体外循环心内直视手术中纤维蛋白原对血液保护的作用

庄 媛 ，武 婷

·综 述·

体外循环心内直视手术中纤维蛋白原对血液保护的作用

庄 媛 ，武 婷

纤维蛋白原；体外循环；血液保护

术后出血是体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)下复杂心血管外科手术，特别是紫绀型先天性心脏病术后最常见的并发症，大量同种异体血制品输入常导致ICU滞留时间延长，死亡率和经济费用显著增加[1-2]。CPB是一种非生理过程，造成血液有形成分破坏和凝血功能异常，近些年研究发现长时间CPB致使血浆纤维蛋白原(flbrinogen，FIB)含量和活力均受到损害，围术期渗血增加，常需大量异体输血，因此，对血液进行保护十分必要。CPB下的心血管手术中引起血液损伤的因素很多，机制复杂，而目前能使用的血液保护方法及措施均有其不足。有研究显示CPB结束后及时使用FIB可以有效减少同种异体血液的应用[3]。

1 CPB后出血原因

CPB本身因其完全是非生理情况下进行的，可引起机体复杂的病理生理改变，对凝血功能的影响尤其显著。CPB时大量预充液进入患者体内引起红细胞、血小板和凝血因子的稀释，转机过程可造成血液有效成份的破坏。此外，血液直接与心肺机的非生理人工表面接触引起血小板功能障碍，激活纤溶系统，FIB、纤溶酶原及凝血因子减少和补体激活。这些对机体凝血功能的影响和CPB时间成正相关。

1.1血小板功能异常 CPB期间即使充分肝素化, 凝血和纤溶系统仍被激活，纤溶酶和凝血酶可激活血小板,损伤血小板膜糖蛋白(Ⅰb和Ⅱb /Ⅲa)，血小板表面糖蛋白重新分布导致血小板功能进行性丧失。

1.2纤溶系统 CPB中纤溶系统的激活以原发纤溶为主，纤溶激活后纤溶酶诱导血小板膜表面糖蛋白重新分布并损害其功能；纤维蛋白(原)降解产物,抑制血小板的功能和血液凝固。

2 血液保护

血液保护指有目的地保存患者自身血液，减少自身血液的丢失，避免血液受到损害和污染，合理地节约患者自身血液，减少同种异体血使用所采取的一切措施[4]。针对于复杂心脏手术的血液保护是要做到尽可能减少手术创面的渗出，适时合理应用止血制品，应用成分输血。

在多数情况下，心脏手术特别是大动脉(升主动脉、主动脉弓、降主动脉、腹主动脉等)置换手术,紫绀型先天性心脏病矫治术等必须依赖CPB下完成，在CPB中血液稀释、低温及异物接触使得FIB消耗、某些凝血因子损失，加之细胞因子和炎性介质上调。凝血功能紊乱与不良预后密切相关，长时间CPB造成围术期的出血渗血增多，为纠正凝血功能，常常需要进行异体输血[5-6]。然而，在某些情况下输血相关并发症对患者来说，同样是致命的。在输注新鲜冰冻血浆相关的并发症中，最为严重的是输血相关性肺损伤，对于那些肺功能不全的患者来讲，这种并发症尤为致命[7-8]。此外，异体输血可引起感染、免疫损害等并发症，而目前洁净血液的来源仍未得到有效保证[9]，如何在保证患者安全的前提下减少异体血的应用越来越受到重视。在一项研究中发现，输注5个单位或更多的血液与死亡风险增加8倍独立相关，这一风险仅次于手术后肾衰和中风[10]。因此，必须减少血液制品的输注，而且需要在保证恢复凝血功能的前提下，尽量减少同种异体血制品的使用[11]。

目前有很多方法来减少CPB对凝血功能的影响，减少围术期出血。各种血液保护方法包括：①术前预存式自体血回收；②急性等容性血液稀释自体血回输、可在CPB前保存部分血液，在CPB结束后再回输体内发挥其作用，待术中或术后使用；③肝素化CPB管道；④抗纤溶药物的应用；⑤“血液麻醉”则是指有目的地使用药物方法，在CPB期间控制和减少血液中某些特定体液因子及细胞成分不必要的激活，而待CPB后才恢复这些体液因子和细胞成分正常的功能活性。

3 FIB在CPB后的应用

简单地说，FIB就是一种凝血因子。是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，是在凝血过程中由凝血酶切除血纤蛋白原中的血纤肽A和B而生成的单体蛋白质。FIB为血浆凝血因子中含量最高的一种蛋白质，血浆中的正常参考范围为2～4 g/L。血浆FIB水平为心脑血管病独立的危险因素[12]。

FIB主要功能是使FIB转为纤维蛋白，FIB先形成蛋白单体，由纤维蛋白单体聚合纤维蛋白。易于平行交错聚集形成可溶性血纤蛋白多聚体，在凝血因子XⅢa作用下转变为不溶性血纤蛋白多聚体，形成血凝块。纤维蛋白单体的形成是由凝血酶对FIB分子的有限水解作用来实现的。凝血酶生成后即与FIB的底物部位作用，首先裂解FIB分子中2条A链并释放出一对纤维蛋白肽A(fibrinopeptide A，FPA)，生成纤维蛋白单体I；其后凝血酶再裂解纤维蛋白单体分子中2条B链释放出一对纤维蛋白肽B(fibrinopeptide B，FPB)，生成纤维蛋白单体I；凝血酶对FIB的链无酶解作用。纤维蛋白单体生成后即开始聚合,可形成双股的粗纤维，当粗纤维有足够长度时即进行边一边非共价连接而形成粗的纤维蛋白纤维。纤维蛋白与凝血酶有高亲和力，因此，纤维蛋白生成后即能吸附凝血酶，这样不仅有助于局部血凝块的形成，而且可以避免凝血酶向循环中扩散[13]。FIB除作为凝血因子I而直接参与凝血过程外，还具有其他多种功能，如与血小板膜糖蛋白结合而介导血小板聚集反应，FIB水平还影响血液黏度，众多研究发现血浆FIB水平提高可有效降低微血管渗出血量[14-15]。CPB后根据血栓弹力仪器测定出患者体内FIB水平，根据公式Fibrinogen concentrate dose(g)=(target FIBTEM MCF-actual FIBTEM MCF)(mm)×[bodyweight (kg)]/70] × 0.5 g/mm计算出补充的FIB剂量[16]。

CPB所引起的急性等容血液稀释对凝血功能有很大的影响，有研究显示输入同种异体血可使凝血酶原时间(prothrombin time，PT)，激活部分凝血酶时间明显延长，经历长时间CPB患者血浆FIB浓度明显降低，但在术后第1天逐渐恢复，这可能由于机体促凝状态使纤溶活动增强，产生大量的FIB[17-18]，提示血液流动性较差而且纤维蛋白溶解系统功能低下。PT延长多因凝血酶因子V、VII、X缺陷以及FIB含量明显减少。发现FIB显著下降的原因，一方面是稀释性引起的，另一方面可能是由于羟乙基淀粉分子对纤维连结的束缚引起纤维蛋白的交叉链锁减弱，而导致FIB的含量降低。因此在CPB结束鱼精蛋白中和肝素后，保证血红蛋白高于85 g/L时有效地补充FIB是十分必要的。

近些年越来越多的研究发现长时间CPB后血浆内的FIB水平下降，而且其参与的凝血块的弹力度减低，致使微血管渗血增加，因此，在围术期完善有效且有针对性的血液保护更显重要。新鲜冰冻血浆里虽然含有大量的FIB，对于血红蛋白高于85 g/L，且已经给予血小板治疗后仍出血的患者，即便输注大量的血浆反而使得凝血监测的指标更差，这可能是由于有效成份浓度较低，相对体重容量偏大，参与凝血物质反而被稀释，而未起到应有的作用[19-20]。医师在常规补充红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆的同时往往忽视FIB浓缩剂的应用，尽管新鲜冰冻血浆中含有FIB，但往往被血液稀释而很难提高血浆中FIB的浓度。

如何更有效的使用血制品是血液保护的关键。CPB后除了血小板治疗外，血浆治疗非常重要，而血浆治疗中最有效的成分是FIB补充[21]。很多研究对CPB患者采取靶向治疗：有目的性地补充FIB来替代血浆治疗，观察是否同样能够恢复凝血功能，并避免或尽量减少输注同种异体血浆[22-23]。FIB制剂无免疫补体成分及炎性介质，且在有效浓度下容量负荷远小于血浆。这不仅大大减低甚至规避了输注大量血浆给患者带来的副作用，同时特别是对婴幼儿患者带来了巨大好处，避免了大量的血液稀释而带来的患儿容量负荷的增加及血液中有效凝血物质的稀释。

4 小结

心血管手术CPB中引起血液损伤的因素很多、机制复杂，而目前能使用的血液保护方法及措施均有其不足。为取得更好的血液保护效果及最大限度地减少异体血的使用，有必要进一步研究更理想的方法和措施。结果表明，复杂心血管手术中结束CPB后适时使用FIB能够显著减少出血总量、减少血小板及冷藏血输血量，实现有效的血液保护。

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10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.04.16

天津市卫计委科技基金(15KG130)

300222 天津，天津市胸科医院手术室(庄 媛)，灌注科(武 婷)

1.3凝血系统 CPB期间除了手术创伤激活外源性凝血系统,生成凝血酶外，内源性凝血系统激活更占主导地位,消耗凝血因子导致术后异常出血。

1.4低温 研究表明低温可激活纤溶系统,抑制凝血因子反应，并引起血小板膜糖蛋白功能异常， CPB中低温可影响血小板聚集、引起纤维蛋白溶解，明显增加异常出血的发生率。

1.5其他因素 肝素不足,使凝血活跃,消耗凝血因子。肝素过量，可提高组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的活性,损害血小板功能。过量鱼精蛋白也有抗凝作用,增加术后出血。

2017-06-30)

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