补血养阴汤联合硫酸羟氯喹治疗原发性干燥综合征的疗效观察

马佳星 张家港市中医医院 215600 江苏张家港市杨舍镇长安南路77号

徐薇薇 苏州市中医医院 215000

刘风云 陶丽红 张家港市中医医院 215600

汪 悦 江苏省中医院 210029

·临床研究·

补血养阴汤联合硫酸羟氯喹治疗原发性干燥综合征的疗效观察

马佳星 张家港市中医医院 215600 江苏张家港市杨舍镇长安南路77号

徐薇薇 苏州市中医医院 215000

刘风云 陶丽红 张家港市中医医院 215600

汪 悦 江苏省中医院 210029

目的：观察补血养阴汤联合硫酸羟氯喹治疗原发性干燥综合征的疗效。方法：根据病例纳入标准纳入病例65例，随机分成两组，治疗组35例予硫酸羟氯喹联合补血养阴汤口服，对照组30例予硫酸羟氯喹口服，治疗12周后，检测实验室检查指标及测定唾液乙酰胆碱酯酶活性，比较两组的疗效差异。结果：治疗12周后，治疗组疗效优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01）；治疗组CRP、ESR、IgA、Schirmer试验阳性率、角膜染色阳性率、唾液乙酰胆碱酯酶活性测定指标均优于对照组，具有统计学差异（P＜0.05或P＜0.01）。结论：补血养阴汤能较好地改善原发性干燥综合征患者的症状及实验室检查指标，提示补血养阴汤通过抑制原发性干燥综合征患者唾液乙酰胆碱酯酶活性而改善唾液腺功能，增加唾液分泌。

干燥综合征；补血养阴汤；硫酸羟氯喹；唾液乙酰胆碱酯酶

干燥综合征 （sjogren syndrome，SS）是一种以外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的慢性炎症性自身免疫疾病，分为原发性干燥综合征（primary sjogren syndrome，pSS）和继发性干燥综合征两类。本病以口眼干燥为主要临床表现，并可侵犯其他脏器及系统，已成为风湿免疫性疾病中的常见病，严重危害了人类的身体健康，影响了人类的生活质量，严重者甚至危及生命［1］。目前对pSS尚无治愈之法，西医治疗主要是替代治疗和对症治疗［2］。中医临床辨证不难发现，SS主要病机为气阴两虚、燥热血瘀，中药汤剂联合西药治疗pSS常取得不错的疗效。笔者临床采用补血养阴汤联合硫酸羟氯喹治疗pSS取得满意疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 西医诊断根据《中华风湿病学》中pSS的诊断标准［3］。中医诊断参照《实用中医风湿病学》中“燥痹”的内容［4］，结合原发性干燥综合征的临床特点，制定气阴两虚、燥热血瘀型燥证的中医诊断标准。

1.2 病例纳入标准 患者年龄在18～70岁之间，性别不限；符合pSS西医诊断标准及中医气阴两虚、燥热血瘀型燥证辨证标准者；知情同意，志愿受试，获得知情同意书过程应符合伦理原则。

1.3 排除标准 继发性干燥综合征者；严重的多脏器、多系统损害者；合并有严重的心、脑、肝疾病者；过敏体质或对多种药物过敏者；合并有牙周病、视网膜病变者；妊娠期、哺乳期妇女；工作、生活无固定地点，容易脱落者；正在参加其他药物临床研究的患者；同时服用其他与本病治疗相关的药物者。

1.4 一般资料 65例为2011年3月～2016年3月张家港市中医医院风湿痹病科门诊及住院患者，年龄44.18±13.62岁，其中男性5例，女性60例。按随机对照试验方法分为两组，治疗组35例，男性3例，女性32例，年龄42.29±13.69岁；对照组30例，男性2例，女性28例，年龄46.40±13.43岁。两组患者的性别、年龄等一般资料无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2.1 治疗组 予自拟补血养阴汤联合硫酸羟氯喹治疗。补血养阴汤组成：炙黄芪30 g，生地黄15 g，当归15g，麦冬15g，赤芍15g，白芍15g，桃仁10 g，青风藤15 g，鬼箭羽15 g。中药每日1剂，加水煮至400 ml，分2次早晚餐后半小时温服。硫酸羟氯喹（上海中西医药有限公司生产，规格每片0.1 g），每次服用0.2 g，每日1次。

2.2 对照组 仅服用硫酸羟氯喹，用法用量同治疗组。

两组均治疗12周为1个疗程，1个疗程后观察疗效，随访12周。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 实验室检查 常规测定血沉、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白定量、抗核抗体（ANA）、Schirmer试验、角膜染色指数，具体步骤略。

3.1.2 唾液乙酰胆碱酯酶活性的测定 取收集的唾液以1 500 r/min离心8 min，取上清液，并用生理盐水1︰9稀释。与反应液混匀后静置15 min后于412 nm处测吸光度OD值，以双蒸水调零。计算公式：唾液中乙酰胆碱酯酶活性（U/ml）＝（测定OD值－对照OD值）/（标准OD值－空白OD值）×标准品浓度（1 μmol/ml）×稀释倍数。两组患者分别在治疗前与治疗后各测定唾液乙酰胆碱酯酶活性1次。

3.2 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［5］制定。痊愈：症状、体征消失，各项实验室检测指标恢复正常，免疫反应指标及临床试验由阳性转阴性；显效：口干、眼干等主要症状明显好转，上述各项指标中半数以上指标有改善；有效：口干、眼干等主要症状好转，上述各项指标小于半数指标有改善；无效：口干、眼干等主要症状改善不明显或不稳定，上述指标改善不明显或不稳定。总有效率＝（有效病例数＋显效病例数＋痊愈病例数）/总病例数×100%。

3.3 统计学分析 采用SPSS17.0统计学分析软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，检验水准α＝0.05。

3.4 结果

3.4.1 两组疗效比较 经过12周的治疗，治疗组有效率为82.85%，对照组有效率为56.67%，两组疗效比较有显著性差异（P＜0.01）。见表1。

表1 两组疗效比较 （例）

3.4.2 两组治疗前后实验室指标比较 结果见表2、表3。

表2、表3显示，两组治疗前后大多数实验室指标均有显著差异，但与对照组治疗后比较，补血养阴汤联合硫酸羟氯喹可明显改善CRP、ESR、IgA等指标（P＜0.05），降低Schirmer试验和角膜染色阳性的比例（P＜0.01或P＜0.05）。

表2 两组CRP、ESR及免疫球蛋白定量结果比较 （x±s）

表3 两组实验室阳性指标比较 （例%）

3.4.3 两组唾液乙酰胆碱酯酶活性比较 结果见表4。

表4 两组唾液乙酰胆碱酯酶活性比较 （U/ml，x±s）

表4显示，两组治疗后唾液乙酰胆碱酯酶活性均较治疗前显著降低，具有统计学意义（P＜0.05）。组间比较，治疗后治疗组较对照组下降更明显（P＜0.05）。

4 讨论

pSS是一种以外分泌腺的慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，其在中医古代文献中并无确切的病名记载，但在许多古典医籍中已有大量与干燥症状相关的描述，并将其归属于“燥”的范畴。本病常累及关节、肌肉，出现关节、肌肉疼痛，故全国中医痹病专业委员会在《痹病论治学》中根据病因及临床表现首次明确提出“燥痹”的病名［6］，得到了多数医家认可。

对于本病的治疗，大多数医家遵循“燥者润之，濡之”之意，多以养阴生津为治则。但随着对“燥痹”病因病机的认识逐渐加深，我们认识到气虚为本病的重要病因，气虚、阴虚常共同存在。此外，血行瘀滞贯穿本病的始终，故临床在治疗本虚的同时，需兼顾活血祛瘀等治法。

方中黄芪补脾肺之气，促津液输布，麦冬及生地黄养阴清热、生津润燥，三者共用则养阴益气，以促津液之运行，共为君药；白芍敛阴养血柔肝，合当归以养阴润燥，为臣药；赤芍、桃仁活血祛瘀通络，青风藤、鬼箭羽祛风化湿、解毒通络，四药共用祛风除湿、活血行滞，共为佐使。以上诸药合用，共奏益气养阴、活血行滞之功效。动物实验证明黄芪能增加IL－22等免疫调节因子生成，提高机体抗病能力［7］。麦冬等滋阴中药可以促进唾液腺分泌唾液的功能，并可调节免疫能力［8－9］。生地黄具有促进机体淋巴母细胞的转化、增加T淋巴细胞数量的作用，并能增强网状内皮细胞的吞噬功能［10］。研究还发现，益阴活血类中药能减轻唾液腺、泪腺的损伤，具有减轻炎症反应的功能［11－12］；活血化瘀类中药能改善患者损伤腺体的血供，增强分泌功能［13］。李东垣在《用药法象》中云：“赤芍药破瘀血而疗腹痛，烦热亦解。”成无己在《注解伤寒论》中指出：“芍药之酸收，敛津液而益荣。”“酸，收也，泄也；芍药之酸，收阴气而泄邪气。”现代研究证明，芍药能促进巨噬细胞的吞噬功能，对细胞免疫和体液免疫均有增强作用［14］，从白芍根部提取的白芍总苷（total glucosides of paeonia，TGP）已经作为抗风湿药广泛应用于临床。桃仁、鬼箭羽对机体的免疫功能有良好的调节作用［15－17］。现代研究表明，青风藤有与环磷酰胺类似作用，现已广泛用于风湿免疫病的治疗［18］。

正常情况下，唾液腺的分泌与乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）的释放有关［19－20］。Ach释放后与M3受体结合能刺激分泌唾液［21－23］。Dawson等［24］研究发现，SS患者唾液乙酰胆碱酯酶活性明显高于正常人群，并推测硫酸羟氯喹可能通过抑制唾液乙酰胆碱酯酶活性来实现治疗作用。另有研究表明，乙酰胆碱酯酶活性的升高会加快乙酰胆碱降解，从而进一步影响唾液分泌［25］。因此，乙酰胆碱酯酶活性及水平的增高导致了乙酰胆碱消耗减少，从而导致腺体功能减退。

乙酰胆碱结合和激活唾液腺腺泡细胞上的M3R，可诱导唾液分泌［26］。研究表明，在pSS发病过程中，抗－M3R抗体与M3R结合可导致受体敏感性下降，结合Ach能力降低，致使腺泡细胞内分泌颗粒空泡化，引起口干、眼干；其次还可以阻断腺泡细胞内AQP5的正常分布，导致唾液腺及泪腺分泌的减少［27］；最后还可以通过活化钙/钙调蛋白依赖性一氧化氮合酶，破坏泪腺、涎腺的组织结构，加重口干、眼干的发生［28］。

治疗组、对照组治疗后唾液乙酰胆碱酯酶活性均较治疗前降低（P＜0.05），说明补血养阴汤与硫酸羟氯喹均能有效降低pSS患者唾液乙酰胆碱酯酶活性，并可通过降低唾液乙酰胆碱酯酶活性来改善唾液腺功能低下、促进唾液分泌。根据试验结果，本研究发现，补血养阴汤能显著减轻pSS患者症状，明显改善患者 ESR、CRP、IgG、IgM、IgA指标结果，降低了Schirmer试验和角膜染色阳性率，并且无任何不良反应出现，反映补血养阴汤对pSS有较好的治疗作用。另外，从研究结果可以发现，治疗组疗效明显优于硫酸羟氯喹对照组，说明中药汤剂联合羟氯喹治疗pSS在改善泪腺及唾液腺功能、减轻临床症状、提高生活质量等方面优于硫酸羟氯喹，联合用药的方式值得推广。

综上所述，补血养阴汤能改善pSS患者的主观不适和客观指标，是一种安全有效的治疗方案，以唾液乙酰胆碱酯酶活性评价pSS的疗效及病情有可靠价值。中医药治疗pSS显示出良好的临床疗效，但由于中药汤剂发挥疗效的有效成分、作用途径及靶点的研究机制不清，需要进一步开展深入的研究。

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（2016－10－12 收稿/编辑 陈明伟）

Clinical Observation on Treatment for Primary Sjogren＇s Syndrome with Buxueyangyin（Enriching Blood and Nourishing yin）Decoction and Hydroxychloroquine Sulfatein

Ma Jiaxing Department of Rheumatology，Zhangjiagang TCM Hospital affiliated to Nanjing University Of Chinese Medicine，Zhangjiagang，215600，Changan South Road，NO.77，YangsheTown，Zhangjiagangcity，Jiangsu Province，China
Xu Weiwei Department of Rheumatology，Suzhou TCM Hospital affiliated to Nanjing University Of Chinese Medicine，215000
Liu Fengyun Tao Lihong Zhangjiagang TCM Hospital affiliated to Nanjing University Of Chinese Medicine，215600 Wang Yue Department of Rheumatology，Jiangsu TCM Hospital affiliated to Nanjing University Of Chinese Medicine，210029

Objective：To observe the curative effect on treatment for primary sjogren＇s syndrome with Buxueyangyin decoction and hydroxychloroquine sulfatein.Methods：Based on the inclusion criteria，65 cases were randomly divided into two groups.Thirty－five cases in the treatment group were treated with hydroxychloroquine sulfate and Buxueyangyin decoction orally，while 30 cases in the control group with hydroxychloroquine sulfate.After 12 weeks of treatment，the therapeutic effect of the two groups was statistically analyzed.The laboratory test indexes and the activity of acetylcholinesterase in the saliva were measured，and the therapeutic effects were compared between the two groups.Results：After 12 weeks of treatment，the effective rate of the treatment group was higher than that of the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.The indexes of CRP，ESR，IgA，Schirmer test，corneal staining index and salivary acetylcholinesterase activity in the treatment group were all better than those in the control group，which were statistically different（P＜0.05或 P＜0.01）.Conclusions：Buxueyangyin Decoction can improve the symptoms of patients with Sjogren＇s syndrome and laboratory indicators.It is suggested that Buxueyangyin Decoction can improve salivary gland function and increase salivary secretion by inhibiting the activity of salivary acetylcholinesterase in SS patients.

Sjogren's Syndrome；Buxueyangyin（Enriching Blood and Nourishing yin） Decoction；hydroxychloroquine sulfate；salivary acetylcholinesterase

R593.2

A

1003-0719（2016）06-0012-05