新生儿围体外循环期血液保护进展

周 纯，童媛媛，刘晋萍

·综 述·

新生儿围体外循环期血液保护进展

周 纯，童媛媛，刘晋萍

体外循环；新生儿；血液保护

1 先天性心脏病新生儿凝血系统特点

新生儿是指从脐带结扎到生后28天内的婴儿。新生儿期各器官尚处于未成熟阶段，凝血系统也正处于不断成熟的过程，呈现低活性状态。这是由于肝脏合成减少和清除加快的原因，同时也与新生儿体内未成熟凝血因子较多有关。新生儿出生时体内维生素K基础浓度只有成人的50%，维生素K依赖性凝血因子(如因子II，VII，IX和X)水平也相应较低。这种低凝状态其实是针对出生时高红细胞比容状态的生理性保护机制，有促进血液流动，改善黏滞度和利于组织灌注的作用，但在病理情况下，这种低凝状态导致新生儿有出血倾向[1]。

先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是胎儿期心脏及大血管发育异常导致的先天畸形。在新生儿期即出现症状的CHD以复杂畸形居多，多为青紫型CHD，如大动脉转位、完全性肺静脉异位引流、肺动脉闭锁等。这些手术难度大，时间长，体外循环转机时间也相对较长，而长时间转流更容易引起缺血再灌注损伤、全身炎症反应综合征和低心排出量综合征等。青紫型患儿由于红细胞增多症，血小板计数减少和功能低下，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ减少，纤溶亢进等原因，损伤会更加严重。研究表明，术前红细胞比容越高的患儿，其凝血功能可能越差[2]。新生儿外科术后出凝血障碍是一个严重的问题，会导致用血量增加，输血相关肺损伤，增加住院时间和死亡率等[3]。

2 合理使用血液制品的必要性

新生儿体重低，血容量很少，体外循环中非含血预充液成分会引起显著的血液稀释，因此，既往体外循环预充通常会添加浓缩红细胞、新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)和人血白蛋白(human serum ablumin，HSA)等，以降低过度血液稀释给新生儿带来的不良影响。但是输注异体血是把双刃剑，补充红细胞、凝血因子等成分的同时也会带来很多不良反应。

既往输血的风险主要是感染艾滋病毒、乙型肝炎、丙型肝炎等，随着高敏感核酸检测技术的进步，现今这些病毒感染的几率已大大降低。然而，新的病毒仍然不断出现，如西尼罗病毒、非典型肺炎、登革热等其他病毒继续挑战临床输血感染的安全性[4]。此外，临床输血还可能引起输血相关急性肺损伤(transfusion related acyte lung injury，TRALI)，临床表现以急性呼吸窘迫综合征和非心源性肺水肿为主，是威胁新生儿生命的输血并发症之一。TRALI作为目前导致输血相关死亡的主要因素之一，在保证安全异体输血中一直是关键问题[5]。新生儿人群肺脏尚未发育完全，CHD新生儿更甚，减少输血意义显得尤为重大。另有报道提出输注红细胞是坏死性结肠炎(necrotizing entercolonitis，NEC)的独立危险因素，并且NEC新生儿红细胞表面T抗原上暴露的细菌或病毒可能会有引发溶血的风险[6]。体外循环本身是一个非生理过程，血液和异物表面接触容易引起炎症反应，输入异体血会加重炎症反应，一项针对新生儿与婴幼儿炎症反应的对比研究发现，新生儿较大年龄组患儿各时间段的炎症指标更高[7]。炎症反应会导致新生儿术后的毛细血管渗透综合征以及继发性心肺和或多器官功能衰竭综合征[8]。

3 合理使用血液制品的策略

节约用血最早用于耶和华见证人(Jehovahs)的子女，医生很难平衡父母的信仰和孩子的权益，这种条件的限制促使他们通过采取一系列的策略减少异体血液输注。但是节约用血不仅仅是对这些宗教信仰患儿有利，对所有CHD患儿来说，减少血液制品的使用都具有重大的临床意义。近年来越来越多的中心开始尝试合理使用血液制品，无血或少血预充已被国内外多家中心广泛接受。其策略主要包括迷你化体外循环系统、预充液的改进、超滤、血液回收、自体血回输等[9]。

3.1硬件改善及系统迷你化 体外循环组件经过一代代迷你化，预充量越来越小。迷你体外循环不仅包括减小各组件的体积，还包括缩短管路、减小管道内径、弃用非必要组件等，系统较常规系统更加紧凑，最终达到减少预充、降低血液稀释的目的。负压辅助静脉引流(vacuum assist venous drainage，VAVD)打破了一贯的重力虹吸引流，可以抬高回流室，甚至可与手术台处于同一水平，缩短了静脉引流管道。但VAVD的优势必须与潜在的动脉管路栓塞风险、泵速进行权衡。为了安全使用VAVD，必须加强灌注技术的培训。2011年德国柏林心脏中心对一例耶和华见证人新生儿在深低温停循环下行CHD矫治手术。在外科医生、麻醉师、体外循环灌注师的配合下成功实现新生儿无血预充，管道预充量仅为96 ml。主要措施包括缩短管路，减小管路内径，使用VAVD，减少术中插管以及检测性的血液丢失，完善术后止血等[10]。2013年瑞士Zurich大学儿童医院对1例9 d大3.5 kg的完全性大动脉转位新生儿同样也实现了无血预充，完成了Switch手术。术前一周即开始用促红细胞生成素和铁离子治疗，并持续至术后4周，其他如使用迷你管道等减少预充。围术期使用了血液回收机，洗出100 ml红细胞[1]。2014年哥伦比亚儿童心脏中心通过使用迷你体外循环对1例8 d大3.2 kg主动脉瓣重度狭窄新生儿成功完成手术的同时实现了无血预充[9]。

医疗设备在不断改进和更新，目前各大公司均推出了适用于新生儿的新型氧合器。Sorin公司的KIDS100氧合器的预充量为31 ml，流量<0.7 L/min。MAQUET VKMO1000膜肺预充量38 ml，最大流量1.5 L/min。Medtronic公司Affinity Pixie最小预充量48 ml，最大流量2 L/min。Sorin公司的DidecoKIDS D130型动脉微栓过滤器预充量仅为16 ml。这些改进都为新生儿体外循环中合理使用血资源提供了可靠的保障。值得一提的是已有厂商开发出性能优良的集成动脉微栓滤器氧合器，日本TERUMO公司新型整合式膜式氧合器CAPIOX FX05将动脉微栓滤器整合到膜肺氧合室内，并且不增加膜肺本身预充量，现已进入临床使用。这让节约用血又向前跨进了一步。研究提示预充量是围术期血制品输入的独立预测因素，仅仅是10～20 ml预充量的减少都会对新生儿产生很显著的影响。所以要严格根据身高、体重标准选择管道[11]。

阜外医院借鉴了国外多家先进小儿心脏中心对耶和华见证人教派的患儿所实施的无血体外循环技术，探索出一套适合国人的无血预充技术。将体外循环管道套包进一步迷你化，动脉管路内径缩小为1/8英寸，泵管段为3/16英寸，静脉管路依然保持1/4英寸，还将占有一定预充量的左心心内吸引管细化到1/8英寸，将最低体外循环预充量从350 ml降至200 ml左右。为减少新生儿血液制品应用奠定重要基础[12]。陈萍等将改良体外循环套包应用于新生儿和小婴儿，发现实验组和对照组患儿术中rSO2(脑血氧饱和度)无显著差异，术后清醒时间、神经系统状况无显著差异。他们认为微小化体外循环管路能减少新生儿及小婴儿心脏手术中用血量，减少炎症反应[13]。韩国首尔国立大学儿童医院对480例新生儿和小婴儿(小于5 kg)使用迷你化预充方案，缩短管路长度，将泵头平行排列，并将管路内径细化到3/16英寸，使用VAVD辅助引流，术中常规使用超滤。他们发现使用迷你方案后最小预充量仅为110 ml，并且证实迷你体外循环减少预充量的同时并不增加术后发病率和死亡率。体外循环期间总输血量减少50%，迷你组和常规组最低红细胞浓度水平相当，肯定了迷你体外循环的安全性。术中最低红细胞比容平均0.218[14]。美国哥伦布儿童医院通过迷你化体外循环系统、改良超滤和急性等容血液稀释等方法，减少小于6 kg小婴儿围术期红细胞使用量，与对照组相比围术期血小板和凝血因子水平以及术后6 h和24 h引流量均无显著差异，RACHS-1评分(CHD手术风险分级评分)也无明显差异。术中最低红细胞比容为0.24[15]。韩国Sang Yoon Kim等人通过使用VAVD、减小管路直径、缩短各组件之间距离等方法，减少新生儿体外循环预充，最低预充量仅为126 ml，发现迷你体外循环较常规预充方案红细胞用量明显减少。他们认为大预充量是影响患儿术后RACHS-1评分的危险因素[16]。

3.2预充液的变化 液体平衡始终是CHD体外循环管理的关键问题，体外循环管路预充及转中液体输注会对新生儿产生巨大影响。FFP一直以来被视为婴幼儿体外循环预充液的重要成分，主要是为了维持合理的晶体与胶体预充比例及维持术后较好的凝血功能。近年来随着体外循环管路的迷你化与合理使用血资源的发展，人工胶体逐渐替代血制品用于体外循环，可以良好地维持胶体渗透压，发挥了重要作用。新生儿体外循环中HSA浓度和血浆胶体渗透压(colloid osmotic pressure，COP)是影响术后细胞水肿的重要因素。Oliver等研究发现，对于非青紫型患儿用5%的HSA代替FFP预充，可以减少围术期输血，并且没有增加失血量[17]。Floria等认为预充液中加HSA与FFP相比较，HSA组COP维持在较高水平(20 mm Hg)，超滤量明显多于FFP组，体重增加小于FFP组，研究中并未发现两组肾功能指标有显著差异[18]。HSA的预充可以弥补患儿术前较低的COP。有研究认为在体外循环过程中，通过加入HSA维持COP>18 mm Hg，术后血乳酸较低、气管插管时间较短，提示维持18 mm Hg以上的COP对临床疗效更有利[19]。有研究发现佳乐施(琥珀酰明胶)与新生儿体外循环后毛细血管渗漏综合征相关。因此，对于新生儿脓毒血症患儿应避免使用[20]。

3.3超滤技术 超滤技术最早用于肾衰患者的透析，原理是利用静水压直接通过半透膜去除多余水分。目前超滤已常规用于新生儿体外循环，用以滤除体内多余的水分以提高血红蛋白浓度，同时提高血小板及凝血因子的浓度。多项研究表明超滤可以减少术后出血，最终减少血制品的应用[21-22]，尤其对新生儿、肺动脉高压、体外循环时间大于2 h的患儿作用最大[22]。常规超滤多在复温至停机期间使用，可以减轻预充及停搏液回收引起的血液稀释，但由于新生儿体外循环预充量小，常规超滤时需加入其他液体以维持回流室液面，因此单纯应用常规超滤节约用血的能力有限。而改良超滤在停机后应用，不影响回流室液面，并能在5～10 min内快速滤除水分，更有利于提高血红蛋白浓度。改良超滤还可以通过改善稀释性凝血障碍，减少患儿对血制品的需求。此外，将浓缩的血液回输到体内对新生儿肺保护也起到了有利的作用。大多数研究认为两者联用较单纯应用常规超滤可明显减轻失血及输血，这可能与浓缩凝血因子及血小板有关[23-24]。

3.4血液回收 血液回收机可以将术野血液及机内余血进行抗凝、洗涤、离心，获得浓缩红细胞后回输，有效减少血液丢失，在围术期已广泛应用。目前，在一部分新生儿手术体外循环中仍然需要预充红细胞，而陈旧库血中大量的超生理浓度的成分对新生儿术后的恢复十分不利。输注经自体血液回收机处理后的红细胞，不但减少了这些不利成分对患儿机体的影响，还有效地减少了红细胞的使用量，对新生儿体外循环中的血液保护有积极作用[25]；血液回收机在小儿心血管手术中的应用可以达到节约用血的目的，但仍存在一定的局限性。早期，由于小儿回收血液少而离心杯容积较大，血液回收机无法应用于小儿。近年来，小体积离心杯的应用使得小儿血液回收能有效进行，但新生儿术中血液收集通常过少，仍然会出现围术期出血回收无法充满离心杯的情况[26]。

3.5新技术的开展 已有临床研究证实新生儿自体脐带血回输是有效可行的[27-30]，这为新生儿体外循环管理提供了一种新思路。脐带血有一定的优势，由于是同源输血，几乎没有免疫反应和感染，相较同种异体红细胞可以减少全身炎症反应。另外，胎儿血红蛋白具有较高的氧亲和力，脐带血还携带高水平的抗炎因子。近年来，有中心开始将脐带血用于新生儿体外循环中。乌克兰儿童心脏中心进行了前瞻性临床研究，对2009年至2010年间14例产前诊断即发现CHD的新生儿生后数小时内即行外科矫治，并将自体脐带血用于体外循环预充，其中8例新生儿围术期完全避免了同源异体输血。他们认为自体脐带血的使用在新生儿心外科手术是可行的[31]。 韩国世宗总医院在2012年至2014年对8例新生儿成功实施了自体脐带血预充，体外循环预充量在120～140 ml，其中有7例在预充中没有额外添加异体红细胞，只有1例额外预充了20 ml异体红细胞。收集脐带血平均72.5(43～105)ml，脐带血红细胞比容为0.487(0.32～51.2)。其中有1例围术期未用异体红细胞，其他输血量20～130 ml不等。8例新生儿术后均未发现溶血、感染，平均住院时间22.5天。有一例因术后心功能障碍早期死亡[32]。但是胎儿血红蛋白的携氧能力和释放氧能力有待考察。乌克兰儿童心脏中心将2009年至2012年110例行大动脉调转的新生儿分为脐带血组和异体输血组，发现脐带血组转中乳酸值明显升高，且P50(血红蛋白氧饱和度为50%时的氧分压)低于异体输血组。因此他们认为自体脐带血与成熟血红蛋白不同，对氧具有更大的亲和力，在新生儿心脏手术期间使氧解离曲线左移，不利于氧释放[33]。他们又对80例大动脉转位的新生儿使用自体脐带血预充，并分为高二氧化碳分压(PCO2)(>40 mm Hg)管理组和低PCO2(30～40 mm Hg)管理组。结果发现，围术期使用脐带血预充，高PCO2管理组气管插管时间和ICU时间明显降低，且转中乳酸水平也下降。因此，他们认为可以通过提高PCO2使氧离曲线右移，增加氧的释放，并将最佳临界值设置在平均PCO2>40 mm Hg[34]。

但脐带血的使用也有自身的限制。由于红细胞的保存时间有限，脐带血只能用于新生儿，且仅适合用于产前诊断发现心脏畸形的新生儿，在分娩过程中还有可能有细菌污染的风险。另外，脐带血量是有限的，脐带血平均储存量Bifano等人报道为65 ml[35]，Bhattacharya报道为(86±16)ml[36]，Imura等报道是(72±54)ml[30]，Taguchi等报道为(64±35.6)ml[28]。新生儿体外循环是否可以完全依赖脐带血而不用同种异体红细胞还要取决于几个方面的因素，包括预充量、术前红细胞比容、脐带血储存量等。

4 节约用血安全性

血液作为一种宝贵的资源，既可以挽救患儿生命，又可能引发严重并发症。在婴幼儿心脏手术中，明确患儿可能存在输血的危险因素，采用多种节约策略及术中安全评估，可以顺利完成免输血心脏手术。但并非所有节约用血策略都适用于新生儿，应根据个体状况，选择适当的节约用血策略。Jonas等报告在体外循环期间过度的血液稀释可导致CHD患儿神经系统并发症发生率增加[37]。HW Chang也提出要以患儿安全为第一，虽然预充量减少，但是如果体外循环期间出现血红蛋白浓度极低，还是应该及时补充红细胞[14]。

5 总 结

CHD手术数量逐年上升，但由于各种原因，血资源却越来越少，“血荒”已成为世界性问题，同时围术期使用血制品的不良反应也是多方面的。因此，降低新生儿围术期血制品的使用迫在眉睫，该项工作需要整个围术期同仁的团队配合，从改变理念到优化技术，通过科学用血、安全用血真正实现围术期血液保护的重大突破。

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10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.04.15

首都临床特色应用研究专项(Z131107002213172)

100037 北京，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外医院 体外循环中心

刘晋萍，E-mail:jinpingfw@hotmail.com

2017-04-01)

2017-04-20)