替格瑞洛升高经皮冠状动脉介入治疗术后患者血浆腺苷浓度的临床研究

母永超 王小飞 蔡林



替格瑞洛升高经皮冠状动脉介入治疗术后患者血浆腺苷浓度的临床研究

母永超 王小飞 蔡林

目的 比较服用替格瑞洛与氯吡格雷后血浆中的腺苷浓度，并分析其对发生不良临床事件的影响。方法 入选2014年6月至2016年7月在天津第一中心医院国际医疗中心住院的180例经皮冠状动脉介入治疗术后患者，根据数字随机表法分为观察组(90例)，给予替格瑞洛90 mg、每日2次；对照组(90例)，给予氯吡格雷75 mg、每日1次。分别比较两组患者术后30 d、90 d时血浆中腺苷的浓度，观察分析相关临床效应。结果 观察组患者术后30 d腺苷浓度[(1.65±0.16)μmol/L比(0.71±0.08)μmol/L，P<0.001]、90 d腺苷浓度[(1.65±0.14)μmol/L比(0.72±0.06)μmol/L，P<0.001]均显著高于对照组，差异均有统计学意义。观察组患者术后30 d(3.3%比13.3%，P<0.05)、90 d(6.7%比15.6%，P<0.05)时主要不良心脑血管事件发生率均显著大于对照组，差异均有统计学意义；两组患者术后30 d、90 d出血事件发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论 服用替格瑞洛可明显增加血浆中腺苷的浓度，同时可减少不良事件发生率，具有良好的临床效应。

替格瑞洛； 氯吡格雷； 经皮冠状动脉介入治疗； 腺苷

抗血小板治疗在经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后康复中扮演着极为重要的角色[1]。PCI术后替格瑞洛联合阿司匹林能强化抗血小板聚集，减少支架内血栓形成，已纳入美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)2016年发布的冠心病PCI术后双联抗血小板治疗指南[2]。最新研究显示，替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶化合物，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2Y12受体产生可逆的抗血小板作用[3]。替格瑞洛及其主要代谢产物能迅速地阻断血小板活化的信号通路，从而产生抗血小板黏附和聚集的作用[4]。此外替格瑞洛不仅能有效地与P2Y12腺苷二磷酸(ADP)受体相互作用，还能产生腺苷介导的生物学效应[5]。

替格瑞洛主要通过抑制细胞摄取腺苷来增加血浆中腺苷的浓度。腺苷是一种嘌呤核苷酸，既是前体又是代谢产物，在体内有介导抑制血小板黏附和聚集的作用，可以使冠状动脉平滑肌舒张，微循环血流量增加，改善心肌供血，达到保护心肌的作用。另外，腺苷还能促进冠状动脉内皮原始细胞分裂增生及迁移，使血管内皮功能得到改善，减轻缺血引起的心肌细胞损伤[6]。替格瑞洛是临床上一种常用的可逆性的抗血小板聚集药物，但其能增加PCI术后患者血浆中腺苷浓度及生物学效应的报道尚少。本研究采用反向高效液相色谱法测定血浆中的腺苷浓度，旨在通过随机对照试验比较服用替格瑞洛与氯吡格雷后血浆中的腺苷浓度，并分析其对发生临床不良事件的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2014年6月至2016年7月在天津第一中心医院国际医疗中心住院的PCI术后患者180例，所有患者根据数字随机表法分为两组，观察组(90例)给予替格瑞洛治疗，对照组(90例)给予氯吡格雷治疗。

入选标准：(1)年龄18～75岁，确诊为急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)需行PCI术的患者；(2)NYHA心功能分级为Ⅰ～Ⅱ级；(3)未应用肝素、华法林、达比加群、利伐沙班等抗凝药物；(4)所有患者经本人及监护人同意并签署知情同意书。

排除标准：(1)对氯吡格雷、替格瑞洛、阿司匹林等抗血小板聚集药物过敏或禁忌证患者；(2)各类血液系统疾病、出血性疾病及贫血[血红蛋白(hemoglobin，Hb)<100 g/L]，活动性消化道溃疡病史，有出血倾向患者；(3)NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级患者；(4)1年内发生过卒中；(5)终末期疾病(如恶性肿瘤)；(6)肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸系统疾病引起的呼吸困难者。

剔除脱落标准：(1)入组后发现不符合入选标准者，或是未按照试验方案执行的患者。依从性<80%或>120%，不按方案服药的患者；治疗过程中接受其他类型治疗(冠状动脉旁路移植术或溶栓治疗)干扰实验结果者；入组后发现严重躯体疾病者，予以剔除。(2)随访期间未完成整个试验过程的患者，作为脱落处理。(3)治疗期间服用某些可能影响实验药物疗效判断的药物且符合上述要求者，将从研究中剔除。

1.2 研究方法

两组患者均行PCI术。观察组术前长期服用阿司匹林的患者，PCI术前仅给予替格瑞洛180 mg；未长期服用阿司匹林的患者，术前给予阿司匹林300 mg联合替格瑞洛180 mg。对照组术前长期服用阿司匹林的患者，PCI术前仅给予氯吡格雷600 mg；未长期服用阿司匹林的患者，术前给予阿司匹林300 mg联合氯吡格雷600 mg。术后观察组给予替格瑞洛90 mg、每日2次；对照组给予氯吡格雷75 mg、每日1次。分别使用反向高效液相色谱法测定两组患者血浆中服药前及术后30 d、90 d时的腺苷浓度，并随访记录两组患者发生的主要不良心脑血管事件(包括全因死亡、非致命性心肌梗死、支架内血栓形成、再发心肌梗死、卒中)、出血事件(按照心肌梗死溶栓治疗的出血标准[7]分类包括肉眼均可见出血，且轻度出血事件：Hb下降<3 g/dl；次要出血事件：Hb下降3～5 g/dl；主要出血事件：Hb下降≥5 g/dl)。

1.3 材料与步骤

使用反向高效液相色谱仪(济南捷岛分析仪器有限公司)测定血浆中的腺苷浓度。主要试剂包括腺苷标准品(中国药品生物制剂检定所)，双嘧达莫试剂(上海禾丰制药厂)；其余试剂均为分析纯。

两组患者均在服药前及PCI术后30 d、90 d晨起抽取空腹静脉血于采血管(经双嘧达莫处理)中，再将静脉血离心分离血浆，取血浆样品后45 min内送检。血浆中腺苷半衰期较短及易被血细胞中的腺苷脱氢酶灭活，腺苷浓度随时间及温度变化而变化，在35℃及取血后45 min时，反向高效液相色谱仪中峰的对称性较好、柱效最高，故本研究均在35℃及取血后45 min时加入腺苷脱氢酶灭活剂双嘧达莫测定腺苷浓度。

精密取200 μl样品放入反向高效液相色谱仪中，该仪器与紫外线探测仪(波长254 nm)连接，测出样品的波谱面积。同时测定1 μmol/L的腺苷标准品的波谱面积。根据样品的波谱面积和腺苷标准品的波谱面积，分析得出样品腺苷的浓度。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者相关临床资料比较

两组患者年龄、性别、体重指数、吸烟、高血压病、糖尿病、血脂异常、ACS分类、前降支病变、单支病变、支架数等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

表1 两组患者相关临床资料比较

注：ACS，急性冠状动脉综合征；STEMI，ST段抬高心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；UA，不稳定型心绞痛

2.2 两组患者试验结果观察比较

两组患者服药前腺苷浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者术后30 d腺苷浓度[(1.65±0.16)μmol/L比(0.71±0.08)μmol/L，P<0.001]、90 d腺苷浓度[(1.65±0.14)μmol/L比(0.72±0.06)μmol/L，P<0.001]显著高于对照组，差异均有统计学意义(表2)。

2.3 不良临床终点事件发生率比较(表3)

观察组患者术后30 d(3.3%比13.3%，P<0.05)、90 d(6.7%比15.6%，P<0.05)主要不良心脑血管事件发生率显著小于对照组，差异均有统计学意义；观察组患者术后90 d全因死亡率显著低于对照组(1.1%比5.6%，P<0.05)，差异亦有统计学意义。两组患者术后30 d、90 d出血事件发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。排除非药物因素引起的出血事件，观察组患者术后30 d内出现6例鼻出血，2例皮下瘀血，1例口腔黏膜及牙龈出血，1例消化道溃疡出血；术后90 d时观察组有1例鼻出血，经氯吡格雷治疗后有4例皮下瘀血，3例消化道溃疡出血，2例轻度咯血，1例口腔黏膜出血。

表2 两组患者不同时间段血浆中腺苷浓度比较

表3 两组患者临床终点事件发生率比较[例(%)]

注：a，两组患者同时间段比较，P<0.05

3 讨论

冠心病行PCI术后给予阿司匹林联合替格瑞洛双联抗血小板治疗是改善冠心病PCI术预后的关键，已被ACC/AHA《冠心病PCI术后康复实践指南》推荐[8]。Storey等[9]在2007年发现服用替格瑞洛后外周循环血液中腺苷的浓度会增加，同时发现腺苷具有介导扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流速率及抗血小板黏附和聚集的作用。此外，Bonello等[10]通过对ACS患者进行单中心、随机非盲试验研究发现，替格瑞洛可抑制体外红细胞对外源性腺苷的摄取而增加外周循环中腺苷的浓度。Wang等[11]在血栓形成的模型中发现，替格瑞洛可减少由组织纤维酶原激活引起的心肌梗死，对心肌具有独特的保护作用，而氯吡格雷无这种心肌保护作用。Wittfeldt等[12]发现替格瑞洛对于心脏的保护作用是内源性腺苷浓度增加介导的，并不是P2Y12受体的拮抗作用。国外研究发现替格瑞洛能显著升高血浆中腺苷浓度，并可显著降低临床终点事件的发生率[9]，这与本研究结果相一致。PLATO研究[13]及国内外相关临床实践指南[14-17]指出替格瑞洛为ACS患者PCI术后提供更佳的治疗选择。

冠状动脉血栓形成的主要原因是冠状动脉斑块破裂、血管内皮损伤，其形态结构的完整性遭到破坏，组织纤维酶原活性增强及血小板的黏附和聚集作用增加，启动凝血过程诱发血栓的形成。替格瑞洛不仅能迅速地与血小板表面的P2Y12受体结合抑制血小板活化和黏附聚集，还可以抑制红细胞表面的腺苷ENT1通道转运体，增加血液循环中腺苷的浓度；随着腺苷浓度的增加，腺苷介导的抗血小板聚集作用增强，腺苷介导的组织纤维酶原激活减少，进而减少了血栓的形成。腺苷还可以增加冠状动脉内皮原始细胞迁移，促进血管修复和内皮细胞分裂增生，使血管内皮功能得到修复改善。此外，替格瑞洛还可以增加腺苷介导的冠状动脉血流速率，改善心肌细胞供血，进而减少心肌梗死的发生。

PCI术后安全有效的抗血小板聚集，改善冠状动脉血流，预防血栓形成及支架内再狭窄，减少心肌梗死固然重要，但除治疗作用以外的出血风险、呼吸困难、慢性心律失常、尿酸及肌酸酐水平增高亦不可忽视[18-21]。本研究显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组相比主要出血、次要出血及轻度出血事件并未增加，但其中经替格瑞洛治疗后鼻出血发生率有所增加，这与PLATO研究[13]基本一致。上述不良出血事件经对症治疗后病情好转。

替格瑞洛对于PCI术后患者具有良好的治疗效果，且相对安全。但其增加体内血浆腺苷浓度的作用机制尚不明确，需进一步研究探索。本研究样本量较小，生理状态下血浆中腺苷浓度存在较多不稳定因素，存在一定的局限性，要想达到精确的测量评价，明确相关作用机制还需进一步的研究。

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Ticagrelor increases plasma adenosine concentration in patients after percutaneous coronary intervention

MUYong-chao,WANGXiao-fei,CAILin.

TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China

WANGXiao-fei，Email:wangxiaofei@medmail.com

Objective To investigate and compare the plasma concentrations of adenosine in patients taking ticagrelor versus clopidogrel after percutaneous coronary intervention (PCI) and its influence on occurrence of adverse clinical events.Methods The study enrolled 180 patients who had received PCI in the Tianjin First Center Hospital between June 2014 to July 2016. The patients were divided into 2 groups as the ticagrelor group (n=90, patients given ticagrelor 90 mg twice daily) and the clopidogrel group (n=90, patients given clopidogrel 75 mg daily). The plasma concentration of adenosine was taken at 30 days and 90 days after PCI. The adenosine levels and clinical events were compared between the 2 groups. Results The adenosine concentration were higher in the ticagrelor group both at 30 days [(1.65±0.16) μmol/Lvs. (0.71±0.08) μmol/L,P<0.01] and 90 days [(1.65±0.14) μmol/Lvs. (0.72±0.06) μmol/L,P<0.01] than in the clopidogrel group. The rates of major adverse cardiocerebral events were lower in the ticagrelor group both at 30 days (3.3%vs. 13.3%,P<0.05) and at 90 days (6.7%vs. 15.6%,P<0.05) than in the clopidogrel group. No significant difference in bleeding complication between the 2 groups. Conclusions Ticagrelor increases the concentration of adenosine in patients after PCI which may have beneficial effect on reduction of clinical adverse events.

Ticagrelor； Clopidogrel； Percutaneous coronary intervention； Adenosine

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.03.006

天津市卫生局科技基金(2015KZ037)

300193 天津，天津中医药大学(母永超)；天津第一中心医院国际医疗中心(王小飞、蔡林)

王小飞，Email：wangxiaofei@medmail.com

R541.4

2016-12-11)

注：本研究为第一作者在天津第一中心医院国际医疗中心实习期间工作