起搏器在心房颤动预防和治疗中的作用

孙超

· 综述 ·

起搏器在心房颤动预防和治疗中的作用

孙超

起搏器；心房颤动

心房颤动（房颤）是临床最常见的、随年龄增长发病率日益增加的心律失常。40岁后发生房颤的终生风险，在欧洲男性为26%、女性为23%［1］。中国成年人房颤终生风险约为20%，随着年龄增长发病率升高［2］。房颤发病和年龄的内在联系，其病理生理基础尚不完全清楚，老年过程伴随的纤维化可能起重要的作用［3］。房颤患者植入起搏器的主要目的是治疗症状性心动过缓，没有证据显示起搏治疗能够改变房颤发生发展的病理生理基础。尽管如此，起搏治疗领域一直在寻求技术革新，以期通过生理性起搏（physiological pacing）或加强治疗干 预（atrial overdrive pacing，AOD/anti-tachycardia pacing，ATP）来减少起搏器患者的房颤负荷。本文回顾起搏器在预防和治疗房颤方面的应用。

1 起搏器预防和干预房颤的发展历程

1.1 生理性起搏

许多房颤患者存在病态窦房结综合征（病窦），有心动过缓症状，需要永久起搏器治疗。既往研究显示，只有生理性右心房起搏有助于预防房颤的发生［4］。

1.1.1 保持房室同步功能 生理性起搏这一概念一直在发展，最早出现在加拿大生理性起搏临床试验［5］（Canadian trial of physiological pacing，CTOPP）中，意指保持房室同步功能的起搏模式。它与单纯右心室起搏不同，避免了窦性心律患者房室收缩不同步，减少了房颤风险。2006年一项Meta分析［6］，包括7231例患者经过35000患者年随访，比较生理性起搏与右心室起搏。结果显示，接受生理性起搏的患者房颤发生率显著降低（HR 0.8， 95% CI 0.72～0.89），这些患者多数安装了双腔起搏器（DDD/R），一些接受AAI起搏器（电极导线放置在右心耳）治疗。

1.1.2 保持心室同步功能 尽管保持了房室同步功能，多个随机对照试验（RCT）研究显示，与单纯右心室心尖部起搏比较，房室同步起搏在降低死亡率、减少心力衰竭（心衰）和房颤等方面并无优势［5，7-8］。导致这种情况的原因在于右心室起搏比例过高造成心室收缩不同步：右心室收缩早于左心室、间隔收缩早于左心室游离壁，产生类似左束支阻滞的效果，心脏泵功能受损［9］，心衰和房颤发生风险增加［10］。起搏模式选择研究（mode selection trial，MOST）亚组分析显示，房颤发病中起决定性作用的因素，是右心室起搏总负荷而不是起搏模式。在该研究中，DDD/R组右心室起搏比例＞40%的患者，心衰住院风险倍增（HR 2.99 ， 95% CI 1.15～7.75），且随着起搏比例每升高1% ，房颤风险增加0.7%［10］。

（1）减少不必要的右心室起搏。

基于一些临床研究观察结果，建议起搏器和植入型心律转复除颤器（ICD）治疗中尽量减少不必要的右心室起搏 ，鼓励自身房室传导［10-12］。一般采取三种策略：DDD起搏设置固定的长AV延迟（delay），AV滞后（hysteresis），AAI（R）-DDD（R）模式转换。这些策略一方面鼓励自身房室传导、减少起搏器电池电量消耗，另一方面可能带来不利的临床后果。

固定的长AV延迟，如果设置过长，心房总不应期（total atrial refractory period，TARP）延长可导致上限频率跟踪行为发生改变，起搏器在比较低的心房跟踪频率即出现文氏阻滞或2∶1阻滞，可引起运动诱发的房室传导阻滞；如果缩短心室后心房不应期（post-ventricular atrial refractory period，PVARP）来矫正延长的TARP，则有发生起搏器介导的心动过速风险。

为了解决上述问题，AV滞后算法（algorithm）应运而生，通过不断搜索自身房室传导时间，起搏器设置一个略长于自身房室传导时间的AV 延迟，以减少右心室起搏，但是在有限的研究中未显示其优越性［13］。

AAI（R）-DDD（R）模式转换见于多个起搏器公司的产品［14］，尽管早期研究结果令人鼓舞：心室起搏管理（managed ventricular pacing，MVP）和SeachAV+（美敦力AV滞后）较传统DDD起搏，减少心功能正常的病窦患者新发房颤发生率（7.9%比12.7%）［15］。但近期一项Meta分析显示，与标准DDD起搏比较，减少右心室起搏的模式（algorithms）未能减少持续房颤、全因住院和全因死亡发生率［16］，该分析共纳入了7个随机对照研究的4119例患者。而且在ICD患者观察到，PR间期＞230 ms时，MVP较VVI备用起搏（低限频率40次/min），明显增加死亡和心衰事件发生率［17］，两组患者心室起搏比较差异无统计学意义，提示不良预后可能与MVP允许PR间期显著延长有关。此外，临床研究显示MVP允许部分患者AV间期显著延长达300 ms以上［18］，有报道可促发心律失常［19-20］。

非生理性AV延迟是这类起搏模式带来的问题之一。Cheng等研究［21］表明PR间期延长＞200 ms，房颤和全因死亡风险增加。过度延长PR间期可带来不良的血流动力学后果：房室失同步，左心房压升高，左心室充盈受损，二尖瓣关闭延迟以及舒张期二尖瓣反流，后者在PR间期＞230 ms时尤为明显［22］。除此之外，还可以激活自主神经反射，增强交感神经张力，引起起搏器综合征等［23］。

综上所述，对房室传导功能正常的病窦患者和ICD患者，以心房起搏为基础尽量减少不必要右心室起搏；对存在房室传导阻滞但有自身房室传导的患者，需谨慎使用程控起搏器，评估“减少右心室起搏的模式”可能带来的非生理性AV 延迟和不良血流动力学后果。

（2）恢复心室同步功能的其他尝试

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，并且有年轻化趋势，除了对治疗效果的关注，对于术后生活质量问题也提出更高的要求。因此，保证精准的分期，制定个体化、针对性的治疗方案，减少复发和转移、改善预后成为研究的热点。淋巴结转移是影响宫颈癌患者预后的重要因素，常规病理组织学检查淋巴结阴性的患者仍有15%的复发率，其中盆腔淋巴结复发约占67%[1-2]，说明存在传统病理检查不能发现的微转移，如何检测微转移成为关键。

房室传导阻滞患者心室起搏比例高，起搏模式更注重于心室生理化起搏，减少心室不同步。

①双心室同步起搏（BiV起搏）

既往研究显示，BiV起搏可以纠正心室不同步，在心衰伴左心室射血分数（LVEF）显著降低＜35%且QRS增宽＞120 ms患者，可以改善心功能、逆转心脏重构，降低死亡和心衰风险［24-26］；右心室起搏后出现心功能不全的患者升级为BiV起搏，可逆转左心室重构，改善心功能［27］。房颤患者，房室结消融后，BiV起搏组运动耐量和LVEF值，明显好于右心室起搏组，特别是伴心功能不全时这一点更明显［28］。

房室传导阻滞患者BiV起搏是否比传统DDD起搏有更多优势？临床研究对LVEF正常和LVEF减低的患者分别给予两种起搏模式治疗，观察到不同的结果［29-33］。

BLOCK HF研究［30］纳入心衰LVEF减低的房室传导阻滞患者691例，随机给予右心室起搏和BiV 起搏比较，复合终点事件（左心室收缩末期容积指数＞15%、因心衰急诊就诊、死亡）的差异。入选患者中135例为I度房室传导阻滞，227例为II度房室传导阻滞，329例为III度房室传导阻滞，LVEF≤50%，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级I、II或III级，且不满足心脏同步化治疗 （CRT） 适应证，患者随机分为CRT并双心室起搏器 （CRT-P）， CRT并心脏复律除颤器（CRT-D）或右心室心尖部起搏治疗组，平均随访37个月，心室起搏比例均＞97%，结果显示，CRT-P组复合终点事件相对风险减少26%，CRT-P和CRT-D获益相近。

PACE研究［31］是首个随机、多中心对照研究，纳入LVEF正常患者177例，随机给予右心室心尖部起搏和BiV起搏的比较。随访1年后，右心室起搏组LVEF下降 ［（61.5±6.6）%比（54.8±9.2）%，p＜0.01］，左心室舒张末容积增大，BiV起搏避免了这种改变，亚组分析显示房室传导阻滞患者获益与之相近。随访2年后，右心室起搏组LVEF和左心室舒张末期容积进一步恶化，BiV起搏组无变化。长期随访，BiV起搏组因心衰住院较右心室起搏组减少［34］。

BioPace研究［35］以死亡和首次心衰住院，这一复合终点评估右心室起搏和BiV起搏的效果。入组1810例患者基线LVEF两组比较，差异无统计学意义，可为任意LVEF平均随访5.6年，结果显示两组患者复合终点比较，尽管BiV起搏组显示其优越性，但差异无统计学意义（P=0.08）。

现有临床研究结果，不支持在LVEF正常患者预防性使用BiV起搏。患者如果不具备CRT治疗适应证，仅在下述情况建议给予BiV起搏：LVEF≤35%，拟植入新起搏器或更换起搏器，预计心室起搏比例＞40% ；或LVEF≤50% ，心功能NYHA分级I～III级，伴高度房室传导阻滞预计心室起搏比例高［36］。

研究显示，BiV起搏不是消除心脏电活动的不同步，而是使患者各类不同步电活动，统一变成一种模式的医源性电激动［37］。对CRT治疗呈现高反应性的患者，其基线电活动不同步程度重，BiV起搏治疗使不同步程度减轻；对CRT无反应的患者，BiV起搏使不同步程度较基线状态更为恶化。因此，BiV起搏对心脏不同步严重的患者有益，对那些不同步轻微的患者无益。

②左心室起搏同步化治疗

心外膜左心室起搏，保留自身右束支传导，经冠状静脉系统送左心室电极起搏左心室心外膜，解决左心室延迟激动问题。理论上比传统CRT治疗简单，实践上，在改善运动耐量、降低左心室容积、改善心功能等方面，临床研究显示，左心室起搏疗效不劣于 CRT［38］。GREATER-EARTH 研究［39］是一个前瞻随机双盲多中心交叉研究，共纳入103例患者，比较左心室起搏和CRT疗效，随访6个月，结果与之前的研究一样，左心室起搏未显示出优越性。该研究有一个重要的发现，对左心室起搏无反应的患者中，有30.6%对BiV起搏有反应，对CRT无反应的患者中有17.1%行左心室起搏后获得改善。这项研究提出一个新思路，对CRT无反应患者单纯左心室起搏可能获益。

心外膜左心室起搏的不足之处：尚未在大规模临床试验中得到充分验证；左心室电极可靠性不确定，一旦失效，CRT可以通过右心室电极进行备用起搏和感知。当前技术下，心动过缓起搏和除颤电极的计时和发放治疗均依赖右心室电极头端的感知；仍然存在起搏部位选择受限、部分患者无法纠正心脏失同步等问题［40］。

一项心内膜无导线左心室起搏同步化治疗研究34例患者植入成功率97%，85%获得临床综合评分改善，6个月随访LVEF和左心室容积改善，1例患者术中室颤，4 d后死亡，1例房颤患者抗凝不充分发生卒中［41］。无导线左心室心内膜起搏，技术路径有待进一步成熟，其优势在于可以选择植入部位，对传统CRT无反应的患者可能从中获益。

心室同步化治疗对房颤负荷的影响尚无定论。现有的研究多为观察性研究，样本量小，观察对象限于有CRT适应证的患者，尽管多数研究显示CRT对房颤有好的影响，但是对大型随机临床研究结果进行再分析显示，CRT对新发房颤无影响［42］。

1.1.3 希氏束起搏 希氏束起搏是迄今为止最符合生理性起搏的心室起搏方式。理论上电激动通过自身希浦系统下传，不会造成心室失同步，实践上希氏束起搏不仅产生窄QRS波群使双心室同步收缩，还能逆转大多数完全性左束支阻滞形态的心电图，使QRS波群的时限恢复正常［43-44］。2017年5月美国心律协会科学年会（HRS2017）集中展示了该领域令人鼓舞的临床研究结果。

Sharma等［45］对有起搏器植入指征的非选择性患者分别给予希氏束起搏或右心室心尖部起搏。结果显示，心室起搏比例＞40%的患者，其心衰住院率在希氏束起搏组为2%，较右心室起搏组15%显著降低，两组基线特征一致，希氏束起搏组基线房颤患者较多。Vijayaraman等［46］在 HRS2017公布了该组患者5年随访的结果，希氏束起搏组起搏阈值（1.6 V）略高于右心室起搏组（ 0.8 V），5年后起搏心电图仍然保持窄QRS波形，心衰住院率明显低于右心室起搏组（3% 比12.3%，P=0.03），心室起搏比例＞40%患者中希氏束起搏组死亡率明显降低（28%和47%，P=0.04）。

Huang等［47］对症状性房颤伴窄QRS波心衰患者行房室结消融和希氏束起搏治疗，随访1～3年。结果显示，希氏束起搏改善纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、减少心衰患者利尿剂用量， LVEF减低患者起搏治疗后左心室舒张末期容积减小、LVEF增加（p＜0.001），这种改善比LVEF正常的心衰患者更加明显。

Lustgarten等［37］在一个前瞻性交叉对照研究中，比较希氏束起搏和CRT治疗效果。入选患者有CRT适应证，随访1年，希氏束起搏治疗效果等同于同步化治疗。

1.1.4 其他 过去认为的一些“生理性起搏”模式，未能证实对患者获益。

（1）频率应答/频率适应性起搏。ADEPT研究［48］是为期1年的随机对照研究，纳入872例患者。结果显示，DDD或DDD/R起搏在死亡、非致死性心肌梗死、卒中、心衰住院等复合临床终点事件发生率上，两组比较，差异无统计学意义。DDD/R组因心衰住院较DDD组显著增多，分别为7.3%和3.5%。究其原因，可能与频率应答增加心室起搏有关，特别是同时开启频率适应性AV 延迟的时候。提示，患者如果没有变时功能不良的症状，不建议采用频率适应性起搏模式［49］。

（2）心房多部位起搏。许多小样本研究尝试心房多部位起搏，未获得令人信服的结果。前瞻随机SAFE研究［50］共纳入385例患者，评估右心耳起搏与右心房间隔部起搏以及开启/关闭超速起搏对病窦合并阵发性房颤患者持续房颤发生率的影响。平均随访3年，结果显示，不同部位起搏，持续房颤发生率比较，差异无统计学意义。

2 心房超速起搏/抗心动过速起搏（AOD/ATP）

早期研究结果并不一致［51］，起搏算法复杂，目的是保持起搏心率略快于自身心率，以AOD减少早搏后的频率骤然变化。另一些研究则联合应用AOD和ATP两种治疗策略来预防或终止房颤。这些治疗虽然有一定的效果，但可以引起心悸症状，因此临床仅在节律控制或室率控制无效，房颤发作频繁症状突出的患者中应用［52］。

2017年6月18日欧洲心律协会EUROPACECARDIOSTIM大会公布最新临床研究结果：植入美敦力起搏器、CRT或ICD的患者开启Reactive ATP（抗心动过速起搏）功能，可以延缓其房颤的进展。这项研究通过美敦力CareLink®远程监测系统对8798例植入了美敦力起搏器、ICD或CRT的患者进行随访，来自真实世界的随访数据显示，Reactive ATP治疗显著减少房颤事件，特别是超过7 d的持续房颤较对照组减少38%（p＜0.0001），这一获益与年龄、性别和植入装置类型无关。

这一研究建立在MINERVA研究［52］基础上，后者是首个全球多中心、随机单盲、对照临床研究，评估新型抗心动过速起搏Reactive ATP在干预房颤发展中的作用。1166例有房颤、心房扑动或房性心动过速（房速）病史的符合永久起搏器植入适应证的患者随机接受MVP或DDD/RP+MVP与单纯DDD/R三种不同起搏治疗方案。在随访2年时，永久或持续房颤发生率，DDD/R组26%，MVP组25%，DDD/RP+MVP组15%。起搏器患者接受Reactive ATP 治疗显著延缓了房颤的进展。

3 总结

生理性起搏对减少房颤、预防心衰有重要意义。DDD或AAI起搏是有永久起搏适应证的非慢性房颤患者首选的生理性起搏模式。右心室起搏增加房颤风险，对房室传导功能正常的病窦患者，通过程控起搏参数和起搏模式最大程度减少右心室起搏，有利于预防房颤；对房室传导阻滞患者，以及房颤合并心衰LVEF减低的患者，希氏束起搏是最符合生理性起搏要求的心室起搏方式，能够使患者获益。Reactive ATP是第二代抗房性心动过速起搏算法（algorithm），对心动过速周长较长或有更多房颤-房速动态转化的房性心律失常治疗效果好，对治疗呈现高反应性的患者，可显著减少其房颤负荷，延缓持续房颤发生。目前尚无心房ATP治疗和药物治疗以及射频消融治疗的对比研究，需要临床心电生理医师全面评估患者情况，确定治疗方案。

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10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 10. 008

100191北京，北京大学第三医院心内科 卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验学

孙超，Email：cshooll@hotmail.com

2017-06-30）