试验质量管理规范》的原则，使受试者的尊严、权力、安全和健康得到保证。

在伦理设计时应充分考虑以下7个方面[14]：①临床试验方案设计应认真评估试验的利益与风险、权利与隐私（代码），试验研究过程中不应对患者带来身心方面的伤害。②研究者首先应对研究全过程和受试者负责，试验前需报请伦理委员会审批，研究方案应符合赫尔辛基宣言和伦理道德要求，试验前获得伦理委员会批准和学术委员会审定后方可开始临床试验。③遵循自愿参加原则。受试者入选前，研究人员须获得受试者签字的书面知情通知书。研究人员首先向受试者说明本项临床研究的性质、目的和风险，并使受试者确信同意参加本研究后有权随时退出，给受试者足够的时间考虑后，由其本人自愿决定参加临床研究，并与负责医生一同在知情同意书上签字。④患者有权在试验的任何阶段不需要任何理由退出研究。对中途退出研究的患者应该一如既往地给予关心和治疗，不应歧视他们。⑤参加试验的医生应时刻负有医疗职责，应充分掌握试验药物可能的不良反应及抢救措施；观察病房要备有抢救药品与设备，以保障受试者的安全。⑥每名参加试验的研究人员应经过GCP培训/学习，具有合格的资格。⑦临床试验应建立试验质量控制系统（质保员）。

2.3. 样本量估算 临床研究的客观规律性需要通过一定数量的重复观测才能显现出来。科学、合理的对临床试验样本含量进行估算，不仅可以达到预期研究结果，还能有效减少人力、物力、财力和时间的浪费。因为不同的研究设计类型其样本量估算的方法是有所区别的，因此在估算样本量之前，要充分理解研究的假设检验是属于优效性检验、非劣效性检验还是等效检验，并根据科研假设的目的及其测量参数的性质，选择相应的统计计算公式进行样本量估算。估算的样本量是研究最少需要量，要充分考虑到受试者中可能有不合作、中途脱落、失访的情况，一般试验时增加10%～20%的观察对象。样本含量估计要求估计每组的样本数，估计率间或均数间差异时要符合客观事实，必要时应做预实验或文献调查[15]。除考虑研究设计类型外，还应考虑结局指标是属于计量指标还是计数指标，这也会影响到样本量的估算。

2.4 临床试验方案的报告与发表 与临床试验一样，临床试验方案也有其自己的报告规范SPIRIT 2013（Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials），该报告规范包括了33个条目，是当前推荐使用的临床试验方案报告规范[2]。在完成临床试验方案设计后，需要在注册平台上进行注册，当前要求前瞻性随机对照试验必须在开始前注册，观察性研究尚未进行统一要求，但越来越多的医学期刊杂志对注册研究的范围进行了扩大，要求与人相关的临床试验都要进行注册[16]。越来越多的期刊、特别是高质量高影响力的国际刊物明确提出只接受正式注册过的临床试验论文投稿，因此不进行注册会大大缩小目标期刊的范围，造成不必要的损失。

临床试验方案首先是发表在注册平台上；此外，临床试验方案也是可以在正式出版的刊物上发表的，如可以发表于BMC集团旗下的刊物Trials（http://trialsjournal.biomedcentral.com/），但发表的前提之一是必须有注册号。

3 结语

虽然《药物临床试验质量管理规范》[4]和《医疗器械临床试验质量管理规范》[5]对临床试验方案的内容进行了规定，但临床试验方案的设计并不简单。本文结合本团队在日常工作中的经验对方案设计的几个容易出现考虑纰漏或疑惑的方面进行了简要的介绍及分析，为在进行临床试验方案设计时，充分考虑每个步骤的各方面因素，确保设计出一份科学、合理、操作性强的临床试验方案提供参考。

此外，随着我国慢性疾病的疾病负担加重及N-of-1试验的方法学不断完善和普及，这种研究方法也在得到不断的重视，其使用频率应该会增加，其方案设计同样要考虑上述除样本量之外的问题，有关N-of-1试验的方法介绍可参考商洪才研究员团队的系列文章[17-19]。再者，真实世界研究也需要进行研究方案的设计[20,21]，且真实世界研究并不单是观察性研究，在设计真实世界研究的方案时，本文亦可提供参考。总之，结合研究的具体主题，全面综合临床专家及方法学家的意见，设计出考虑全面、设计优良的临床试验方案既能够保证试验的顺利推进，又可以避免因为考虑不到位所带来的实施、发表时不必要的损失。

[1] 王行环. 基于临床实践的研究选题与转化[J]. 武警医学,2017,28(2): 109-14.

[2] 赵晶晶,龙泳,刘学东. 2013临床试验方案规范指南(SPIRIT)及其解读[J]. 中国循证儿科杂志,2014,9(5):381-8.

[3] 王帅帅,何聪. 国内药物临床试验方案撰写流程[J]. 中国药物经济学, 2014,(10):71-3.

[4] 国家食品药品监督管理总局. 《药物临床试验质量管理规范》(局令第3号)[EB/OL]. Available from: http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/24473.html.

[5] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)[EB/OL]. Available from: http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/148101.html.

[6] 米玛卓嘎. 药物临床试验设计概述[J]. 西藏科技,2015,(4):56-9.

[7] 孙凤,主编. 医学报告规范解读[M]. 北京: 北京大学医学出版社, 2015.

[8] 翁鸿,尹庆锋,王朝阳,等. 临床研究方案设计要点之对照药物的选择[J]. 中国循证心血管医学杂志,2017,9(4):385-7.

[9] 贺君,毕文卿,庄礼兴,等. 基于析因设计的天灸疗法防治虚寒型哮喘优化研究[J]. 上海针灸杂志,2014,33(1):34-7.

[10] 翁鸿,武珊珊,张永刚,等. 序贯Meta分析方法学简介[J]. 中国循证医学杂志,2016,16(10):1216-20.

[11] 王传航,李兰群,周强,等. 益肾活络丸治疗慢性非细菌性前列腺炎的成组序贯临床试验[J]. 北京中医药大学学报(中医临床版), 2004,11(2):9-11.

[12] 曾宪涛,孙竹,汤红明. Meta分析系列之十: 合格标准的制定. 中国循证心血管医学杂志,2013,5(1):6-9.

[13] 张强,蒙萍,单爱莲. 关于药物临床试验方案中纳入、排除标准的若干思考[J]. 中国临床药理学杂志,2017,33(2):99-101.

[14] 王晓霞,李育民. 把握临床研究方案做好新药临床试验[J]. 中国药物与临床,2012,12(1):48-9.

[15] 韩梅,杨国彦,王禹毅,等. 中医药临床试验方案设计思路及报告规范[J]. 中国中西医结合杂志,2014,34(8):907-10.

[16] 邬兰,田国祥,王行环,等. 临床试验的注册及注册平台比较分析[J].中国循证心血管医学杂志,2017,9(2):129-34.

[17] 王辉,翟静波,陈静,等. 单病例随机对照试验的设计和实施要点[J].中国循证医学杂志,2017,17(3):364-8.

[18] 翟静波,商洪才,李江,等. 单病例随机对照试验的统计分析方法[J].中国循证医学杂志,2017,17(4):494-6.

[19] 李江,翟静波,商洪才,等. 单病例随机对照试验的证据级别和报告规范[J]. 中国循证医学杂志,2017,17(5):612-5.

[20] 曾宪涛,朱婷婷,孟详喻,等. 临床研究设计方案要点之药品上市后再评价研究不良事件的管理[J]. 中国循证心血管医学杂志,2017, 9(5):672-4.

[21] 曹越,尹庆锋,曾宪涛. 真实世界研究概述[J]. 武警医学,2017,28(4): 400-3.

本文编辑：孙竹

Key point of clinical research protocol design--ponders on design clinical trial protocol

GUI Yuliang*, CHEN Zun, TIAN Guo-xiang, ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

ZENG Xian-tao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

The clinical trial protocol is a indispensable element for performing clinical trials, it major contains medical design, ethics design, statistics design, and trial management design. Designing a suitable protocol is very important for performing the clinical trial, because a scientific, detailed, and clear protocol can ensure the trial come to success and ensure the scientificity, reliability, and accuracy of the trial. In this article, we analyzed and introduced the some points which is easy occur careless mistake or puzzled based on the principle of design clinical trial protocol and our practical experience, in order to provide some references for design clinical trial protocol.

Clinical research; Clinical trial; Clinical trial protocol; Interventional study

R4

A

1674-4055(2017)06-0641-03

国家重点研发计划专项基金(2016YFC0106300)

1430071 武汉,武汉大学中南医院循证与转化医学中心 武汉大学循证与转化医学中心 武汉大学第二临床学院循证医学与临床流行病学教研室;2210008 南京,江苏法迈生医学科技有限公司;3100700 北京,中国人民解放军陆军总医院干四科

共同第一作者：陈尊

曾宪涛,E-mail: zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.01