他汀类药物治疗缺血性卒中的研究进展

卒中严重威胁人类健康，在全球范围内已成为影响伤残调整寿命年的第3位原因，其中缺血性卒中占全部卒中的70%～80%[1]。一般认为，缺血性卒中发病2周内为卒中急性期。目前，国际和国内相关研究均证实在急性期内积极干预能有效降低卒中的致残率和致死率，并促进神经功能恢复，因此缺血性卒中急性期治疗成为当今研究的热点。他汀类药物由于能有效控制血高胆固醇，降低血低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）而被广泛应用于缺血性卒中一级和二级预防。随着对他汀类药物不断探索，多项研究提出在缺血性卒中急性期治疗中，他汀类药物也发挥着重要作用，本文就他汀类药物对缺血性卒中的治疗效果、可能机制和使用的安全性作一综述。

1 他汀类药物治疗缺血性卒中的效果评价

1.1 早期他汀类药物治疗改善患者预后 他汀类药物可降低缺血性卒中的发生及复发风险，国际、国内指南均推荐他汀类药物用于缺血性卒中的一级和二级预防。此外，随着研究的不断深入，他汀类药物改善缺血性卒中患者预后的作用也得到了证实。国内有研究选取了7455例初发缺血性卒中且之前未接受他汀治疗的患者作为研究对象，住院期间部分患者开始接受他汀治疗。比较他汀治疗组与对照组发病3个月时的死亡率及神经功能恢复情况[2]，结果表明校正混杂因素之后，他汀治疗组3个月时因卒中导致的死亡率显著低于对照组，并且在亚组分析中，非小卒中组患者[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≥4分]3个月时的神经功能恢复显著优于对照组。该研究认为住院期间早期进行他汀治疗能有效降低初发卒中患者死亡率并促进功能恢复，对于非小卒中患者，他汀治疗将带来更多获益。Al-Khaled等[3]纳入了12 781例缺血性卒中患者进行了为期4.5年的前瞻性研究，该研究的主要观察指标为住院期间死亡率和出院时的残疾比例[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）≥2分]，次要观察指标为出院后3个月时的死亡率和残疾率，结果发现住院期间启动他汀治疗的急性缺血性卒中患者在院期间的死亡率显著低于未服用他汀组（2.3%vs7.9%，P<0.001），出院3个月时他汀治疗组死亡率仍低于对照（5.0%vs10.6%，P<0.001），此外，在出院时和出院后3个月时残疾率比较方面，他汀治疗组患者仍具有明显获益。该研究认为住院期间启动他汀治疗能显著改善缺血性卒中患者结局。此外，还有研究指出，住院期间使用他汀治疗的缺血性卒中患者，相比未使用他汀的患者，1年时生存率提高45%，而入院前使用他汀者，如住院期间停用他汀治疗死亡风险增加2.5倍。该研究认为，对于缺血性卒中患者，无论入院前是否使用他汀，入院后越早启动他汀治疗，死亡风险越低，预后越好，且存在一定的量效关系[4]。

1.2 他汀类药物对不同病因和发病机制缺血性卒中的治疗效果 动脉粥样硬化是缺血性卒中的重要病因，同时也是卒中复发的高危因素。近年有多项研究表明，他汀治疗能有效改善大动脉粥样硬化型卒中预后。Tsivgoulis等[5]选取7家卒中治疗中心的516例大动脉粥样硬化型卒中患者作为观察对象，卒中发生前192例患者已接受他汀治疗，卒中住院期间及出院后二级预防中继续给予他汀治疗，其余患者仅在出院后二级预防时开始启动他汀治疗。该研究发现卒中前进行他汀治疗组患者住院期间神经功能改善、30 d神经功能恢复、1个月时的死亡风险降低及卒中再发风险降低均优于对照组。此外，Tuttolomondo等[6]通过随机对照试验发现，与未服用他汀组相比，缺血性卒中患者早期大剂量（80 mg）应用阿托伐他汀能显著改善其发病72 h和7 d时的预后。这些研究均提示大动脉粥样硬化患者早期甚至院前开始他汀治疗在改善缺血性卒中预后方面有更多获益。

心源性栓塞是一种常见且严重的卒中类型，其中心房颤动是心源性卒中中最常见的类型。既往国际上多种研究均将他汀治疗排除在心源性卒中治疗之外。尽管研究较少，但目前已有研究表明，早期启动他汀治疗对心源性卒中患者也非常重要。Lee等[7]选取了两个中心的98例心房颤动导致的急性大脑中动脉梗死患者，其中22例患者卒中发生前已开始他汀治疗。通过全脑血管造影，研究者发现服用他汀治疗组的患者堵塞血管周围侧支循环开放程度优于未服用他汀的患者，这项研究表明他汀可能通过促进侧支循环开放使心源性卒中患者获益。

小血管闭塞也是缺血性卒中的重要病因之一。Martínez-Sánchez等[8]选取2742例缺血性卒中患者进行观察研究，281例患者在卒中诊断后给予他汀治疗。根据急性卒中治疗低分子肝素试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，研究者对不同亚型的卒中患者启动他汀治疗所带来的获益进行比较，结果发现，在总的卒中患者中，早期使用他汀相比未使用他汀患者在出院时有更好的功能恢复，其中，大动脉粥样硬化型和小血管闭塞型卒中患者早期启动他汀治疗获益更显著。此外，我国2013年脑小血管病诊治专家共识也提出，根据强化降低胆固醇预防卒中（the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究卒中二级预防的亚组分析，他汀强化降脂可减少小血管病患者卒中复发[9]。

1.3 他汀类药物对卒中后感染的影响 卒中发生后，由于神经-体液-免疫系统之间稳态失衡，使得感染风险增加。Weeks等[10]选取了1612例缺血性卒中患者进行回顾性研究，在校正混杂因素之后，该研究发现他汀治疗能降低安置胃管和伴吞咽困难的缺血性卒中患者医院内感染的风险，但对气管插管的卒中患者感染风险无显著影响。国内也有荟萃分析提出，临床应用他汀类药物可有效降低卒中后患者感染风险[11]。目前有相关动物实验证明，辛伐他汀可能通过抑制核因子活化B细胞（nuclear factor-kappaB，NF-kappaB）信号通路对抗脂多糖的毒性反应，这提示他汀类药物能通过影响细胞信号转导辅助治疗急性炎症性疾病[12]。此外，证明他汀在治疗脓毒症和慢性阻塞性肺疾病方面也有获益的研究，同样给他汀改善卒中后感染带来了提示[13]。

2 他汀治疗缺血性卒中可能的机制

以往观点认为，他汀作为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，其降低胆固醇，清除血液中LDL-C是治疗和预防缺血性卒中的主要机制。近年来，随着对他汀研究的不断深入，研究者们发现他汀类药物还可能通过其他机制参与缺血性卒中的治疗及预防。

2.1 抗炎作用 炎症反应在缺血性卒中急性期激活，炎症介质可直接引起病灶及周围神经细胞水肿坏死，导致胶质细胞增生及内环境紊乱。此外，炎症反应还可进一步促进动脉粥样硬化形成和进展，影响患者的远期预后。最近有学者发现[6]，在大动脉粥样硬化型缺血性卒中患者早期应用大剂量阿托伐他汀（80 mg/d）相比未进行他汀治疗的患者，血浆肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α），白细胞介素6，血管细胞黏附分子1水平显著降低，提示卒中急性期使用他汀治疗能降低免疫炎症激活。此外，C反应蛋白被认为是评价缺血性卒中预后的重要指标[14]。Sukegawa等[15]的临床研究显示瑞舒伐他汀（10 mg/d）可降低血高敏C反应蛋白水平，抑制动脉粥样硬化进程，从而改善预后。

2.2 抗活性氧作用 活性氧（reactive oxygen，ROS）是需氧细胞在代谢过程中产生一系列活性氧簇。在缺血性卒中急性期，血流量灌注不足，ROS被广泛激活，产生众多羟基自由基及超氧阴离子。ROS可引起血管炎和组织损伤，加重缺血性卒中损伤。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶家族是体内活性氧重要来源，Simões等[16]通过动物实验发现，大剂量的阿托伐他汀可抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1和超氧阴离子产生。还有研究在胰岛素抵抗的大鼠模型中观察到，使用瑞舒伐他汀后，超氧化物上调被显著抑制[17]。以上实验均提示他汀类药物可能通过改善氧化应激发挥神经保护作用。

2.3 稳定斑块 动脉粥样硬化斑块形成可使病变血管狭窄，如合并血压波动更容易引起远端组织灌注不足，此外，动脉粥样硬化形成的不稳定斑块，是卒中急性期血液中栓子的重要来源。Ueno等[18]选取了24例伴有血脂异常和动脉粥样硬化斑块≥4 mm的缺血性卒中患者作为研究对象，随机分为两组，分别给予瑞舒伐他汀和安慰剂，经过随访和经食管超声观察发现他汀治疗组高回声斑块面积较治疗前显著增多，而对照组高回声斑块面积随时间进展而降低，这提示他汀治疗有助于稳定动脉粥样硬化斑块。此外，Haruta等[19]在遗传性高脂血症兔模型中，通过连续血管内超声观察，发现使用匹伐他汀组动物血管内斑块进展不明显，且血管内纤维化和脂质坏死的组织较对照组显著减少，提示匹伐他汀能减少动脉粥样斑块形成并有助于稳定斑块。

2.4 其他可能的机制 有研究报道缺血性卒中发生后常伴随高胆固醇血症，高胆固醇血症时血小板聚集作用加强，从而促进血栓形成[20]。他汀类药物可通过降低急性期血高胆固醇水平间接发挥抗栓作用。

内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）由于其舒张血管、改善缺血半暗带血供的效应，被认为是缺血性卒中的保护因素。国际上相关研究证实，他汀能上调血管eNOS水平，增加脑血流量从而发挥神经保护作用[21]。

3 他汀安全性分析

临床上，他汀在调节血脂，治疗和预防缺血性卒中、急性冠状动脉综合征及外周血管病方面应用广泛，但其不良反应不能忽视。近年来国际上多项研究表明，他汀类药物与肌病、糖尿病的发生关系密切，并且可能引起出血性卒中。

3.1 他汀类药物与肌病 研究发现他汀类药物使用可导致肌病产生，甚至引起横纹肌溶解症[22-24]。目前他汀引起肌病的机制尚不清楚，可能与他汀导致线粒体功能障碍，肌细胞膜胆固醇含量降低有关。为了研究他汀类药物对骨骼肌功能的影响，Parker等[25]进行了他汀对骨骼肌功能（The Effect of Statin Medications on Muscle Performance，STOMP）研究。该研究共招募了420例健康志愿者（之前未服用他汀），随机分为阿托伐他汀治疗组（80 mg/d）和安慰剂组，该实验观察2个月后，发现阿托伐他汀组人群较治疗前血肌酸激酶明显增高，而且阿托伐他汀组与安慰剂组比较，肌痛发生率也显著增高，这提示大剂量他汀治疗可能造成轻微肌肉损伤。该实验同样指出，阿托伐他汀并没有降低参与者肌肉强度和运动功能。他汀相关肌病的风险与服用他汀剂量和循环中他汀含量密切相关，更高剂量（80 mg/d）的他汀更容易引起肌病[26]。目前也有研究认为，他汀相关肌病出现后，停药可以迅速缓解肌肉的各种症状[27]。

3.2 他汀与糖尿病 他汀类药物降低血LDL-C同时诱发糖尿病的可能引起国际广泛关注。Rahal等[28]选取了4项研究（共94 943例参与者）进行荟萃分析，发现他汀治疗组有2392例发展为糖尿病，显著高于安慰剂组。Ridker等[29]选取了17 603例志愿者（排除了心血管疾病及糖尿病），随机分为两组，一组给予瑞舒伐他汀20 mg/d，另一组予安慰剂，随后进行5年的随访观察，比较两组主要和次要终点事件（主要终点事件包括卒中、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心血管源性死亡，次要终点为静脉血栓、全死因死亡、糖尿病）差异。同时，该研究对所招募的参与者按照糖尿病主要危险因素（代谢综合征、空腹血糖受损、体质指数≥30 kg/m2、糖化血红蛋白≥6%）进行分层，即无糖尿病危险因素人群和至少有一项危险因素人群。通过长期随访，研究者发现伴有糖尿病危险因素的参与者中，瑞舒伐他汀治疗组较安慰剂组在主要终点事件方面下降了39%，静脉血栓降低了36%，总死亡率降低了17%，而糖尿病发病率上升了28%。在不伴有糖尿病危险因素的参与者中，研究者们同样发现与安慰剂组相比，他汀治疗组主要终点事件下降52%，静脉血栓发生率下降53%，总死亡率下降22%，但两组在糖尿病发生率方面没有显著差异。该研究认为他汀治疗心血管疾病和降低死亡率的获益仍然大于其可能导致糖尿病的风险。

3.3 他汀与出血性卒中 国外有研究表明，高血压患者血胆固醇降低与出血性卒中有关[30]。SPARCL研究结果也提示高剂量阿托伐他汀治疗（80 mg/d）较安慰剂组出血性卒中发生率升高[5]。但也有研究报道显示血LDL-C每降低1 mmol/L，卒中风险降低19%，但出血性卒中无显著改变[31]。目前他汀治疗增加出血性卒中风险尚具有争议，需要更多的临床试验进行证实。

3.4 他汀引起的其他不良反应 既往某些个案报道提出他汀类药物可引起认知功能降低，尤其是记忆力下降，停药后这种记忆功能损害可恢复，根据这些报道，美国食品和药品管理局将认知功能损害写入他汀类药物的副作用[32]。近年来，越来越多的随机对照试验表明，他汀治疗组与安慰剂组相比，认知功能并没有明显改变，国际上已有专家呼吁将认知损害从他汀的副作用中去除。

此外，长期服用他汀类药物还可引起肝酶升高，但极少引起严重的肝功能损伤（1/10万），而且并不能确定服用他汀类药物与这种严重肝损伤具有直接因果关系。国外有研究认为肝酶升高后不适当地停止他汀类药物会增加心血管事件风险[32]。

老年患者是缺血性卒中患者的主要人群，老年卒中患者基础疾病多，药物耐受能力差，这使得他汀类药物在老年患者应用过程中的安全性得到广泛关注。已有研究显示大剂量他汀治疗可降低65岁以上老年人总的卒中发生率[33]。此外，Manocha等[34]对老年患者接受大剂量他汀治疗的安全性做了相关研究。该研究通过对比发现接受大剂量他汀治疗的老年卒中患者谷丙转氨酶和肌炎发生率显著增高，并且在大剂量他汀治疗组中14%的患者伴有肌痛，9%出现恶心，6%出现腹泻症状。以上研究表明大剂量他汀治疗时老年卒中患者不良反应的风险升高，老年患者使用他汀时更需注意药物剂量选择和不良事件观察，但总的来说他汀带来的结果是有益的。

随着研究深入，他汀更多的作用被证实，其在缺血性卒中的临床应用中越来越广泛，不仅国际和国内指南将他汀作为缺血性卒中的一二级预防推荐，而且早期他汀应用也成为治疗缺血性卒中的重要手段。值得注意的是，由于缺血性卒中的病因和发病机制不同，个体反应的差异，临床上卒中急性期内的他汀治疗仍应遵循个体化原则，严格观察患者治疗效果和药物不良反应。

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【点睛】本文对目前他汀类药物在缺血性卒中急性期治疗和并发症管理的有效性、安全性及可能机制方面的研究进展进行了汇总分析。