生物可吸收支架在经皮冠状动脉介入治疗中的应用现状

高旸 丁嵩 何奔



·综述·

生物可吸收支架在经皮冠状动脉介入治疗中的应用现状

高旸 丁嵩 何奔

生物可吸收支架； 经皮冠状动脉介入治疗； 药物洗脱支架

近年来,以经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)为主要代表的介入治疗已经逐渐成为冠心病治疗的主要方法之一。而PCI术使用的支架也在不断的改进和创新，已从最早的裸金属支架(bare metal stent,BMS)发展到药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)。DES作为冠状动脉狭窄血运重建治疗的选择之一被写入了《2012年美国心脏病学会基金会(American College of Cardiology Foundation，ACCF)/美国心脏协会(American Heart Association，AHA)/美国医师协会(American College of Physicians, ACP) /美国胸心外科年会(AmericanAssociat ion for Thoracic Surgery,AATS)/预防心血管病护士协会(Preventive Cardiovascular Nurses Association，PCNA)/美国心血管造影和介入学会(Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,SCAI) /美国胸外科医师学会(Society of Thoracic Surgeons,STS)稳定性缺血性心脏病的诊断:临床实践指南》[1]和《2013年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)稳定性冠状动脉疾病管理指南》中[2]。尽管DES已经在多项大规模临床试验中被证实能够降低支架内再狭窄等并发症的发生率，然而由于其自身骨架结构永久留存在冠状动脉血管内，一些冠心病患者PCI术后远期预后不良事件，如晚期支架内血栓形成、晚期支架贴壁不良和血管几何结构与运动功能的受损仍然难以避免[3-7]。近年来，新型支架即生物可吸收支架(bioresorbable scaffolds, BRS)的出现，有望更好地解决以上问题。

BRS能够像传统支架一样支撑冠状动脉血管，保持病变血管的血流通畅。大多数BRS能够像DES一样释放活性药物(如依维莫司等)抑制细胞增殖，并且在一段时间内自行降解，而不像传统支架一样长期存在于血管腔内[8]。 由于其可降解的特性，BRS具有良好的生物相容性，在理论上能够避免一些由于支架结构长期存在于血管腔内导致的不良事件。目前临床上可应用于PCI术的BRS主要有三种：(1)以聚乳酸作为骨架的BRS，如美国雅培公司(Abbott Vascular)的ABSORB支架、美国Elixir公司的DESolve支架以及我国自主研发的Xinsorb支架；(2)以镁合金作为骨架的BRS，如德国百多力公司(Biotronik)的AMS和DREAMS支架；(3)以酪氨酸聚碳酸酯或其他聚合物材料为骨架的BRS[9]。下面本文将分几个方面总结BRS在PCI中的优势与存在的一些问题。

1 BRS的优势

BRS相对传统支架的优势主要体现在其完全可降解性，能够减少甚至避免一些BMS和DES难以避免的并发症或不良事件。

1.1 降低晚期支架内血栓风险

大规模临床研究显示，DES置入术后1年内的支架内血栓的发生率小于1%，但术后1年以上晚期和极晚期支架内血栓发生的风险较1年内增加[10-11]。支架内血栓形成的发生机制尚未完全明确。目前研究认为，支架内血栓形成与管腔内支架结构引起或加重血管局部慢性炎症和免疫反应有关，DES的聚合物涂层可能引起机体局部的超敏反应也会加速这一过程[12]。BRS一般在3年左右可完全降解吸收，无残留的异物结构，避免了支架内部结构的长期暴露，因此可以降低晚期和极晚期支架内血栓形成的风险。不仅如此，研究者还发现以镁合金作为骨架的BRS在降解过程中产生的负电荷还具有抗血小板的作用[13-14]。 除此以外，支架长度也是支架内血栓形成的危险因素之一。BRS的降解过程可以减小支架长度对支架内血栓形成的影响，特别是在病变时间较长及复杂病变需要置入多枚支架时这一效应更加显著。

1.2 对血管结构及生理影响小

BRS采用的骨架材料具有一定的弹性，与传统支架所采用的金属骨架相比可以更好地与血管壁贴合，减少支架贴壁不良的发生，同时其可降解性也避免了各种因素引起的晚期支架贴壁不良。

支架置入引起血管几何形态的改变会导致血管弯曲率增加和血管内切应力的改变，有可能形成涡流，影响血流运行。特别是支架边缘出现高切应力和低切应力区，可能导致血流动力学相关的支架内再狭窄[15]。支架结构的长期存在与异常切应力还会导致局部血管内皮损伤，进一步引起合成扩血管物质(如一氧化氮和腺苷)的能力受损，使冠状动脉出现矛盾性的血管收缩，加重心肌缺血[16]。BRS较好的弹性和可降解性能够极大地减少对血管几何形态以及血管舒缩运动的影响，促进血管运动的恢复。研究显示，ABSORB支架在置入后的随访中血管的弯曲率和角度的改变均明显小于金属支架(metallic platform stent，MPS)[17]。

1.3 覆盖和转化不稳定斑块

传统支架置入后新生动脉粥样硬化是引起晚期支架内血栓形成和支架内再狭窄的环节之一，即使是DES都无法避免甚至增加其发生的概率。Brugaletta等[18]在研究中发现，置入BRS后新生的血管内膜能够覆盖表面的不稳定斑块。也有研究者认为BRS有可能将容易破裂的不稳定斑块转化为有纤维帽覆盖的稳定粥样硬化斑块，再加上BRS降解过程缓解慢性炎症反应，从而有效降低支架置入后靶病变血运重建的风险[19]。

1.4 对其他检查和治疗方法限制较小

BRS在临床使用上具有较强的灵活性。比如接受BRS置入的患者能够允许外科医师在病变冠状动脉的远端行冠状动脉旁路移植术；与MPS相比，BRS对一些非创伤性检查(如CT血管造影、磁共振成像)影响较小。置入BRS的患者对于长期双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)的需求逐渐下降，支架完全降解后甚至可以停止以预防支架内血栓形成为目的的双联抗血小板治疗，减少长期服用抗血小板药物带来的出血等不良事件。

不仅如此，BRS适合用于治疗支架内再狭窄，相比药物洗脱球囊能够提供更持久的支撑和药物释放。在血管分支处病变治疗中，置入BRS能够减小对局部血管形态关系的影响，对一些置入支架可能导致冠状动脉分支阻塞的急性冠状动脉综合征患者，置入BRS或许能减少这种担忧。

2 BRS的局限性和安全性

BRS虽然有诸多优势，然而其临床应用时间尚短，还存在一定的局限性及安全性的问题。目前雅培公司的ABSORB系列BRS有较充足的临床数据。尽管在最初的小规模单组试验中ABSORB表现出了较低的5年主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE,包括心源性死亡、心肌梗死和靶病变血运重建)发生率3.4%。但在随后的更大规模与DES的随机对照研究(ABSORB Ⅱ)1年随访结果中并未呈现显著差异[20-21]。并且在ABSORB Ⅱ、Ⅲ[4]、CHINA[6]以及JAPAN[5]等研究中均排除了近期患有急性心肌梗死或心肌梗死标志物水平仍未恢复至正常的患者，BRS对这部分患者的效果难以预判。同时也有学者质疑BRS并不能完全避免晚期支架内血栓形成，还可能导致比DES更多的晚期管腔损伤[22]。

当前BRS的原材料和制造工艺有限：(1)支架尺寸受到一定限制，扩张能力不足，对于较粗的血管，尤其是冠状动脉左主干病变的应用受限；(2)BRS的厚度普遍较新一代DES更厚，导致支架通过性较差，置入难度较大，特别是伴有局部严重钙化和血管迂曲的情况，并且支架厚度的增大将提高支架内血栓形成和支架内再狭窄的风险。BRS要同时具有较理想的厚度和扩张能力对其结构设计和制造材料提出了很高的要求，以镁与稀土元素合金为骨架的BRS能够同时保证较小的厚度和较强的扩张性。然而以镁合金为骨架的BRS降解速度太快是最大缺陷，第一代以镁合金为骨架的BRS(AMS-1支架)就存在这一问题，由于支架过早丧失其支撑能力导致病变段血管发生再狭窄。新一代的DREAMS支架虽然改进了镁合金材料和结构，能够更持久地支撑血管，但目前还处于临床试验阶段。

BRS置入必须有较充分的球囊预扩张作为准备和高压力的后扩张来确保支架完全释放，通常还需要血管内超声和光学相干断层成像等影像学技术作为辅助手段来确认释放的完全程度和排除支架边缘的血管内皮损伤和支架贴壁不良[23]。这一过程增加了血管再通所需的时间，可能错过最佳的PCI时机，加重急性冠状动脉综合征患者的心肌缺血和坏死，而高压力的后扩张甚至可能引发BRS本身结构的破坏[24-25]。

目前市场上BRS总体售价相对较高，而且一些BRS的存储需要特定的环境和设备，比如ABSORB支架需要储存在-20℃以下防止聚合物材料的老化，增加了其使用费用。另外，一些非随机试验中，置入BRS患者平均年龄较小，其表现出的优越性可能与年龄因素有关[23，26]。新置入BRS药物释放和降解过程对原有置入DES的影响同样有待进一步研究。

目前推出了很多BRS改进型新产品。这些产品相对于上一代在抗压力、降解速度上都有很大进步，但多数还处于临床试验阶段，少数已上市的产品也未得到广泛临床应用。

3 BRS的前景展望

作为一种新型血管支架装置，BRS因其可完全降解性而具有降低支架内血栓形成风险、对血管形态结构及血流动力学影响较小、有助于早期恢复血管正常和转化不稳定斑块等诸多优势[27-28]。但是，目前仍缺少具有说服力的临床证据，其优越性和安全性有待更大规模的随机对照试验加以验证。另外，由于一些原材料及制造工艺的限制，其性能不尽如人意。加之价格偏高，存储和使用需要特殊流程和设备，限制了BRS的大量广泛临床使用。只有通过大幅的改进，不断提升其性能与安全性，未来BRS才有可能取代传统DES，成为PCI的主要装置之一。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.03.009

国家自然科学基金项目(81400261)

200127 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院心内科

何奔，Email：heben1025@hotmail.com

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2016-10-01)