卒中后痫性发作及卒中后癫痫研究现状与进展

卒中后痫性发作（post-stroke seizure）和卒中后癫痫（post-stroke epilepsy）作为卒中后常见的并发症，其发生与发展可能会进一步影响卒中患者的预后[1-6]。由于流行病学、预防及治疗方面的研究非常缺乏，目前尚无明确的关于卒中后痫性发作和卒中后癫痫的治疗共识或指南，也没有循证医学证据的强力支持。本文对卒中后痫性发作及癫痫的定义、流行病学、治疗及预后的研究进行概述，有助于临床医师更好认识这一疾病。

1 定义与分类

卒中后痫性发作是指卒中前无癫痫发作的病史，并排除脑部和其他代谢性病变等诱因后在卒中后一定时间内出现痫性发作[7]。根据首次痫性发作事件在卒中后出现的时间，可分为早发性痫性发作（early seizure，ES）和迟发性痫性发作（late seizure，LS），通常认为两者分界点为卒中急性期两周后，一些学者及国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）则将分界点定为卒中后一周[8]。2014年ILAE对癫痫定义进行了修订:①间隔超过24 h发生、至少2次的非诱发性（或反射性）痫性发作；②未来10年内，与2次非诱发性痫性发作总体再发风险（至少60%）有近似再发可能性的、单次非诱发性（或反射性）痫性发作；③诊断为癫痫综合征[9]。根据定义，在卒中后出现2次及以上非诱发性痫性发作（间隔24 h）即可被定义为卒中后癫痫。

2 流行病学

目前，由于不同研究中研究对象的纳入排除标准、研究人群中卒中类型的比例、随访年限以及对卒中后痫性发作及癫痫的定义不尽相同，所统计的卒中后痫性发作及癫痫的发生率差异较大。整体来说，卒中后痫性发作及癫痫的发生概率为3%～30%[10]。早期痫性发作的高峰期大多出现于卒中后24 h内[11]，晚期痫性发作高峰期为卒中后6～12个月[12]。研究表明，早期痫性发作可能预示着晚期痫性发作的发生[13-14]，而晚期痫性发作较早期痫性发作更容易复发，从而发展成为卒中后癫痫[13，15]。此外，有研究报道在老年癫痫患者中（37%病因诊断为缺血性卒中），住院期间癫痫持续状态发生率约为8%[16]，也有研究报道这一发生率小于1%[12]。与晚期发生的癫痫持续状态相比，早期发生卒中后癫痫持续状态的患者具有更高的再发风险及致死、致残率。2015年ILAE又再次更新了癫痫持续状态的最新定义[17]，根据这一定义相关的流行病学数据可能将会发生改变。目前在中国尚缺乏对卒中后痫性发作及卒中后癫痫大规模的流行病学研究。

3 治疗进展

对于卒中后痫性发作及卒中后癫痫的治疗应包括两个方面，一是针对病因的治疗，二是使用抗癫痫药物治疗。在针对卒中的病因的治疗上，规范的二级预防策略，控制卒中危险因素，可以降低卒中复发的风险。目前在卒中后痫性发作及卒中后癫痫的治疗上，尚缺乏相关的治疗指南或专家意见共识。对于抗癫痫治疗开始的时机以及持续时间、使用药物的种类尚无统一标准[18-21]。

3.1 预防性治疗 对于卒中后并发症的早期干预及预防可能是一种能改善卒中患者整体预后的有效手段，但是否应该针对卒中后癫痫高危人群预防性使用抗癫痫药物，目前尚有争议且证据不足。有研究表明，在症状性脑出血的患者中预防性使用抗癫痫药物（丙戊酸）和安慰剂相比并没有阻止痫性发作事件的发生，但能降低痫性发作事件的次数[22]，但目前指南并不推荐在卒中患者中常规预防性使用抗癫痫药物来减少卒中后痫性发作的风险，而建议出现反复发作的痫性发作事件才开始抗癫痫药物治疗[20]。

近年来，越来越多的研究报道他汀类药物可能是一种具有多效作用的神经保护剂。回顾他汀类药物与癫痫的相关研究，既往就曾有研究者发现使用他汀类药物的人群发生癫痫的比率降低[23]。在一项队列研究中，研究者也报道他汀类药物的使用可以降低住院患者癫痫发生的风险[24]。但是在这些研究中癫痫患者的病因学诊断不明确或包括多种，其结果可能仍然需要进一步予以证实。2015年的一项研究在首次明确诊断为缺血性卒中患者中发现，卒中急性期使用他汀类药物可以降低卒中后早期痫性发作的风险[25]。这项研究表明在卒中急性期使用他汀可能为更多的患者带来获益，但一旦出现卒中后痫性发作或发展成为卒中后癫痫的患者仍然需要使用抗癫痫药物。

3.2 抗癫痫治疗 卒中后首次痫性发作较易控制，对于早期痫性发作的患者可以使用短期（3～6个月）的抗癫痫药物治疗，但目前尚无研究报道早期痫性发作患者接受短期和长期抗癫痫治疗效果的比较[4]。对于晚发性痫性发作，由于再发风险相对更高因此容易发展成为卒中后癫痫，故一般认为需要尽早开始并接受更长时间的抗癫痫药物治疗[21]。目前临床上使用的抗癫痫药物种类较多，包括常用的经典抗癫痫药物（苯巴比妥、苯妥英、卡马西平及丙戊酸钠）以及新型抗癫痫药物（拉莫三嗪、加巴喷丁、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯等）。老年人是卒中后癫痫的主要患病人群，由于生理和病理变化对药效学和药物代谢动力学的影响，通常对抗癫痫药物较敏感[26]，研究也表明单一抗癫痫药物就可以较好控制癫痫发作[1，18，27]。同时需注意的是，老年人基础疾病较多，联用其他药物很常见，抗癫痫药物的选择和剂量不应以最大治疗效能为目的，还应考虑不良反应等其他因素和遵循个体化原则。

既往有研究者使用加巴喷丁治疗卒中后癫痫，平均随访30个月，81%患者可达到无痫性发作[28]。针对卒中后癫痫的随机对照试验研究表明，使用拉莫三嗪治疗1年后，72%患者可达到无痫性发作，其治疗效果优于卡马西平且不良反应更少[29]。目前，ILAE指南推荐拉莫三嗪和加巴喷丁作为老年人部分性发作的一线单药治疗药物（A级证据），但是对于卒中后癫痫的治疗尚无推荐意见[30]。近年来，研究者们发现左乙拉西坦用于老年卒中后癫痫单药治疗是安全有效的。有研究使用左乙拉西坦单药治疗后平均随访17个月，82%患者可以达到无痫性发作[31]。另一项研究报道左乙拉西坦单药治疗卒中后癫痫，89%患者可以在随访6个月达到无痫性发作[32]。与传统抗癫痫药物卡马西平相比，左乙拉西坦对患者认知功能影响较小[33]。这些研究表明，对于卒中后癫痫的治疗左乙拉西坦可能是相对安全有效的选择。但传统和新型抗癫痫药物种类众多，仍需要更多的临床随机试验来比较不同药物的疗效和安全性。同时，对应用抗癫痫药物治疗的患者，也需要考虑癫痫再发的相关因素[34-35]。

4 卒中后痫性发作与卒中预后

尽管针对卒中后痫性发作或癫痫患者预后的研究报道不多，目前大多数研究的结果都发现卒中后痫性发作或卒中后癫痫的发生与发展不同程度影响着卒中患者的预后。

有研究表明，有卒中后痫性发作的患者死亡率增加[1-3]，出现急性期卒中后癫痫持续状态将增加卒中患者住院期间的死亡率、加重神经功能的恶化以及癫痫复发的风险[4]。但也有研究者发现早期痫性发作与卒中患者出院时神经功能恢复较差没有明显相关性，并且未显著增加出院后1个月及1年随访的死亡率[36]。近期一项研究采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）对卒中后发生痫性发作患者神经功能恢复的情况进行评估，研究者对首次卒中后患者基线的mRS评分和首次痫性发作事件后的mRS评分进行比较，结果发现卒中后痫性发作患者不仅短期内神经功能恢复差、长期随访残疾率也更高[5]。除此之外，有研究也认为癫痫与卒中的风险是存在相关性的。既往就有研究报道在癫痫患者中，卒中的风险是正常人的3倍[37]。最近一项研究对缺血性卒中后伴有急性症状性癫痫的104例患者平均随访6年，发现痫性发作事件的复发主要集中在急性期，而在之后接近4年的随访中癫痫的再发常伴有卒中的复发，因此推荐对部分卒中病因不明的患者应该使用长达4年的抗癫痫药物[6]。但目前在卒中二级预防中，卒中后痫性发作或癫痫是否也是卒中复发潜在的危险因素，相关研究证据并不充足。

综上所述，卒中后痫性发作及卒中后癫痫作为卒中后常见的并发症之一，不同程度影响着卒中后神经功能的恢复及预后，也逐渐受到国际学者们的关注[10，38-39]。在这些患者中，部分是需要接受短期或是长期抗癫痫药物治疗的，但到目前为止国内外尚无明确的关于卒中后痫性发作和卒中后癫痫的治疗的专家意见或共识，也缺乏大规模的流行病学、临床治疗等研究。如何做好这类患者的卒中二级预防，以及如何更安全有效地使用抗癫痫药物来使患者获益最大，是今后探索的重要方向。

1 Zelano J，Lundberg RG，Baars L，et al. Clinical course of poststroke epilepsy：A retrospective nested case-control study[J]. Brain Behavior，2015，5：e00366.

2 Strozzi I，Nolan SJ，Sperling MR，et al. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission[J]. Cochrane Database Syst Rev，2015，2：Cd001902.

3 Belcastro V，Vidale S，Pierguidi L，et al. Intravenous lacosamide as treatment option in post-stroke non convulsive status epilepticus in the elderly：A proofof-concept，observational study[J]. Seizure，2013，22：905-907.

4 Menon B，Shorvon SD. Ischaemic stroke in adults and epilepsy[J]. Epilepsy Res，2009，87：1-11.

5 Bryndziar T，Sedova P，Kramer NM，et al. Seizures following ischemic stroke：Frequency of occurrence and impact on outcome in a long-term populationbased study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25：150-156.

6 Leung T，Leung H，Soo YO，et al. The prognosis of acute symptomatic seizures after ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2017，88：86-94.

7 Yang H，Guo A，Wang Y，et al. The pathogenesis of post stoke seizure and epilepsy[J]. J Clin Neurol，2016，29：389-392.

8 Beghi E，Carpio A，Forsgren L，et al. Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure[J]. Epilepsia，2010，51：671-675.

9 Fisher RS，Acevedo C，Arzimanoglou A，et al. ILAE official report：A practical clinical definition of epilepsy[J]. Epilepsia，2014，55：475-482.

10 Pitkanen A，Roivainen R，Lukasiuk K. Development of epilepsy after ischaemic stroke[J]. Lancet Neurol，2016，15：185-197.

11 Bladin CF，Alexandrov AV，Bellavance A，et al. Seizures after stroke：A prospective multicenter study[J]. Arch Neurol，2000，57：1617-1622.

12 Camilo O，Goldstein LB. Seizures and epilepsy after ischemic stroke[J]. Stroke，2004，35：1769-1775.

13 Hsu CJ，Weng WC，Peng SS，et al. Early-onset seizures are correlated with late-onset seizures in children with arterial ischemic stroke[J]. Stroke，2014，45：1161-1163.

14 Velioglu SK，Ozmenoglu M，Boz C，et al. Status epilepticus after stroke[J]. Stroke，2001，32：1169-1172.

15 Berges S，Moulin T，Berger E，et al. Seizures and epilepsy following strokes：Recurrence factors[J]. Eur Neurol，2000，43：3-8.

16 Assis TM，Bacellar A，Costa G，et al. Mortality predictors of epilepsy and epileptic seizures among hospitalized elderly[J]. Arq Neuropsiquiatr，2015，73：510-515.

17 Trinka E，Cock H，Hesdorffer D，et al. A definition and classification of status epilepticus--Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus[J]. Epilepsia，2015，56：1515-1523.

18 Gilad R. Management of seizures following a stroke：What are the options?[J]. Drugs Aging，2012，29：533-538.

19 Sykes L，Wood E，Kwan J. Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures after stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev，2014，1：Cd005398.

20 Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2013，44：870-947.

21 Chinese Society of Neurology. Guideline for diagnosis and treatment of acute stroke[J]. Chin J Neurol，2015，48：246-257.

22 Gilad R，Boaz M，Dabby R，et al. Are post intracerebral hemorrhage seizures prevented by antiepileptic treatment?[J]. Epilepsy Res，2011，95：227-231.

23 Pugh MJ，Knoefel JE，Mortensen EM，et al. Newonset epilepsy risk factors in older veterans[J]. J Am Geriatr Soc，2009，57：237-242.

24 Etminan M，Samii A，Brophy JM. Statin use and risk of epilepsy：A nested case-control study[J]. Neurology，2010，75：1496-1500.

25 Guo J，Guo J，Li J，et al. Statin treatment reduces the risk of poststroke seizures[J]. Neurology，2015，85：701-707.

26 Ferlazzo E，Sueri C，Gasparini S，et al. Challenges in the pharmacological management of epilepsy and its causes in the elderly[J]. Pharmacol Res，2016，106：21-26.

27 Huang C，Feng L，Li Y，et al. Clinical features and prognosis of epilepsy in the elderly in western china[J]. Seizure，2016，38：26-31.

28 Alvarez-Sabin J，Montaner J，Padro L，et al. Gabapentin in late-onset poststroke seizures[J]. Neurology，2002，59：1991-1993.

29 Gilad R，Sadeh M，Rapoport A，et al. Monotherapy of lamotrigine versus carbamazepine in patients with poststroke seizure[J]. Clin Neuropharmacol，2007，30：189-195.

30 Glauser T，Ben-Menachem E，Bourgeois B，et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes[J]. Epilepsia，2013，54：551-563.

31 Kutlu G，Gomceli YB，Unal Y，et al. Levetiracetam monotherapy for late poststroke seizures in the elderly[J]. Epilepsy Behav，2008，13：542-544.

32 Garcia-Escriva A，Lopez-Hernandez N. The use of levetiracetam in monotherapy in post-stroke seizures in the elderly population[J]. Rev Neurol，2007，45：523-525.

33 Consoli D，Bosco D，Postorino P，et al. A multicenter prospective randomized open-label study (EpIC Project)[J]. Cerebrovasc Dis，2012，34：282-289.

34 Tanaka T，Yamagami H，Ihara M，et al. A retrospective observational cohort study[J]. PLoS one，2015，10：e0136200.

35 Kim HJ，Park KD，Choi KG，et al. Clinical predictors of seizure recurrence after the first post-ischemic stroke seizure[J]. BMC Neurol，2016，16：212.

36 Hamidou B，Aboa-Eboule C，Durier J，et al. Prognostic value of early epileptic seizures on mortality and functional disability in acute stroke：The Dijon Stroke Registry (1985-2010)[J]. J Neurol，2013，260：1043-1051.

37 Chang CS，Liao CH，Lin CC，et al. Patients with epilepsy are at an increased risk of subsequent stroke：A population-based cohort study[J]. Seizure，2014，23：377-381.

38 Zelano J. Poststroke epilepsy：Update and future directions[J]. Ther Adv Neurol Disord，2016，9：424-435.

39 Ferlazzo E，Gasparini S，Beghi E，et al. Epilepsy in cerebrovascular diseases：Review of experimental and clinical data with meta-analysis of risk factors[J].Epilepsia，2016，57：1205-1214.

【点睛】卒中后痫性及癫痫发作是影响卒中预后的并发症之一，本文对其定义、流行病学、治疗及预后研究进行概述。