血清同型半胱氨酸与冠状动脉造影术后对比剂肾病的相关性研究

艾民 刘广学 颜昌福 夏福纯 周双陆 贺剑



血清同型半胱氨酸与冠状动脉造影术后对比剂肾病的相关性研究

艾民 刘广学 颜昌福 夏福纯 周双陆 贺剑

目的 探讨冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)术前血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平与术后对比剂肾病(contrast induced nephropathy，CIN)的相关性。方法 选择2013年5月至2016年5月在昆明理工大学附属攀钢集团总医院心内科住院疑似冠心病(coronary heart disease，CHD)并行CAG的患者2264例，根据术后发生CIN情况分为非CIN组(2162例)及CIN组(102例)，分析患者临床基线资料、Hcy、肌酸酐(creatinine，Cr)及估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。结果 非CIN组年龄[(51.3±11.4)岁 比(57.2±13.6)岁，P=0.031]、糖尿病(12.3%比25.5%，P=0.017)、慢性肾病(4.2%比12.7%，P=0.025)及对比剂剂量[(122±21)ml比(147±24)ml，P=0.012]均显著低于CIN组，差异均有统计学意义；非CIN组血红蛋白(Hb)[(131.5±10.4)g/L比(109.3±9.6)g/L，P=0.042]、左心室射血分数(LVEF)[(57.7±6.7)%比(50.3±5.1)%，P=0.044]均显著高于CIN组，差异均有统计学意义。logistic回归分析显示年龄、糖尿病、慢性肾病、对比剂剂量、Hb、LVEF、Cr及Hcy水平升高是发生CIN的主要危险因素。术前非CIN组Hcy水平显著低于CIN组，差异有统计学意义[(12.81±6.71)μmol/L比(21.74±11.9)μmol/L，P<0.05],但两组患者Cr及eGFR比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；术后72 h非CIN组Cr显著低于CIN组[(69.34±19.54)μmol/L比(87.34±21.38)μmol/L，P=0.013]，而eGFR显著高于CIN组[(79.34±19.54)ml/min比(67.34±21.38)ml/min，P=0.011]。线性回归分析显示，术前Hcy水平与术后Cr呈正相关(r=0.547，P<0.01)，但与术后eGFR呈负相关(r=-0.271，P<0.01)。结论 CAG术前Hcy水平可作为预测术后发生CIN的有效指标之一。

冠状动脉造影术； 对比剂肾病； 同型半胱氨酸； 肌酸酐； 估算的肾小球滤过率

冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)是诊断冠心病(coronary heart disease，CHD)的金标准，对正确判断冠状动脉病变情况及制定治疗决策具有指导性意义。但随着CAG技术的广泛开展及应用，对比剂肾病(contrast induced nephropathy，CIN)已成为院内发生急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)的第三大病因[1]。血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平已被确认为心血管疾病最重要的危险因素之一[2]。研究发现慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)、终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)患者随着肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降，Hcy水平呈增高趋势[3]，但其与CIN相关性研究报道尚少。本研究通过分析CAG术前Hcy与术后肌酸酐(creatinine，Cr)水平及估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)之间的相关性，探讨Hcy水平与发生CIN的相关性，以期为术前早期发现及预防CIN提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2013年5月至2016年5月因胸痛、胸闷、心悸等疑似CHD症状入住昆明理工大学附属攀钢集团总医院心内科并行CAG检查的患者2264例，其中男1362例，女902例。年龄35～76(54.5±12.3)岁。根据术后发生CIN分为非CIN组(2162例)及CIN组(102例)。所有患者均排除恶性贫血、恶性肿瘤、急性感染、急性肾功能衰竭、肝硬化、心源性休克、ESRD(包括尿毒症或正在接受透析治疗的患者)、单肾或先天性肾功能不全、对比剂过敏病史、长期大量饮酒、近3个月内服用影响Hcy水平的药物(叶酸、维生素B12等)、近1周内曾使用对比剂的情况。

1.2 研究方法

患者入院后空腹12 h以上于次日清晨采集静脉血3 ml，送昆明理工大学附属攀钢集团总医院检验科测定血红蛋白(Hb)、血细胞比容(HCT)、白细胞计数(WBC)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、Cr、eGFR及Hcy指标。术后72 h复查Cr及eGFR水平。eGFR采用改良简化的肾病膳食改善实验(modification of diet in renal disease，MDRD)公式，即eGFR=186×Scr-1.154×年龄-0.203×(0.742×女性)[单位：ml/(min·1.73 m2]。血脂及Cr由德国罗氏MODULARPP全自动生化分析仪测定，Hcy水平由循环酶法测定，左心室射血分数(LVEF)由M型超声心动图测定。

CAG检查：经桡动脉或股动脉入径，采用Judkins法分别行左、右CAG，目测冠状动脉或其主要分支血管直径狭窄≥50%确诊为CHD。术中对比剂均使用碘克沙醇注射液进行冠状动脉血管显影。对比剂最大剂量(Vmax)(ml)=体重(kg)×5(ml)/Scr(mg/dl)，最大剂量不超过300 ml。CIN判断标准：给予对比剂48～72 h内，Cr较造影前基础值升高≥25%，或者Cr升高≥44.2 μmol/L(0.5 mg/ml)，排除导致肾损伤的其他因素，即可诊断为CIN[4-5]。1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者基线资料情况比较(表1)

两组患者性别、吸烟比例、高血压病、高脂血症、Hb、HCT、WBC、TC、TG、LDL-C、HDL-C等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。非CIN组患者年龄[(51.3±11.4)岁比(57.2±13.6)岁，P=0.031]、糖尿病(12.3%比25.5%，P=0.017)、慢性肾病(4.2%比12.7%，P=0.025)及对比剂剂量[(122±21)ml比(147±24)ml，P=0.012]均显著低于CIN组；Hb[(131.5±10.4)g/L比(109.3±9.6)g/L，P=0.042]和LVEF[(57.7±6.7)%比(50.3±5.1)%，P=0.044]均显著高于CIN组，差异均有统计学意义。

2.2 CAG术后CIN发生的危险因素分析(表2)

将CAG术后发生CIN危险因素作为自变量，进行赋值：年龄(0=小于75岁，1=大于等于75岁)，糖尿病(0=非，1=是)，慢性肾病(0=非，1=是)，对比剂剂量(0=小于200 ml,1=大于等于200 ml)，Hb(0=男性≥125 g/L或女性≥110 g/L，1=男性<125 g/L或女性<110 g/L)，Cr (0=男性<115 μmol/L或女性<88.4 μmol/L，1=男性≥115 μmol/L或女性≥88.4 μmol/L)，Hcy(0=小于10 μmol/L，1=大于等于10 μmol/L)， LVEF(0=大于等于50%，1=小于50%)，将术后发生CIN作为因变量。logistic回归分析显示年龄、糖尿病、慢性肾病、对比剂剂量、Hb、LVEF、Cr及Hcy水平升高是发生CIN的主要危险因素。

2.3 两组患者术前及术后Hcy、Cr及eGFR分析(表3)

术前非CIN组Hcy水平显著低于CIN组[(12.81±6.71)μmol/L比(21.74±11.9)μmol/L，P<0.05]，差异有统计学意义，但两组患者Cr及eGFR比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后72 h非CIN组Cr显著低于CIN组[(69.34±19.54)μmol/L比(87.34±21.38)μmol/L，P=0.013]，而eGFR显著高于CIN组[(79.34±19.54)ml/(min·1.73 m2)比(67.34±21.38)ml/(min·1.73 m2)，P=0.011]。线性回归分析显示，术前Hcy水平与术后Cr呈正相关(r=0.547，P<0.01)，但与术后eGFR呈负相关(r=-0.271，P<0.01)。

表1 两组患者基线资料比较

注：CIN，对比剂肾病；Hb，血红蛋白；HCT，血细胞比容；WBC，白细胞计数；TC，总胆固醇；TG，三酰甘油；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LVEF，左心室射血分数

表2 术后发生CIN主要危险因素logistic回归分析

注：CIN，对比剂肾病；Hb，血红蛋白；Cr，肌酸酐；Hcy，同型半胱氨酸；LVEF，左心室射血分数

表3 两组患者Hcy、Cr及eGFR水平分析

注：CIN，对比剂肾病；Hcy，同型半胱氨酸；Cr，肌酸酐；eGFR，估算的肾小球滤过率

3 讨论

随着CAG在CHD诊治过程中的广泛应用，术后发生CIN也逐步引起人们重视。McCullough等[6]报道CIN发病率为0.3%～2.3%，但随着危险因素增加，CIN发病率呈增高趋势，在糖尿病伴肾功能不全患者中可高达50%。Perrin等[7]研究报道在急性心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)过程中，即使对比剂剂量使用在正常范围内，CIN发生率为0～20%。陈思等[8]研究报道急性冠状动脉综合征患者CAG术后CIN发病率约9%。本研究报道对有胸痛、胸闷、心悸等疑似CHD患者行CAG检查，术后CIN发病率为4.5%低于相关报道，可能是由于本研究患者中包含着某些正常人群。

术后CIN发病率升高不但增加患者住院费用、延长住院时间，还可能导致远期心血管不良事件发生[9]，对其最有效的治疗措施是早期识别高危患者，并进行有效预防。既往报道，年龄、合并糖尿病、肾功能不全、低蛋白血症、心力衰竭、外周血管疾病、对比剂剂量过大、应用利尿剂及肾毒性药物等是发生CIN的主要危险因素[10]。本研究显示，年龄、合并糖尿病、慢性肾病、对比剂剂量、Hb、LVEF、Cr水平是CAG术后发生CIN的危险因素，这与既往研究报道相似。本研究还发现Hcy水平升高也是发生CIN的主要危险因素。

血清Hcy是蛋氨酸代谢过程中生成的一种含硫氨基酸，其本身并不参与蛋白质的合成，被称为“垃圾氨基酸”，已被公认为心脑血管疾病最重要的危险因素之一。研究发现，Hcy可通过损伤血管内皮细胞、促使血管平滑肌细胞增殖、促进氧化应激反应、改变脂质代谢及增加血小板的黏附聚集性，促使动脉粥样硬化的发生发展[11-12]。近年来，研究发现慢性肾功能不全患者中普遍存在着高Hcy血症，CRF、ESRD患者Hcy水平与肾功能衰退程度呈负相关，Hcy水平可预测慢性肾病的发生[13-14]。本研究发现，CIN组患者CAG术前Hcy水平明显高于非CIN组患者，线性回归分析术前Hcy水平与术后Cr呈正相关(P<0.01)，但与术后eGFR呈负相关(P<0.01)，提示CAG术前血清Hcy水平可作为预测术后发生CIN的有效指标之一。

综上所述，在使用对比剂的过程中CIN是其严重并发症之一。CIN患者中约1%需要接受透析治疗，其中13%可能终身透析治疗，总死亡率会增加7%～13%[15]。对于CIN患者最佳治疗策略是有效预防，因此术前对于年龄、合并糖尿病、慢性肾病、心力衰竭、Hb、Cr及Hcy水平升高的患者要提高警惕，尽早采取有效措施预防术后发生CIN。

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Relationship between serum homocysteine levels and contrast induced nephropathy after coronary angiography

AIMin，LIUGuang-xue，YANChang-fu，XIAFu-chun，ZHOUShuang-lu,HEJian.

DepartmentofCardiology，PangangGeneralHospitalofKunmingUniversityofScienceandTechnology，Panzhihua617023，China

YANChang-fu，Email：YANCHANGFU2012@163.com

Objective To explore the relationship between serum homocysteine (Hcy) level before coronary angiography(CAG) and contrast induced nephropathy (CIN) after CAG. Methods We included 2264 cases of suspected coronary heart disease from May 2013 to May 2016 and all patients received CAG examination.According to whether CIN has developed or not after CAG, the patients were divided into the non-CIN group (n=2162) and the CIN group (n=102).We analyzed and compared the clinical baseline data， serum Hcy and creatinine (Cr) levels and the estimated glomerular filtration rate between the 2 groups eGFR. Results Patients in the non-CIN group were younger and with less comorbidities of diabetes and chronic kidney disease (allP<0.05). The volume of contrast media consumed in the non-CIN group was less than the CIN group [(122±21)mlvs. (147±24)ml,P=0.012). Hcy level in the non-CIN group (12.81±6.71) μmol/L was lower than that in the CIN group (21.74±11.9)μmol/L before CAG (P<0.05).No significant differences in serum Cr level and eGFR before CAG (P>0.05). At 72 hours after CAG， Cr level of the non-CIN group (69.34±19.54 μmol/L) was lower than that of the CIN group (87.34±21.38) μmol/L (P<0.05). eGFR was higher in the non-CIN group (79.34±19.54)ml/min than that in the CIN group (67.34±21.38)ml/min (P<0.05).Linear regression analysis showed that Hcy level before CAG were positively correlated with Cr level after CAG (r=0.547，P<0.01) and negatively correlated with eGFR after CAG (r=-0.271，P<0.01). Conclusions Hcy level before CAG can be used as one of an effective parameter to predict CIN.

Coronary angiography; Contrast induced nephropathy; Homocysteine; Creatinine; Endogenous creatinine clearance rate

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.03.005

四川省卫生和计划生育委员会科研课题(150097)

617023 四川攀枝花，昆明理工大学附属攀钢集团总医院心内科(艾民、颜昌福、夏福纯、周双陆、贺剑)；四川凉山州，凉山州会东县人民医院心内科(刘广学)

颜昌福，Email： YANCHANGFU2012@163.com

R541.4 R692.9

2016-12-03)