趋化因子在慢性疼痛中的作用研究进展*

沈怡佳 陈 辉 熊源长

（第二军医大学附属长海医院麻醉科，上海20433）

趋化因子在慢性疼痛中的作用研究进展*

沈怡佳 陈 辉 熊源长△

（第二军医大学附属长海医院麻醉科，上海20433）

慢性疼痛是一种常见的症状，不仅严重影响病人的身心健康，也给社会带来了巨大的负担。常规的药物治疗和外科治疗往往疗效不佳且有副作用，急需寻找新的治疗策略。近年来的研究表明，神经胶质细胞通过释放多种物质来参与疼痛的产生和维持，而其中趋化因子在疼痛调控中发挥重要作用。本文主要针对一些趋化因子及其受体在慢性疼痛中的表达和作用进行综述，旨在寻找治疗慢性疼痛的新方向。

慢性疼痛；趋化因子；胶质细胞

疼痛是一种不愉快的感觉和情感体验，往往伴有实际或潜在的组织损伤，而慢性疼痛由于持续时间长，迁延不愈，常常造成机体功能失调或产生并发症，并引起抑郁、焦躁等一系列心理问题。来自欧美的流行病学调查显示，人群中约有30%左右患有慢性疼痛，而在我国，慢性疼痛的发病率同样高达35%[1]，不仅严重影响病人的生活质量，也给社会带来了巨大负担。然而，慢性疼痛的发病机制目前仍不十分清楚，传统研究一般认为慢性疼痛与神经元有关，初级感觉神经元的兴奋性和敏感性增强引起外周敏化，而脊髓、脑干和大脑皮质的兴奋性突触传递增强引起中枢敏化，此外，抑制性突触传递减少、下行通路易化以及脊髓和大脑皮质的长时程增强作用等均可引起慢性疼痛的产生和维持。然而，近年来研究表明，不仅是神经元，胶质细胞在慢性疼痛中也发挥重要作用。在伤害性刺激之后，胶质细胞出现增殖，激活MAPK信号通路，调控膜受体、离子通道等，并释放多种细胞因子、趋化因子、生长因子、朊酶等，与神经元或胶质细胞相互作用，进一步增强神经元的兴奋性或激活的胶质细胞介导的炎症反应。目前已发现多种趋化因子参与慢性疼 痛， 如 CCL2、CX3CL1、CXCL13、CXCL10、CXCL12、CCL21、CCL3、CCL4等，而其中CCL2和CX3CL1是研究最多的趋化因子。本文主要针对不同趋化因子在慢性疼痛中的研究进展进行综述，旨在寻找治疗慢性疼痛的新方向。

1. 趋化因子及其受体

趋化因子于1987年首次被发现，是一类小分子蛋白家族，分子量约8～10 kDa，因具有趋化和激活白细胞的功能而被命名。趋化因子具有保守的半胱氨酸残基序列，并根据N端半胱氨酸残基的数量和位置分为XC、CC、CXC、CX3C四个亚型。人体内含有约50种趋化因子，趋化因子通过激活细胞膜表面七次跨膜的G蛋白偶联受体发挥作用，这类受体称为趋化因子受体，趋化因子对白细胞的趋化作用决定于趋化因子受体，目前已发现20余种趋化因子受体。大多数趋化因子与其受体的结合并不是一一对应的，但这种结合通常受到亚型的限制，即在同一个亚型中不同的趋化因子可以激活同一个受体而同一个趋化因子也可以激活多个受体。

2. 趋化因子及其受体与慢性疼痛

Oh等证实了培养的DRG神经元能够表达多种趋化因子受体，并暗示痛行为可能与趋化因子直接作用于这些神经元有关[2]。White等随后发现趋化因子能够明显增强培养的DRG神经元的兴奋性[3]，且趋化因子引起的DRG神经元活化与疼痛相关神经递质如P物质和CGRP的释放有关[4]。趋化因子引起神经元兴奋性增强的分子机制至少包括两方面，一是激活同样表达在疼痛感受器上的瞬时电位受体通道，如TRPV1和TRPA1，二是抑制调节神经元兴奋性的钠离子或钾离子电流[5]。

不仅是离体细胞研究，趋化因子在慢性疼痛中的作用在许多神经病理性疼痛模型中同样得到证实，包括坐骨神经切断模型(sciatic nerve transaction,SNT)、部分坐骨神经结扎模型(partial sciatic nerve ligation, PSNL)、慢性坐骨神经压迫模型(chronic constriction injury of the sciatic nerve, CCI)、背根神经节慢性压迫模型(chronic compression of dorsal root ganglion, CCD)、溶血磷脂酰胆碱诱导的局部神经脱髓鞘模型、骨癌痛模型和酵母多糖诱导的炎性痛模型。在上述模型中，受损或邻近DRG均出现一种或多种趋化因子受体的上调，且在一些模型中，相应的趋化因子同样表现为上调，提示慢性疼痛与趋化因子及其受体的上调有关[3]。趋化因子的上调可能受转录因子STAT3的调控，2010年Dominguez等发现，阻断JAK/STAT3通路能抑制CCI诱导的脊髓背角CCL2的上调，Liu等也在体外研究中证实，敲除STAT3，星形胶质细胞中LPS诱导的趋化因子CX3CL1、CXCL5、CXCL10和CXCL20的上调受到抑制[6]。在慢性疼痛的情况下，DRG神经元释放趋化因子激活自身或临近的趋化因子受体，引起神经元的兴奋性增强[5]。

趋化因子对改变痛行为具有潜在作用。外周注射趋化因子CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5能引起剂量依赖性痛觉过敏[2]，这可能和外周神经末梢中趋化因子受体的激活有关，CCL2和CCL3直接作用于脊髓同样能引起痛行为[7]。CCL2通过直接作用于感觉神经元或间接活化外周神经系统的白细胞参与疼痛调节。然而也有研究表明，在炎症性疼痛早期，局部注射CXCR2配体CXCL2/3能特异性募集多形核白细胞并促进其释放阿片肽显著缓解疼痛[8]。下面详细介绍在慢性疼痛中几组趋化因子及其受体在脊髓和DRG中的表达和作用，其中，CCL2和CX3CL1是目前研究最多的趋化因子。

（1）CCL2 / CCR2：CCL2是CC趋化因子家族的一员，也被称作单核细胞趋化因子-1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1)，能够将单核细胞募集到创伤、细菌感染、毒素暴露和缺血部位。在一些临床及模拟临床的疼痛模型上，CCL2的作用已经得到证实[9]。临床数据表明，某些疼痛病人血浆CCL2含量增加与他们的疼痛程度密切相关，如风湿性关节炎、颞下颌关节紊乱、慢性骨盆痛和小部分纤维肌痛病人。CCL2的上调还出现在炎性痛的炎症区域，如在膀胱炎、骨盆痛和骨关节炎的模型中，受累区和（或）DRG的CCL2均上调，局部应用拮抗剂能缓解痛行为。而在抗病毒或化疗药引起的疼痛模型中，DRG和脊髓背角中的CCL2同样出现上调。

正常情况下，CCL2表达在DRG的中小神经元和脊髓背角浅层星形胶质细胞。已经证实CCL2是一种疼痛介质，足底或鞘内注射CCL2的大鼠均能够引起机械性痛觉过敏和热痛觉过敏[9]，而在炎性痛模型中，和正常大鼠相比，脊髓背角星形胶质细胞过表达CCL2的大鼠会产生更为显著的热痛觉过敏[10]。神经损伤后，CCL2在DRG的中小神经元中出现上调，这些神经元同时也表达神经肽类、TRPV1和神经元损伤标志物ATF3，提示CCL2参与神经病理性疼痛可能与这些疼痛相关物质的激活有关，在脊髓，增加的CCL2仍表达在星形胶质细胞。

CCR2是CCL2的首选受体，研究表明CCR2基因缺失的大鼠在神经损伤后不会出现机械性痛觉过敏，而在炎性痛模型中，CCR2基因缺失的大鼠能部分缓解CFA所致的机械性痛觉过敏但不能缓解热痛觉过敏[15]。CCR2在神经系统中的表达位置尚存争议，外周神经损伤后，损伤部位和DRG中CCR2的mRNA表达增加，在脊髓，传统研究认为CCR2表达在小胶质细胞且CCL2通过CCR2激活小胶质细胞[11]，然而近来有研究表明，CCR2阳性细胞实际上可能是外周神经损伤后浸润脊髓的单核巨噬细胞[12]。另外有研究显示，脊髓损伤后CCR2定位于脊髓星形胶质细胞并上调[13]，也有人认为CCR2可见于脊髓背角I-V板层的神经元[14]。

CCL2能够通过多种机制参与疼痛。在体外，CCL2作用于DRG神经元能诱导CGRP的释放和胞内钙离子流[15]。Jung等发现，CCR2与TRPV1共表达且CCL2作用于细胞能增强该细胞对辣椒素的反应性，提示CCL2能调节TRPV1的活性，且这可能是通过CCL2激活了PLC和PKC来实现的[4]。CCL2不仅能激活信号转导通路，体外电生理研究还提示了CCL2能改变DRG神经元的膜电位。通过培养神经损伤动物的神经元发现，CCL2能够使静息膜电位去极化，增强细胞兴奋性，并诱发动作电位的发生[3]。Nav1.8是一种主要表达在疼痛感受器上的钠通道，在组织损伤后会产生自发性放电且被认为对增强神经元兴奋性具有重要作用，2011年Belkouch等通过体外研究发现，CCL2能够增强Nav1.8的活动性，且在脊髓背角神经元，CCL2能增加NMDA和AMPA诱导的内向电流，增强兴奋性突触传递，并抑制GABA诱导的电流，同样调控抑制性突触传递，这些是引起痛觉过敏的重要机制。

CCL2还能够间接调节神经元功能。神经损伤时巨噬细胞在神经病理性疼痛的发生和维持中发挥重要作用，而CCL2具有募集单核巨噬细胞的功能。2011年Richards等研究发现，在神经炎性模型上给予外源性CCL2能够诱导大部分神经元产生动作电位，然而CCR2并没有表达在这些神经元上而是过表达于非神经元细胞，因此，CCL2可能通过引起致痛因子的释放并作用于感觉神经元。预先清除巨噬细胞能缓解CCL2引起的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。

（2）CX3CL1 / CX3CR1：CX3CL1于 1997年被发现，是目前CX3C趋化因子家族的唯一成员，有两种存在形式，一是膜结合形式，二是有趋化作用的可溶形式，金属蛋白酶等可将细胞膜上的CX3CL1水解成可溶形式释放出来从而发挥趋化作用。与其他趋化因子的分布不同，CX3CL1不仅表达在白细胞，也存在于肾脏、心脏、肺和大脑。CX3CL1的表达受炎症刺激的调控，在脑脊髓膜炎或LPS刺激的情况下，CX3CL1上调并表达在大脑活化的小胶质细胞上。正常情况下，CX3CL1表达在DRG和脊髓背角的神经元上。CX3CL1通过作用于它唯一的受体CX3CR1发挥作用，CR3CR1主要表达在脊髓的小胶质细胞和DRG的胶质细胞，也表达在血液中的单核巨噬细胞和自然杀伤细胞，但不表达在脊髓的星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元[16]。

CX3CL1本身具有促进伤害的作用，并通过与CX3CR1结合发挥作用[16]，行为学研究表明，鞘内予CX3CL1能诱导大鼠产生热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，但不能诱导CX3CR1基因敲除鼠产生痛行为，事先予CX3CL1或CX3CR1中和性抗体能缓解CX3CL1诱导的痛行为。另外，CX3CL1或CX3CR1中和性抗体还能够缓解神经损伤引起的痛行为。神经损伤也不能诱导CX3CR1基因敲除鼠产生机械性痛觉过敏，且和野生型相比，所产生的热痛觉过敏也得到明显缓解。

CX3CL1表达在脊髓神经元，CX3CR1表达在脊髓小胶质细胞，提示CX3CL1/CX3CR1可能通过介导神经元-小胶质细胞相互作用参与疼痛。组织蛋白酶S（CatS）对CX3CL1参与疼痛具有重要意义，外周神经损伤后，脊髓小胶质细胞的CatS出现上调并被释放，CatS能够使CX3CL1水解成可溶形式并从神经元细胞膜上释放出来，然后通过作用于CX3CR1激活小胶质细胞[17]。因此外周神经损伤后，虽然CX3CL1总蛋白量并没有变化，但脑脊液中可溶型CX3CL1明显增加。CX3CL1与CX3CR1的结合激活了p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，释放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子。然而Cardona等发现，在Parkinson疾病和肌萎缩侧索硬化症模型中，CX3CR1通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路能减少促炎细胞因子的产生并介导CX3CL1的神经保护作用[18]。有一种可能是在不同情况下CX3CL1能特异性激活表达CX3CR1的小胶质细胞内不同的信号通路，因此小胶质细胞在不同情况下会表现出促伤害或神经保护两种不同的作用，目前研究表明神经损伤时CX3CL1激活小胶质细胞发挥促伤害作用，而在神经退行性疾病情况下，CX3CL1似乎发挥神经保护作用[17]。

CX3CL1引起小胶质细胞的激活还能够被一些研究所证实[19]。脊神经损伤引起表达在小胶质细胞上的CX3CR1上调，而小胶质细胞选择性抑制剂米诺环素能够缓解鞘内注射CX3CL1诱发的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。此外，CX3CL1能够激活p38且活化的p38主要表达在小胶质细胞，CX3CR1中和性抗体能够抑制p38的激活。

（3）CXCL12 / CXCR4：近年来有研究表明，基质细胞衍生因子-1 (stromal cell-derived factor 1,SDF1)，即CXCL12及其受体CXCR4与多种慢性疼痛密切相关。SDF1是CXCR4唯一的配体，广泛表达在外周和中枢神经系统。研究表明，在坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）和脊髓损伤模型中，DRG和脊髓背角中的SDF1及CXCR4的表达持续上调，且鞘内注射CXCR4或SDF1拮抗剂能通过抑制脊髓ERK通路的激活从而显著缓解神经损伤引起的疼痛[20]。对于糖尿病神经病变，腹腔注射CXCR4拮抗剂同样能逆转神经病理性疼痛[21]。此外，2014年Shen等还证实了SDF1-CXCR4能够通过JNK通路激活脊髓星形胶质细胞引起神经炎症反应从而产生骨癌痛。近年来，Yang等证实SDF1-CXCR4能够通过调控ERK依赖的Nav1.8的表达从而调节初级疼痛感受器的兴奋性，引起炎症性疼痛[22]，且SDF1-CXCR4能通过ERK和PI3K-AKT通路调控蛋白质的生物合成从而使急性疼痛转变为慢性疼痛，在DRG予CXCR4 siRNA能够部分缓解已出现的炎性痛和神经痛[23]。还有研究表明，CXCR4和CCR5是HIV-1外壳蛋白gp120的受体，SDF1-CXCR4与gp120感染后经抗逆转录病毒治疗引起远端对称性多神经病变，进而引起痛行为，DRG的SDF1和CXCR4在mRNA表达水平增加且神经元的兴奋性增加依赖于SDF1的增加，CXCR4拮抗剂能够减弱抗逆转录病毒治疗引起的痛行为[24]。

（4）CXCL13/CXCR5：CXCL13是 一 种 B淋巴细胞趋化剂并通过激活其受体CXCR5发挥作用，正常情况下CXCL13表达在淋巴器官而不表达在中枢神经系统，但在病理情况如肿瘤形成、感染或自身免疫性疾病时，大脑和脊髓的CXCL13出现上调。近年来有研究发现CXCL13/CXCR5也参与慢性疼痛。Jiang等发现在SNL模型中，脊髓背角神经元中的CXCL13显著上调并通过其受体CXCR5激活星形胶质细胞而参与SNL诱导的机械性痛觉过敏，且鞘内注射CXCL13能诱导正常大鼠脊髓背角星形胶质细胞的激活并产生痛觉过敏[25]。Wu等也发现在CFA诱导的炎症性疼痛模型中，表达在DRG神经元上CXCL13上调并通过作用于其受体CXCR5激活p38，再进一步增强钠通道Nav1.8的电流从而增强神经元的兴奋性，产生炎症性疼痛[26]。还有报道称在三叉神经痛模型中，三叉神经节中CXCL13上调并与CXCR5结合激活ERK，释放TNF-α和IL-1β，产生三叉神经痛[27]。

（5）CXCL10/CXCR3：CXCL10又称γ干扰素诱导蛋白10 (IFN-c-induced protein-10, IP-10)，其受体为CXCR3。在骨癌痛模型中，脊髓背角CXCL10和CXCR3表达上调，并通过激活小胶质细胞参与骨癌痛的产生和维持[28]，鞘内注射CXCL10中和性抗体能增强吗啡的镇痛作用，而鞘内注射CXCL10重组蛋白能减弱吗啡的镇痛作用或使正常大鼠产生痛觉过敏[29]。然而也有研究显示，用电针疗法治疗炎症性疼痛时，炎症部位CXCL10的产生增多，并刺激巨噬细胞释放阿片肽激活外周感觉神经元的阿片受体，发挥镇痛作用，CXCL10又似乎是电针疗法镇痛的关键镇痛介质[30]。

（6）CCL3，CCL4和CCL5：CCL3又称巨噬细胞炎症因子1α (macrophage in fl ammatory protein 1 alpha, MIP 1α)，在部分坐骨神经结扎模型(PSNL)，CCL3及其受体CCR1表达均上调，上调的CCL3主要表达在受损神经的巨噬细胞和施万细胞以及脊髓背角的小胶质细胞，鞘内注射CCL3中和性抗体能缓解PSNL引起的机械痛敏和热痛敏，相反，鞘内注射CCL3也能剂量依赖性地诱发痛行为，CCL3能够上调IL-1β是它引起疼痛的机制之一[31]。CCL4，也称巨噬细胞炎症因子1β (macrophage in fl ammatory protein 1 beta, MIP 1β)， 在 PSNL 模 型 中，CCL4及其受体CCR5也具有相似的作用。最近研究表明，CCL5也参与疼痛，皮内注射CCL5引起疼痛且CCL5可见于受损神经，腹腔注射CCL5受体拮抗剂或CCL5基因敲除大鼠能减少神经损伤后巨噬细胞的浸润以及促炎细胞因子如TNFα、IL 1β、IL 6和IFN γ的释放，同时缓解痛行为，提示CCL5可能是通过调节神经受损部位的微环境参与疼痛[32]。

（7）CCL21：又称二级淋巴组织趋化因子，神经损伤后增加的CCL21表达在DRG中受损的小神经元并被转运到脊髓背角，通过上调位于小胶质细胞的P2X4参与疼痛。鞘内注射CCL21中和性抗体能缓解神经损伤引起的痛觉过敏，CCL21缺失的大鼠不能引起触诱发痛且不能上调小胶质细胞P2X4的表达。脊髓小胶质细胞P2X4的上调对触诱发痛的产生至关重要，体内和体外研究均表明，CCL21能增强小胶质细胞P2X4的表达且CCL21参与疼痛依赖于P2X4的功能。CCL21有两个受体，即CCR7和CXCR3，正常情况下CXCR3表达在小胶质细胞而CCR7不表达，神经损伤后，CXCR3和CCR7的mRNA水平均没有明显改变，且CXCR3和CCR7基因敲除鼠同样能产生明显的痛觉过敏，提示CCL21不通过CXCR3或CCR7参与疼痛[33]。

3. 结论

本文主要阐述了趋化因子及其受体在慢性疼痛中的作用及相关机制，外周神经损伤后，在外周趋化因子上调并将白细胞募集到受损神经，引起外周敏化，而在中枢，趋化因子大量激活脊髓胶质细胞介导神经元-胶质细胞相互作用并调节神经元的突触传递，引起中枢敏化。综上所述，趋化因子主要在三个方面影响疼痛：①趋化因子能够直接作为神经调质调控一些受体的敏感性，如TRPV1或阿片类受体；②趋化因子能够募集外周的巨噬细胞从而介导炎性痛；③通过神经元-胶质细胞的相互作用影响神经病理性疼痛的产生和维持。

目前，仍然鲜有药物能够有效治疗慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛，且其中大部分药物都会出现剂量依赖性的副作用而使使用剂量受限。近年来研究也发现，一些胶质细胞调节剂具有明显缓解痛行为的作用，如小胶质细胞调节剂米诺环素、细胞因子IL-1β和TNF α抑制剂、ATP受体拮抗剂、TLR拮抗剂、大麻素CB2受体激动剂和抗炎细胞因子IL-10等[22]。由于胶质细胞在疼痛的产生和维持中具有重要意义，因此针对趋化因子及其受体进行靶向治疗从而调节胶质细胞功能，可能是治疗慢性疼痛的重要途径。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.11.009

上海市科学技术委员会项目（17IR1438200）

△通讯作者 ychxiong@sina.com