西格列汀对2型糖尿病患者传统和非传统心血管危险因素的影响*

蒋兰兰，王思倩，吴秋霞，马建华，吴锦丹

（南京医科大学附属南京医院内分泌科，江苏南京210006）

西格列汀对2型糖尿病患者传统和非传统心血管危险因素的影响*

蒋兰兰，王思倩，吴秋霞，马建华，吴锦丹

（南京医科大学附属南京医院内分泌科，江苏南京210006）

目的观察西格列汀对磺脲类或胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖、血压、血脂、体重等传统的心血管危险因素以及血清炎症因子和氧化应激指标的非传统心血管危险因素的影响。方法选取单用格列齐特、格列美脲、胰岛素或联合二甲双胍治疗血糖控制欠佳的2型糖尿病患者59例。随机分成西格列汀组及安慰剂对照组，两组分别在原有治疗方案的基础上加用西格列汀或相应的安慰剂，共治疗24周。结果西格列汀治疗24周后，糖化血红蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、体重、收缩压（SBP）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、氧化应激指标（8-iso-PGF2α）较治疗前均有下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论西格列汀对磺脲类或胰岛素治疗的2型糖尿病患者的血糖、血压、部分脂代谢指标等传统的心血管危险因素都有改善作用，并能抑制炎症反应及改善氧化应激状态。

2型糖尿病；心血管危险因素；西格列汀

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因，有数据表明近70%的糖尿病患者死于心血管事件[1]，有效减少心血管疾病的发生、发展是2型糖尿病治疗目标之一。糖尿病作为心血管疾病的等危症，聚集了众多的心血管疾病危险因素，包括传统危险因素如高血糖、高血脂、高血压、肥胖及非传统危险因素如炎症反应、纤溶异常等[2]，近年来降糖药物在发挥降糖作用外能否有效改善心血管疾病的危险因素引起人们广泛关注。二肽基肽酶4（dipeptidyl peptadase-4，DPP-4）抑制剂是一类新型的降糖药物，有研究表明其有潜在的心血管保护作用，具体机制尚不明确[3]。西格列汀是一种高选择性、可逆的DPP-4抑制剂，本研究拟在磺脲类或胰岛素治疗的2型糖尿病患者原有治疗基础上加用西格列汀，观察西格列汀对传统心血管危险因素包括血糖、血脂、血压、体重以及非传统危险因素如血清炎症因子和氧化应激指标的影响，探讨其可能的心血管保护作用及机制，为临床应用提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2012年8月-2013年12月在南京医科大学附属南京医院门诊就诊的2型糖尿病患者。入选标准：年龄18～79岁；单用格列奇特、格列美脲（达到最大有效剂量的一半或以上）、胰岛素或联合二甲双胍使用10周以上，血糖仍控制欠佳，HbA1C 7.5%～11.0%。排除标准：存在活动性肝病、原发性胆汁性肝硬化或症状性胆囊疾病，生化检查示转氨酶高于正常上限两倍者；近2周接受系统性皮质激素治疗患者；近3个月有急性冠状动脉综合征或慢性心功能不全病史者；肌酐高于正常上限者；合并甲状腺功能亢进症或减退症者；严重的外周血管疾病者（包括间歇性跛行、无法愈合的缺血性溃疡及可能需外科手术或血管成形术的疾病）。所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

共筛查96例患者，有59例患者符合入选标准，将入选患者随机分为两组：安慰剂对照组28例和西格列汀组31例。两组分别在原有治疗方案的基础上加用安慰剂或西格列汀100mg 1次/d（安慰剂和西格列汀由默克公司提供），共治疗24周。分别于西格列汀治疗前及治疗24周后检测患者身高、体重、血压、糖化血红蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG），血脂谱：总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG），炎症因子：C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、前列腺素2-α（PGF2-α）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和氧化应激指标（8-iso-PGF2α）的变化。在研究过程中使用专用身高测量仪检测身高，使用校准的电子体重秤进行患者体重测量，测量体重前患者需空腹10 h，不穿戴外套、鞋子，根据身高、体重计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高（m2）。测量血压时患者需静坐5min以上，通过两次测量值确定收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。在抽取空腹血样后给予服用口服降糖药物，然后予进食标准膳食（75 g方便面），进食后120min抽取餐后2 h血样，需要晨起注射胰岛素患者予抽取120min血样后予注射胰岛素。空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）采用全自动生化分析仪检测。糖化血红蛋白采用离子交换高效液相色谱法检测。血清炎症指标CRP、IL-6、TNF-α、8-iso-PGF2α测定采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测。

在整个治疗过程中，患者每周自我监测血糖两次，每个月至研究中心随访1次，访视过程中评估患者血糖控制情况及有无不良反应。如治疗过程中出现持续高血糖（治疗12周后，非同日两次空腹血糖> 11.1mmol/L）或出现2次或2次以上低血糖事件（有低血糖症状或检测手指末梢血糖<3.9mmol/L）可予中止研究。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较用配对t检验，两组比较用两组独立样本的t检验。非正态分布数据结果以中位数（四分位数范围）表示，治疗前后配对比较及组间资料比较用非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者基线水平的比较结果

两组患者入组前年龄、性别、病程、体重、BMI差异无统计学意义（P>0.05）。24周随访中，西格列汀组因不良事件（失眠、肺部感染）脱落2例，安慰剂对照组因高血糖事件脱落4例。见表1。

2.2 两组治疗前后体重、BMI、血压、血糖、血脂的比较结果

与治疗前比较，西格列汀组治疗24周后，体重、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1C、收缩压（SBP）下降，差异有统计学意义（P<0.05）。安慰剂对照组治疗前后各项指标差异均无统计学意义。见表2。

2.3 两组治疗前后炎症因子及氧化应激指标的比较

西格列汀治疗组治疗24周后CRP、IL-6、TNF-α、8-iso-PGF2α较治疗前均有下降，差异有统计学意义（P<0.01），安慰剂治疗组治疗前后各炎症因子有下降趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表1 两组一般临床资料比较

表2 两组治疗前后体重、BMI、血糖、血压、血脂的比较（±s）

表2 两组治疗前后体重、BMI、血糖、血压、血脂的比较（±s）

注：t1、P1为西格列汀组治疗前后比较；t2、P2为西格列汀组治疗后与对照组治疗后比较

组别体重/ k g B M I /（k g / m2）F B G /（m m o l / L）P B G /（m m o l / L）H b A 1 C / %安慰剂对照组（n= 2 8）治疗前7 0 . 9 1 ± 1 2 . 8 0 2 5 . 2 2 ± 3 . 3 0 9 . 6 6 ± 1 . 6 0 1 8 . 3 5 ± 3 . 1 7 8 . 4 6 ± 0 . 8 2治疗后7 0 . 4 9 ± 1 2 . 5 9 2 4 . 1 7 ± 5 . 8 2 9 . 2 9 ± 1 . 6 7 1 7 . 3 6 ± 3 . 8 4 8 . 5 3 ± 0 . 7 4西格列汀组（n= 3 1）治疗前7 1 . 4 7 ± 1 1 . 2 7 2 6 . 3 6 ± 4 . 4 2 9 . 7 5 ± 1 . 7 5 1 8 . 0 9 ± 3 . 0 7 8 . 5 1 ± 0 . 9 8治疗后7 0 . 6 9 ± 1 1 . 2 5 2 5 . 3 8 ± 6 . 4 2 8 . 4 0 ± 2 . 0 8 1 4 . 7 6 ± 3 . 6 1 7 . 8 4 ± 0 . 9 5t1值，P1值2 . 2 7 3，0 . 0 3 1 1 . 3 8 2，0 . 1 7 7 3 . 3 3 1，0 . 0 0 8 4 . 6 1 6，0 . 0 0 0 4 . 8 0 4，0 . 0 0 0t2值，P2值-0 . 0 6 2，0 . 9 5 1 -0 . 7 5 4，0 . 4 5 4 1 . 9 8 3，0 . 0 4 3 2 . 4 7 2，0 . 0 1 7 2 . 8 1 5，0 . 0 0 7组别S B P / m m H g D B P / m m H g T C /（m m o l / L）H D L -C /（m m o l / L）L D L -C /（m m o l / L）T G /（m m o l / L）安慰剂对照组（n= 2 8）治疗前1 2 1 . 4 4 ± 1 0 . 6 4 7 6 . 1 1 ± 8 . 1 1 4 . 9 4 ± 0 . 9 4 1 . 2 2 ± 0 . 4 5 2 . 8 8 ± 0 . 8 6 1 . 5 9（1 . 1 3 -2 . 0 2）治疗后1 2 2 . 4 8 ± 1 3 . 0 8 7 5 . 3 7 ± 7 . 4 6 4 . 6 4 ± 0 . 8 1 1 . 2 2 ± 0 . 4 9 2 . 7 2 ± 0 . 7 3 1 . 3 5（0 . 9 9 -2 . 1 8）西格列汀组（n= 3 1）治疗前1 2 4 . 0 7 ± 1 0 . 2 3 7 5 . 4 3 ± 8 . 6 6 4 . 7 3 ± 0 . 6 3 1 . 1 4 ± 0 . 2 3 2 . 9 8 ± 0 . 5 7 1 . 2 4（0 . 9 2 -1 . 4 5）治疗后1 1 6 . 7 ± 9 . 1 3 7 2 . 8 7 ± 7 . 1 9 4 . 5 1 ± 0 . 6 2 1 . 0 7 ± 0 . 2 1 2 . 7 8 ± 0 . 5 7 1 . 2 6（0 . 9 5 -1 . 7 2）t1值，P1值3 . 6 6 8，0 . 0 0 6 1 . 7 9 3，0 . 0 8 3 1 . 7 1 9，0 . 0 9 7 1 . 7 5 5，0 . 0 9 2 1 . 5 2 4，0 . 1 4 0 -1 . 4 8 6，0 . 1 3 7t2值，P2值2 . 4 0 3，0 . 0 0 7 1 . 2 9 0，0 . 2 0 2 0 . 6 6 1，0 . 5 1 1 1 . 3 2 7，0 . 1 9 4 -0 . 3 0 8，0 . 7 5 9 -0 . 2 8 4，0 . 1 9 9

表3 两组治疗前后炎症因子及氧化应激指标的比较

3 讨论

心血管病变是2型糖尿病常见的慢性并发症，2010年“中国慢病监测及糖尿病专题调查”报告显示，心血管疾病（cardio vascular disease，CVD）约占糖尿病患者总死亡率的70%-80%，是其主要的死亡原因。而且糖尿病患者的心血管病变常常临床表现更隐蔽、不典型，危害更为突出。近年来，糖尿病诊疗技术发展很快，降糖方案不断优化，血糖达标率有所上升，但糖尿病心血管并发症的发生率仍居高不下，因此，降糖药物对心血管风险的影响成为人们关注的重点，DPP-4抑制剂作为目前糖尿病的一种新的降糖手段，其对糖尿病心血管系统的影响备受关注。

西格列汀是第一个上市的DPP-4抑制剂，它可以通过抑制DPP-4酶对胰高血糖素样肽1（GLP-1）的降解作用，提高内源性GLP-1和GIP的血浆浓度，达到促进胰岛素分泌作用[4]。关于西格列汀对心血管疾病的作用研究结果不尽一致，多项临床研究及动物实验表明西格列汀具有潜在的心血管保护作用[5-7]，但最新的研究[8]显示，西格列汀组与安慰剂相比不增加心血管疾病的风险，但也未见明显获益。其对糖尿病患者心血管系统及心血管危险因素的作用尚待临床实践的证实。

高血糖、高血压、高血脂、肥胖均为心血管疾病的传统危险因素。研究表明，西格列汀的降糖作用较为明确，无论是单用或与其他降糖药物如二甲双胍、磺脲类、吡咯列酮、胰岛素联合使用，均可有效降低空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白[9-11]。本研究在口服降糖药或胰岛素治疗血糖控制欠佳的2型糖尿病中加用24周的西格列汀100mg/d治疗后HbA1C下降0.78%，FBG下降1.35mmol/L，2 h PBG下降3.3mmol/L，证实其良好的降糖作用。但西格列汀对血压、血脂、体重的影响研究结果并不一致。一项日本的研究发现，予17例血糖控制不理想的2型糖尿病患者给予西格列汀治疗6个月，结果提示西格列汀降低收缩压且并不依赖其降糖作用和降低体重的作用[12]，与本研究结果一致。但也有研究显示，DPP-4抑制剂对血压没有显著影响[13]。多数研究提示，DPP-4抑制剂可降低TC和TG水平，一项Meta分析纳入了17项临床研究，结果显示，DPP-4抑制剂可使TC和TG水平分别降低平均0.18mmol/L和0.15mmol/L，而对LDL-C则无明显的影响[14]，本研究中治疗组TG水平也有降低。DPP-4抑制剂对患者体重的影响在不同的研究中差异较大，从减少1.8 kg到增加1.8 kg不等，总体而言，这类药物对患者体重的影响是中性的，既不增加体重，也不减轻体重。本研究中治疗组体重较治疗前下降约0.78 kg，差异有统计学意义，但BMI较治疗前无统计学差异。总体来说，本研究对原先用磺脲类或胰岛素的2型糖尿病患者应用西格列汀和安慰剂组比较对血糖、血脂、血压以及体重这些传统的心血管危险因素均有改善，体现了其良好的心血管保护作用，探讨其保护机制非常必要。

糖尿病合并冠心病的病理学基础是动脉粥样硬化（As），有研究表明炎症反应和氧化应激在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用，炎症因子及氧化应激指标已成为糖尿病心血管病变的非传统危险因素[15-16]。本研究中24周的西格列汀治疗后，患者血清炎症因子CRP、IL-6、TNF-α和氧化应激指标8-iso-PGF2α均明显降低，而安慰剂组没有改变，这和其他类似研究所得结果基本一致[17]，提示西格列汀可能通过改善炎症反应及氧化应激状态抑制糖尿病心血管病变的发生发展。CRP是学者公认的2型糖尿病大血管并发症的炎症因子，可作为血管炎症反应的重要标记物，其在糖尿病性血管病变中的作用已得到充分的肯定。IL-6是体内炎症反应的重要介质，可调节CRP的水平，还可作用于血管内皮细胞，诱导其表达黏附因子和促凝血因子，黏附炎症细胞，促进血管内血栓形成。TNF-α是一种介导多向性炎症反应和免疫调节的重要致炎细胞因子，可影响脂类代谢，同时还可直接影响血管功能，参与血管重建，刺激生长因子、趋化蛋白等的产生，从而参与动脉粥样硬化的发生、发展。8-iso-PGF2a是由于自由基损伤细胞膜脂质花生四烯酸，使其发生脂质过氧化而形成的稳定终末产物，以游离或酯化的磷脂形式存在于血浆中。因此可作为评价体内脂质过氧化敏感而特异的氧化应激标志，内皮功能受损时血清8-iso-PGF2α水平升高[18]。因此，CRP、IL-6、TNF-α、8-iso-PGF2α与动脉粥样硬化关系密切，参与了大血管病变的发生发展。探寻西格列汀对糖尿病患者炎症因子及氧化应激指标的影响有助于了解其对糖尿病及糖尿病大血管并发症的影响机制。

综上所述，西格列汀作为新一代的口服降糖药，除了具有明确的降糖作用外，可能还具有潜在的降压、调脂、改善炎症反应及调节氧化应激等作用，在降糖同时可能兼顾抗动脉硬化、延缓大血管病变的独特优势，因此也值得进一步做更多、更深入的基础及临床研究，探讨其对心血管保护的长期作用及具体作用机制。

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（张蕾编辑）

Effects of sitagliptin on traditional and non-traditional cardiovascular risk factors in patientsw ith type 2 diabetes*

Lan-lan Jiang,Si-qian Wang,Qiu-xiaWu,Jian-hua Ma,Jin-dan Wu
(Department of Endocrine,Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu 210006,China)

ObjectiveTo investigate the effects of sitagliptin on traditional cardiovascular risk factors and nontraditional cardiovascular risk factors in type 2 diabetes patients treated with sulfonylurea or insulin.MethodsA number of 59 patients of type 2 diabetes with blood glucose poorly controlled undertook gliclazide,glimepiride, insulin alone or in combination withmetformin therapy were divided into testgroup and controlgroup.The testgroup provided sitagliptin 100mg qd with original therapy while the control group provided the placebo.ResultsAfter 24 weeks,HbA1C,FBG,2 h PBG,body weight,SBP,TG,CRP,IL-6,TNF-αand 8-iso-PGF2αwere significantly reduced(P＜0.05).ConclusionsSitagliptin has improvement effect on traditional cardiovascular risk factors(such as blood glucose,blood pressure,triglyceride and body weight)and exerted anti-atherosclerotic effect by restraining inflammation and ameliorating oxidative stress in type 2 diabetes patients treated with sulfonylurea or insulin.

type 2 diabetes;cardiovascular risk factors;Sitagliptin

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.24.016

1005-8982（2016）24-0072-05

2016-06-01

南京市第三批科技发展计划项目（No：201303005）

吴锦丹，E-mail：wujindandan@sina.com