体外膜肺氧合在急性爆发性心肌炎治疗中的应用

辜刚建，秦 臻，罗 明，谭赵霞，周荣华

·综 述·

体外膜肺氧合在急性爆发性心肌炎治疗中的应用

辜刚建，秦 臻，罗 明，谭赵霞，周荣华

体外膜肺氧合；急性爆发性心肌炎

1 心肌炎和急性爆发性心肌炎

心肌炎是一种以炎性细胞浸润心肌、非缺血性心肌坏死为特征的疾病，多累及女性。原因多为常见病毒，也可以是自身免疫或非特异性病因。临床可表现为胸痛、呼吸困难、心律失常等。靠心内膜下心肌活检确诊[1]。

急性爆发性心肌炎占急性心肌炎的10%～38%[2-3]，起病急骤、病情发展迅猛、预后凶险。近期，欧洲心脏病协会定义急性爆发性心肌炎为迅速起病和严重的血流动力学障碍的心脏炎症，临床表现为严重的心肌收缩功能障碍，进而导致顽固性的心源性休克、心脏骤停或恶性心律失常。急性爆发性心肌炎可导致快速进行性的循环崩溃，多器官功能障碍，进而导致死亡[4]；在存活的患者中，一部分患者会遗留有严重的扩张型心肌病，最终需要心脏移植。如不及时有效地救治，病死率高。然而，急性爆发性心肌炎的病因多为病毒性，是一种自限性疾病，在渡过急性期之后，心脏功能往往能够恢复，远期预后相对良好[5]。

2 急性爆发性心肌炎的治疗

目前，尚无确切的治疗手段可以加快急性爆发性心肌炎的恢复。急性爆发性心肌炎的急性期治疗多为支持性的治疗方法，这些方法包括药物治疗、主动脉内球囊反博(intra-aortic balloon pump, IABP)、心室辅助装置、体外膜肺氧合(ectracorporeal membrane oxygenation， ECMO)等。急性爆发性心肌炎的药物治疗包括非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、静脉用免疫球蛋白、血管活性药物、β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻断剂等。当急性爆发性心肌炎伴有顽固性的心源性休克、心脏骤停或恶性心律失常、对药物或者IABP无效时，应当考虑ECMO或心室辅助装置等机械辅助治疗[5-6]。

3 ECMO

ECMO将血液从体内引到体外，经过膜肺氧合、加温后再用血泵将血液灌注回体内，以使心脏和(或)肺得到充分的休息，全身氧供和血流动力学处于相对稳定状态，为心脏和(或)肺功能的恢复赢得宝贵时间。

ECMO分为VA-ECMO、VV-ECMO及其它形式。VA-ECMO从静脉将未氧合血引出，在体外经过氧合和二氧化碳排除，变温后再将血泵入人体动脉系统内。VA-ECMO旁路了心肺系统，即使是在心肺同时衰竭时也能够为末端组织提供充分的氧供。VV-ECMO从静脉将未氧合血引出，在体外经过氧合和二氧化碳排除，变温后再用血泵泵回人体静脉系统内，适合于治疗严重的低氧血症而本身心脏功能未明显受损的患者。

4 ECMO 与心室辅助装置比较

急性爆发性心肌炎表现为严重的心肌收缩功能障碍，进而可能导致顽固性的心源性休克，心脏骤停或恶性心律失常，适合安装机械辅助装置，包括VA-ECMO或心室辅助装置[6]。

在成人患者中，如何选择VA-ECMO或者心室辅助装置呢？一项观察性研究表明，在急性爆发性心肌炎患者中， ECMO与左心辅助装置等效[7]。然而，ECMO有以下优势。首先，在急性爆发性心肌炎并发恶性心律失常时，右室不能有效泵血，左室辅助装置很可能不能够提供足够心输出量，而ECMO是双心室辅助，不会受到恶性心律失常的影响；其次， ECMO比心室辅助装置更易获得，且安装程序方便快捷；再次，ECMO可反复安装，可床旁安装，可在心肺复苏的同时安装，所以适用于更多的临床实际情况[5]；并且，左室辅助装置需要行心脏切口，可能存在心律失常、心功能下降等远期并发症，而ECMO不存在心脏切口相关并发症的问题；最后，有文献报道的其他的循环辅助装置疗效并不优于ECMO甚至比ECMO更差[7-8]。

在小儿患者中，ECMO和左心辅助装置都越来越多地被使用。在小儿患者中目前使用得最多的心室辅助装置是Berlin Heart Excor，据报道，出院存活率可达90%。然而，必须意识到：第一，和成人患者相似，左心辅助装置需要进行心室切开，可能引起心律失常和心功能障碍；第二，左心辅助装置的使用目前仍集中在很少的医学中心，这使得应用结果缺乏广泛性；第三，使用左心辅助装置的例数与ECMO相比仍然很少，这使得撤机率和出院存活率等指标可能存在很大偏差；第四，左心辅助装置相关的神经系统并发症相对较高，有学者报道，在17例使用Berlin Heart Excor的儿童患者中，脑血管事件的发生率为40%，而使用ECMO时的神经系统并发症为13%[9]。所以，考虑到以上因素，与左心辅助装置相比，在小儿患者中使用ECMO，某些严重并发症更少，预测性更可靠。

5 安装ECMO的指征

对于心脏患者，安装ECMO的指征目前争议很大。对于急性爆发性心肌炎患者，目前各个研究采用的标准也不尽相同，关于ECMO安装的最好时机尚无共识。然而，优化保守治疗后新出现低心排出量综合征或者低心排出量综合征症状或体征持续存在，应该考虑安装ECMO。并且应该警惕恶心、呕吐、腹痛、乳酸酸中毒加重、肝酶升高、急性肾功能衰竭等有可能是低心排出量综合征的表现。心脏彩超可以提供非侵入性心脏功能评估，主动脉速度时间积分小于8～18 cm/s时就应该警觉患者是否需要循环支持。在成人患者中，一项荟萃分析[5]总结了目前样本数较大的几个研究采用的安置VA-ECMO的指征：①在使用两种及以上的正性肌力药物，伴或不伴IABP的情况下，收缩压小于80 mm Hg，具有灌注不足的体征；②在使用正性肌力药物的情况下，收缩压小于80 mm Hg，少尿，或者心肺复苏后的患者；③在较大的正性肌力药物使用的情况下，仍有顽固性的休克，射血分数降低，心脏指数降低；④休克，对正性肌力药物和IABP无效，或者有恶性心律失常。在小儿患者中，一项回顾性分析使用了如下指征：①在正性肌力药物量大于40 μg/(kg·min)时，儿童血压小于60 mm Hg，婴儿血压小于50 mm Hg；②心脏骤停；③对保守治疗无效的心肺衰竭；④包括室速在内的不能控制的心律失常[10]。

6 ECMO的并发症

VA-ECMO的并发症包括神经系统功能障碍、需要透析的肾功能衰竭、下肢缺血、脓毒症、出血、溶血、插管部位出血和感染、多器官功能衰竭等。近期的一项多中心回顾性研究和体外生命支持组织(Extracorporeal Life Support Organization，ELSO)注册研究均表明，神经系统并发症和急性肾功能衰竭是最常见的并发症[11-12]。而一项针对小儿及儿童的多中心回顾性研究则表明，除了上述并发症之外，需要治疗的心律失常、癫痫、代谢性酸中毒(pH<7.2)、肺出血、DIC和高血糖均为小儿及儿童住院期间的常见并发症[13]。

7 ECMO的成功撤机率和出院存活率

在成人患者中，据不同文献报道，急性爆发性心肌炎患者心脏功能恢复后VA-ECMO的成功撤机率从66%到100%不等，出院存活率为从60%到100%不等[7-8]。与其他原因所致的心源性休克或心脏骤停的患者用ECMO相比，急性爆发性心肌炎伴有心源性休克或心脏骤停的患者使用ECMO效果更好[8]。心梗并发心源性休克或心脏骤停时使用ECMO，出院存活率为33%～59%，心脏手术后心源性休克时使用ECMO，出院存活率为25%～42%[5]。而近期的一项多中心回顾性研究表明，VA-ECMO用于急性爆发性心肌炎时，成功撤机率为81%，出院存活率为72%，这比ELSO注册研究的结果更好[11]。然而，必须注意到ELSO注册研究的时间是从1995年开始的，而这项研究之所以结果比ELSO注册研究更好，有可能与该研究的时间集中在最近5年有关，近期的研究很有可能用到最新的ECMO技术和最高效的患者管理策略，而这些因素有可能最终影响到研究结果。

在小儿及儿童患者中，用ECMO来治疗急性心肌炎的存活率为61%，而用ECMO来治疗先天性心脏病修复或姑息术后心功能不全的患者的存活率为37%～42%[13]。所以，在有心脏病的小儿及儿童患者中，心肌炎患者可能是ECMO辅助治疗的理想对象。有学者通过一项回顾性研究发现，ECMO用于治疗爆发性心肌炎时，在小儿患者中效果比在成人患者更好，作者认为，这可能是因为小儿患者体重更轻，ECMO更易于达到流量需求，心肌恢复更佳。

8 行ECMO辅助后的预后

考虑到有限的医疗资源的分配以及患者家属很多时候需要根据患者预后而选择治疗方案的实际情况，预测患者本身心脏功能能否恢复以及患者近期和远期效果就显得尤为重要。

8.1成人 在成人患者，近期有多位学者进行了回顾性研究，分析后认为，高龄、在ECMO安装之前有过心脏骤停和CPR、入院到ECMO开始的时间、ECMO辅助前4 h的流量、中枢神经系统损伤、需要透析的肾功能衰竭、心律失常、高胆红素血症、下肢缺血、出血、多器官功能衰竭与预后不良有关[5-6，12，14-15]。之前有过心脏骤停、反复的心脏骤停、安装ECMO之前较低的pH值、乳酸恢复至正常的时间很长或不能恢复正常、ECMO期间心脏功能不能恢复与较低的出院存活率相关。

有学者报道，胆红素水平增高与患者的高死亡率有关。因此，有学者建议，在总胆红素水平增加到30 mg/L之前，左心辅助装置应该替代ECMO[16-17]。年龄调整的胆红素水平和肌酐水平也被报道为患者器官功能是否可逆的预测因子[18]。

最近，一项多中心注册研究对147例使用ECMO来治疗急性心肌炎的患者进行分析后得出结论，ECMO插管之前有心脏骤停病史使死亡率增加两成[12]。近期的一项荟萃分析表明，在使用ECMO的急性爆发性心肌炎伴有心源性休克或心脏骤停的患者中，超过2/3的患者可存活到出院。然而，在急性爆发性心肌炎并发心脏骤停后才使用ECMO的患者中，存活至出院的患者为46%，这表明心脏骤停后才使用ECMO与预后不良有关，这和其它关于ECMO的文献报道一致[5]。然而，也有学者报道，ECMO安装之前进行过心肺复苏并不会影响存活率[15]。作者推测，如果患者得到积极的治疗，心肌最初受到的损伤可能会伴随着治疗而最终恢复到正常水平，从而在统计学上并未呈现出阳性结果。

另有研究表明，ECMO转机4小时后流量>2.5 L/min是死亡率增加的独立危险因素。然而，转机中的高流量有可能是在反映疾病本身更严重，心脏功能更差。

有学者研究发现，需要肾脏透析的肾脏功能衰竭会增加VA-ECMO治疗后的死亡率[8]。不需要透析的患者，VA-ECMO使用后的存活率可达77%，而需要透析的患者，存活率只能达到45%。增加末梢器官的灌注，避免使用肾毒性药物可能对肾功能保护有益，进而可能降低患者死亡率。

中枢神经系统的损伤是增加死亡率的另一重要危险因素。中枢神经系统的损伤可能源于心肺复苏时间过长，也可能源于血栓栓塞。当左心功能严重受损时，左心内的血液可能比左心功能正常时流动缓慢。尽管有持续的肝素输入，运动缓慢的左心室仍有可能产生血栓并且脱落，进而导致脑栓塞。目前使用的机械辅助装置可增加左室后负荷，阻碍主动脉瓣开放，进而增加左心血栓的形成。左房或左室引流既可以减轻左室膨胀进而减轻心肌缺血，也可能减少左室血栓形成进而减少脑梗塞的发生率。然而，值得注意的是，来自ELSO的研究并没有反映出左心减压的使用与出院存活率增加有关。但该研究中左心减压使用的样本数少，所以很难得出肯定的结论。

有学者报道，床旁超声的指标与患者预后密切相关。射血分数保留、左室舒张末期容积较小及左房容积较小与较高的心脏恢复可能性相关[19]。

乳酸的基线水平和正常化时间被认为可用来预测患者预后。近期的一项多中心回顾性研究发现，更轻程度的重要器官低灌注和更少的VA-ECMO安置到乳酸正常化的时间两个因素是决定撤机率和出院存活率的重要因素[11]。ELSO注册研究也表明，ECMO安装前的心肺复苏和ECMO安装后的最初几小时需要高流量是预后不良的独立危险因素[12]。另有学者也有相似发现，在心脏手术后安装VA-ECMO的患者中，VA-ECMO安装前的乳酸浓度和VA-ECMO安装12 h后的乳酸清除率可用来预测患者预后。

心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)可反映心肌病变的程度。cTnI>12 μg/L预示较低的撤机率和较高的死亡率，肌钙蛋白N(troponin N，TnN)血浆浓度下降与住院死亡率减少有关。除了肌钙蛋白的浓度以外，有学者还发现，TnI达峰时间大于48 h与死亡率增加有关，换句话说，ECMO安装之后的48 h TnI血浆浓度如果仍未下降，患者的死亡率将增加[15]。目前，用生物标志物来预测撤机率并未被所有的在急性爆发性心肌炎中使用的VA-ECMO试验所证实，还需要更多的证据来支持这一观点。

8.2小儿 在小于18岁的小儿和儿童患者中，来自于ELSO的数据表明，使用ECMO来治疗急性心肌炎的患者中，出院存活率为61%，需要行心脏移植的患者为3%。在住院期间死亡的患者中，因为多器官功能衰竭而撤机的患者占到70%。增加住院死亡率的主要因素为女性、ECMO辅助期间发生心律失常、需要行肾脏透析的肾功能衰竭[13]。女性之所以是危险因素，可能是因为在女性中炎症反应对原发疾病的反应与男性不同，这和常规的体外循环手术情况的统计结果类似。

需要治疗的心律失常可使死亡率增加三成，原因可能是，与没有心律失常的患者相比，有心律失常的患者可能本来的心肌损伤更加严重。至于预防性地使用抗心律失常药物是否能改变这些患者的预后，这些患者是否应该被纳入早期心脏移植的范围还需要进一步的研究。

需要透析的肾功能衰竭与死亡率增加密切相关，可能是因为在安装ECMO之前和ECMO转机过程中，外周器官低灌注可能导致肾功能衰竭。ECMO转机过程中维持足够的外周器官灌注、减少肾毒性药物的使用可有效地保护肾功能，改善患者预后。

另外，在ECMO辅助治疗后，与存活组相比，死亡组的并发症，包括需要治疗的心律失常、癫痫、代谢性酸中毒(pH<7.2)、肺出血、DIC和高血糖发生率较高。除此之外，作者对器官功能恢复并撤机，但在出院之前死亡的患者进行了亚组分析，结果发现ECMO转机时间、性别、肾功能衰竭、需要透析、肺出血和肠道病毒感染这些因素在存活组和死亡组之间有差异，进一步的逻辑回归模型表明，ECMO期间需要透析是死亡的独立预测因子。

除了来自ELSO的研究之外，关于小儿患者ECMO辅助急性爆发性心肌炎的预后的研究并不多见。一项来自韩国的回顾性研究发现，急性爆发性心肌炎的预后与以下因素有关：①症状发作到入院的时间间隔；②入院到ECMO安置的时间间隔大于24 h；③入院后首次心电图检查发现有完全性房室传导阻滞；④入院后心脏彩超发现左室缩短分数降低；⑤首次脑钠肽(BNP)水平；⑥血尿氮(BUN)峰值；⑦ECMO相关的神经系统并发症。作者推测入院后首次心电图检查发现有完全性房室传导阻滞的患者生存率之所以更高，可能是因为早期发现有完全房室传导阻滞导致早期怀疑急性爆发性心肌炎，患者进而得到了早期诊断和早期治疗。

9 预测

考虑到之前所提到的各种被公认和尚未被公认的危险因素对急性爆发性心肌炎撤机率和出院存活率的影响，目前迫切的任务是要找到一种有效的预测方法来预测患者的预后，包括撤机率、出院存活率和各种具体的并发症等。近期，欧洲心脏病学杂志发表文章，通过研究从2003年1月到2013年12月在ELSO注册、用VA-ECMO治疗顽固性心源性休克的3 846例患者，发现慢性肾功能衰竭、安置ECMO之前较长时间的机械通气、有器官功能衰竭、有心脏骤停、有先天性心脏病、较低的收缩压、较低的血液碳酸氢根是死亡的危险因子，而患者更年轻、更低体重、急性心肌炎、心脏移植、顽固性的心律失常或室颤、较高的舒张压、较低的气道峰压是保护性因素。该研究首次基于大样本人群发现了有效的预测模型来预测死亡率，并得到了很好的外部试验的证实[20]。然而，该研究并没有纳入所有的现在已经被证实的危险因素，关于安装VA-ECMO时的某些细节并未全部获得，并且该实验仅研究了安装了VA-ECMO的患者，而尚未在没有安装VA-ECMO的患者中收集数据以作对比。最重要的是，该试验的研究对象是顽固性心源性休克患者，并非专门针对急性爆发性心肌炎患者。所以，仍然需要前瞻性、大样本、多中心、良好设计的研究来预测使用VA-ECMO治疗急性爆发性心肌炎患者的预后，包括撤机率，出院存活率和各种并发症的发生率等。

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10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.04.17

610041 成都 四川大学华西临床医学院/华西医院麻醉科

周荣华， E-mail：hxzrh@foxmail.com

2017-02-06)

2017-09-09)