直肠肛管恶性黑色素瘤的临床特点及诊疗进展

袁子茗王锡山

直肠肛管恶性黑色素瘤的临床特点及诊疗进展

袁子茗1王锡山2

直肠肛管恶性黑色素瘤（ARMM）是一种相当罕见，具备侵袭性且预后差的消化道恶性肿瘤，其发生率占肛门直肠恶性肿瘤的0.05～4.6%，因该病缺乏典型的临床特点，与消化道常见肿瘤不易区分，故容易误诊，且预后较差，复发率高，现阶段仍以手术治疗为主要手段，本篇文章通过结合相关文献及治疗指南，对该病的病理生理学特点、临床特点及诊疗进展进行分析总结，以对临床治疗有所贡献。

直肠； 肛管； 黑色素瘤； 临床特点； 诊断； 治疗

直肠肛管恶性黑色素瘤（anorectal malignant melanoma，ARMM）是一种相当罕见，具备侵袭性且预后差的消化道恶性肿瘤，其发生率占肛门直肠恶性肿瘤的0.05～4.6%［1-2］，恶性黑色素瘤最常发生于皮肤，其次发生在如直肠、肛管等粘膜组织，直肠肛管黑色素瘤的原发患者比较少见，多数为转移性病变，诊断此病之前需排除其他消化道肿瘤以及原发病灶，该病发病率低，临床患者多见于女性，中位年龄在60岁左右，其临床症状不典型，最终诊断只能依靠病理学、免疫组织化学蛋白检测结果判定，且在诊疗上尚不规范。直肠肛管恶性黑色素瘤预后较差，据文献报道，五年生存率在6～22%［3］。尽管大量文献报道手术切除为此病首要的治疗方案，但对手术方式的选择仍存在很大异议。在韩国，有此病的相关报道，但其理想的治疗方案并未将手术治疗纳入其中［4］。

一、直肠肛管恶性黑色素瘤的病因与病理

直肠肛管恶性黑色素瘤病因现尚不清楚，过度的紫外线照射皮肤可能导致皮肤恶性黑色素瘤，但对直肠肛管恶性黑色素瘤而言，其无阳光过度照射的过程，良性痣被认为是肛门直肠恶性黑色素瘤的原因和其重复性机械性刺激或损伤后形成的疾病［5］。一般认为粘膜鳞状上皮基底层的黑色素母细胞恶变可导致肛管恶性黑色素瘤发生，其来源一种认为是直肠粘膜存在黑色素母细胞，在多种刺激因素下发生恶变，另一种认为是肛门部的黑色素细胞恶变向上发展，以转移的形式传播。Ghittoni等［6］认为，恶性黑色素瘤的发生与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关，HPV16的感染增加了恶性黑色素瘤的恶性程度，此研究结果有待进一步论证。

在病理形态上，恶性黑色素瘤具有明显的多形性和异型性，缺乏固定的组织病理结构与生长方式，常见的病理类型为腺癌、鳞状细胞癌。细胞形态上以上皮样细胞为主，可混有巨核细胞、多核细胞、类圆形细胞、梭形细胞、印戒细胞等。细胞缺乏纤维间质，肿瘤内具有丰富的血管和血窦，肿瘤细胞多在粘膜上皮和腺体的固有被膜内浸润，缺乏与正常粘膜上皮和腺体过度的交界性形态。免疫组化对无色素性黑色素瘤的诊断有意义。HMB45是恶性黑色素瘤相关抗原的单克隆抗体，S100、Vimentin是恶性黑色素瘤敏感的免疫组化标记［7］。

S100家族中的一部分成员参与黑色素瘤的表达与形成，其中S100A8、S100A9、S100A10、S100A11在表达中无明显变化，S100A2与黑色素瘤的表达呈负相关，S100A1、S100A4、S100A6、S100A13、S100B和S100P与其表达呈正相关。

二、直肠肛管恶性黑色素瘤的临床表现与分期

与其他良性、恶性直肠疾病相比，直肠肛管恶性黑色素瘤患者没有明显的临床表现，缺乏特异性。直肠肛管恶性黑色素瘤患者常见于中老年人，以老年女性患者多见，患者常以消化系统症状就诊，一般于体检时发现，主要症状为便血，其他症状可见如：肛门肿块、疼痛、便秘、腹泻、皮肤瘙痒等，大多因为以上症状较重，相关检查时行病理诊断而确诊此病。因肿瘤位于直肠，粪便摩擦后类似于痔疮出血，一般多为鲜血，有时可见粘液血便。直肠肛管刺激症状如：肛门坠胀不适、排便习惯改变，常有排不净感，里急后重感。局部可见凸起肿块，外形似蕈伞，有时可呈菜花状。

直肠肛管恶性黑色素瘤可分为三个阶段：局限性、区域性和全身性。局限性指病灶局限于肠腔、肠壁内，区域性指肿瘤穿破肠壁侵犯临近组织，或见于区域性淋巴结转移，全身性指肿瘤转移至远处器官［3］。由于直肠肛管恶性黑色素瘤自身具有较强的侵袭性，再加上诊断的延误，有37%的患者在确诊此病时已经有局部和远处的转移［8］。转移方式有：（1）直接浸润：肿瘤可延粘膜下侵犯近端直肠，很少侵犯阴道、子宫、前列腺、膀胱等器官；（2）淋巴转移：淋巴系统的转移较常见，见于肠系膜淋巴结和腹股沟淋巴结的转移，其他淋巴结转移可见髂淋巴结、腹主动脉旁淋巴结；（3）血行转移：发生较早，主要的远处转移器官依次为肝、肺、骨，脑是最终转移器官［9-10］。

三、直肠肛管恶性黑色素瘤的诊断与鉴别诊断

因此病在临床上较少见，且临床表现缺乏特异性，患者常被延迟诊断，甚至漏诊、误诊，难以及时确诊而导致疾病呈晚期表现［11］。此病的诊断主要依靠临床表现、肛门指检、相关辅助检查以及病理诊断，其中病理诊断是确定此病的可靠方法。

1.肛门指检：因肿瘤多位于齿状线附近，肛门指检可触及息肉样或结节样肿物，可粗略判断肿瘤的大小、质地、活动度及与肠壁的关系。

2.结肠镜检查：结肠镜检查可发现病灶，确定病灶位置、大小、性状，可以夹取局部组织行病理检查，肠镜检查对此病的诊断有很大作用。

3.CT检查：因CT检查对早期的病灶检出敏感性较低，故早期直肠肛管恶性黑色素瘤患者行CT检查很难发现病灶，一般仅表现为肠壁的局限性增厚。晚期患者因肿瘤较大，CT表现一般不典型，表现为凸入肠腔的息肉状、蕈伞状肿块，也可表现为肠壁不均匀增厚，肠周脂肪间隙模糊，晚期患者多有淋巴结、远处器官的转移。由于此病进展快，且预后较差，行CT检查时，可根据局部受累、淋巴结转移、远处转移情况来评估患者一般状态，根据不同分期制定不同的诊疗计划。

4.MRI检查：早期患者MRI表现为肿块局限在肠腔内，脂肪间隙完整，而晚期患者肿瘤已突破肠腔，累及直肠系膜及临近组织，可见淋巴结转移和远处器官转移。黑色素瘤的典型MRI信号表现有一定特征：因为黑色素的顺磁性作用，缩短了T1和T2值，所以在T1WI上呈现高信号，T2WI呈现低信号［12］。当肿瘤较小且含黑色素时，黑色素瘤MRI信号表现较典型， 易于诊断。肿瘤较大时，黑色素含量不同及是否伴有肿瘤出血，决定了肿瘤的MRI信号的混杂特征，T1WI上以等信号为主，可见斑片和条索状高信号；T2WI上可见以斑片状稍高信号为主，等信号或低信号；脂肪抑制序列上高信号［12］。DWI作为MRI的功能性成像，提供了实性组织的功能信息，有助于恶性肿瘤的检出，现已应用于包括结直肠肛管在内的肿瘤检查，为临床分期、手术方式的选择提出了参考意见。

由于直肠肛管恶性黑色素瘤临床表现并不典型，且与结直肠肿瘤临床表现类似，故主要与直肠癌相鉴别，直肠癌通常为粘液脓血便，而直肠肛管恶性黑色素瘤主要以鲜血便为主，混有少量粘液。此病还需和痔鉴别，痔几乎没有粘液，且颜色与皮肤相近，恶性黑色素瘤表面可呈黑色、褐色或者灰色。临床上最主要的鉴别方法是靠病理检查，无论是直肠癌、痔、息肉，行病理检查是诊断疾病的可靠方法。

四、直肠肛管恶性黑色素瘤的治疗

由于直肠肛管恶性黑色素瘤发生率较低，且缺乏大宗的循证医学证据，现阶段尚没有标准的诊治方案。治疗此病的主要目的是尽可能延长患者的生存期，提高患者的生存质量，治疗方案包含手术治疗和辅助治疗。由于现阶段尚无有效的辅助治疗方案，故外科手术治疗仍是目前公认的首选治疗方案。

手术治疗包括腹会阴联合切除和局部广泛切除两种手术方式。腹会阴联合切除术可以控制肠系膜淋巴结的转移以及保证局部切缘的阴性，腹会阴联合切除在降低局部复发率上有一定的优势，但对于患者正义的生存率影响不大，故有些学者首选局部广泛切除，局部广泛切除相比腹会阴联合切除，具有恢复快，肠道功能影响小，无需永久造口等优势［9］。腹会阴联合切除可能会导致排尿及性功能障碍，与局部广泛切除相比没有明显优势。在五年生存率方面，两种手术方式并没有明显差异。肿瘤的厚度与大小是评估预后的重要因素之一。肿瘤体积的大小对患者术后无瘤生存期有明显关联，肿瘤厚度小于2 mm，患者在术后无复发证据，但肿瘤厚度大于2 mm，术后患者多出现复发和转移，甚至死亡。总之，许多学者建议首选局部广泛切除手术。

辅助治疗包括：放疗、化疗和免疫治疗。应用辅助放疗是在患者接受手术治疗后，对局部的控制，降低局部复发率有一定效果。术前新辅助放疗对减轻肿瘤对局部的刺激症状有明显改善。但有研究表明，对腹股沟淋巴结的扩展性放疗有较严重的并发症，如淋巴结水肿、直肠炎等［13］。

现阶段尚未有标准化的对直肠肛管恶性黑色素瘤的化疗方案，实行术后的辅助放化疗，对控制复发性病变有较好的效果。免疫治疗是现阶段针对此病的重要治疗方法。文献报道出，三期临床试验结果表明，针对于CTLA4和PD-1靶点的免疫治疗，提高了黑色素瘤患者3年生存期至70%，总生存期至30%［14］。应用免疫调节剂来改善机体的免疫状态，是今后对直肠肛管恶性黑色素瘤治疗的研究方向。

五、直肠肛管恶性黑色素瘤的预后

此病的恶性程度较高，且临床症状不典型，当确诊此病时，疾病多已达到晚期，无论采取何种治疗方法，对预后没有很明显的改善。到目前为止，对黑色素瘤的基因层面的研究得出结论，在S100家族中，S100A13的过表达与其对化疗药物的耐药性相关，在体内试验中，已证实S100A4、S100A9以及 S100B可作为药物作用的靶点，可见在今后的研究中，基因治疗可能成为此病的研究方向［15］。治疗方案的选择对患者的预后有明显的影响，故对此病的早期诊断，多学科联合治疗可提高治疗效果。在未来，需要搜集大量的临床病例，以研究此病最理想的治疗方案。

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Diagnosis and treatment progress and clinical characteristics of anorectal malignant melanoma

Yuan Ziming1, Wang Xishan2.
epartment of Colorectal Surgery, The Second Affliated Hospital, Harbin Medical University, Harbin 150086, China;2Department of Colorectal Surgery, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Wang Xishan, Email: wxshan1208@126.com

Anorectal malignant melanoma (ARMM) is a very rare digestive tract malignancy which is of high invasiveness and poor prognosis. It accounts for 0.05～4.6% of anorectal cancer. As ARMM lacks typical manifestation and is diffcult to differentiate from other common digestive malignancies, it is diffcult to make a correct diagnosis. ARMM has a poor prognosis and high recurrence rate. Surgery is still the main modality. In this paper, we analyzed and summarized the pathophysiology, clinical characteristics,and diagnosis and treatment progress by referring to the relevant literature and treatment guidelines. We hope to contribute to clinical treatment.

Rectum; Anal canal; Melanoma; Clinical characteristics; Diagnosis; Treatment

2017-01-04）

（本文编辑：陈海鹏）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.05.013

国家自然科学基金面上项目（No.81572930）；中国医学科学院肿瘤医院学科带头人奖励基金（No.RC2016003）；国家重点研发计划精准医学研究专项（No.2016YFC0905300）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（No.2016-I2M-1-001）

150086 哈尔滨医科大学附属第二医院结直肠肿瘤外科1；100021 北京，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科2

王锡山，Email：wxshan1208@126.com

袁子茗, 王锡山. 直肠肛管恶性黑色素瘤的临床特点及诊疗进展[J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(5): 414-416.