神经创伤救治新进展

符锋 张赛

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神经创伤救治新进展

符锋 张赛

一、神经创伤概述

神经创伤包括颅脑创伤、脊髓损伤、周围神经损伤和自主神经损伤，主要的救治环节是现场与院前转运、急诊室救治和院内手术及神经危重症监护单元（neurointensive care unit，NICU）/康复治疗。颅脑创伤 （traumatic brain injuries，TBI）发生率为150～ 200人/10万人，占全身创伤的10%～15%，但是死亡率占全部创伤患者的70%～80%。脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）发生率为15～60人/100万人，占全身损伤的0.2%～0.5%。SCI发生率是TBI的1/15～1/ 50，约2.6%TBI患者伴有急性SCI。在SCI中，大约55%发生在颈脊髓，30%在胸段脊髓，15%在腰段脊髓，其中有43%～46%患者出现SCI平面以下完全性运动和感觉功能丧失[1,2]。

自1995年Neurotrauma杂志发表第1版美国《重型颅脑创伤救治指南》以来，欧洲、日本及中国等国家围绕神经创伤救治课题相继出版了婴幼儿神经创伤、战创伤、脊髓损伤等救治指南20余部。这样以来，全世界范围内在神经创伤救治方面达成了诸多共识，这在提倡精准医学和个性化治疗的当前依旧很重要，因为基本标准是前提。

二、TBI评定指标

自1974年由英国学者Jennett提出格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）以来，GCS已成为国际神经外科学术界判断脑损伤伤情最常用的统一标准。之后又提出了格拉斯哥预后评分（Glasgow outcome scale，GOS）。此外，考虑到患者常合并其他部位损伤，需要联合简明损伤评分（abbreviated injury score，AIS）和创伤严重程度评分（injury severity score，ISS）等指标对患者进行综合评定。临床实践中，我们还常常遇到患者饮酒、吸毒等情况，且最新的研究进展提示，患者饮酒如何评定GCS评分。研究小组针对酒精对中、重型TBI的影响研究发现，血液酒精浓度与GCS之间有量-效依从关系（P< 0.01）。血液酒精浓度增加对鹿特丹（Rotterdam）CT 1～3分组患者能使其GCS评分明显下降 （P<0.01），而对鹿特丹CT 4～6分组患者并不会使患者GCS评分明显降低 （P<0.01）[3]。而头外伤鹿特丹CT分级（2005年）和头外伤马歇尔CT分级（1991年）依旧沿用至今。

三、NICU患者的系统化管理

在过去的几十年里，出现了大脑监测的新方法和信息与数据库技术的发展。NICU中治疗患者是一件系统工程，虽然来自NICU的数据量猛增，但为了减少患者的继发性脑损伤而确定哪些信息有用，哪些是患者真实状态的表现，至今仍是一个挑战。现主要介绍有关NICU中系统化管理患者的几项最新研究进展。

（一）创伤后呼吸系统管理

前期研究已经指出卒中是一种TBI患者的脑创伤后遗症，而TBI后卒中的病理机制仍未研究清楚。当前很少有研究评估TBI后急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）对脑组织的损伤作用，由此提出ARDS是否与TBI后卒中发生独立相关？按照严格的纳入标准，研究小组最后以1∶20的比例筛选出101例TBI并发ARDS（TBIARDS）患者和2 020例单纯TBI患者。结果发现，TBI-ARDS患者的卒中发病率接近40%，且比单纯TBI患者创伤后的卒中发病率高4倍；出血性卒中是TBI-ARDS患者的主要卒中类型。此项研究进展提示，保护患者呼吸系统应成为临床管理重型TBI患者的重要策略；可通过改善TBI-ARDS患者肺功能来降低TBI后卒中发病风险[4]。

（二）重视创伤后凝血系统

流行病学调查显示，凝血病在TBI患者中发病率高且预后不良。因此，神经创伤救治中要重视凝血系统变化，传统凝血试验在严重创伤性出血的早期诊疗中意义不大，而血栓弹力图分析仪（thromboelastography，TEG）可以快速地评估全血中凝血动力学，比传统方法更有价值。举例说明TEG对创伤后凝血病救治作用：凝血因子缺乏时，如果患者在出血，建议排除肝素影响后输入新鲜冷冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）；低纤维蛋白原水平-低凝，如果患者在出血，建议输入冷沉淀或FFP；低血小板或功能不良，如果患者在出血，建议输入血小板；高血小板活性高凝，建议抗血小板药物；高凝血因子活性高凝，建议抗凝处理，如使用肝素；酶动力和血小板型高凝，建议抗血小板和抗凝药物治疗；原发性纤溶亢进，建议抗纤溶治疗，如6-氨基己酸、氨甲环酸；继发性纤溶亢进，建议抗凝治疗，如肝素。颅脑创伤凝血功能障碍的处理原则包括：控制出血、适当的液体复苏、积极纠正酸中毒、识别和预防低体温、积极补充各种凝血底物和恰当使用止血药物[5]。

（三）神经保护剂应用现状

至今，所有的神经保护剂临床试验都失败了，尽管有些在实验室和前期临床试验中有效。这些失败的根源都是细胞损伤级联途径的复杂性和患者群体的异质性。Kofke建议使用PDSA方法即 “计划-实施-研究-行动”模式研究神经保护剂。首先对有用的措施或者药物制定研究计划，进行小规模的实验并对实验进行评价，根据实验结果确定该方法是否被纳入，再次反馈到新的计划中，以此循环往复。神经保护剂研究中引入PDSA模式，可将每一个疗法逐步添加到有计划的临床研究中，最终形成“鸡尾酒”式联合疗法。该法虽为一种非随机方式，目前有合理且有效的证据证明该法的安全性，可被引入到传统的前瞻性随机对照研究中[6]。

（四）创伤后目标温度管理

一些多中心试验结果指出低温不能改善重型TBI的神经系统预后。近期的一篇综述分析了低温疗法的临床转化之困，并提出我们应该改变策略。低温并非无效，而是要注重如何去规范化使用，现今不单单提倡降低患者体温，而提出了“目标温度管理”，按照患者实际情况维持在相应温度。实验及临床研究已经强调体温升高对脑创伤的不利影响：缺血时和缺血后温度升高会使组织病理学和行为学结果恶化。先前的综述文章已经深入讨论了低温脑保护机制，包括降低兴奋性中毒、自由基生成、细胞程序性死亡等抑制作用和激活ERK1/2通路、增加海马区神经再生等促进作用。低温治疗历史悠长且曲折，当前多中心试验仍然在探讨其作用，我们应当坚定信心[7]。

（五）颅内压监测

颅内压监测 （intracranial pressure monitoring，ICPM）是神经危重症监护的基本措施，在蛛网膜下腔出血、缺血性中风、颅内出血和TBI的应用广泛。1960年，Lundberg描述了ICP图形变化，发现其与临床治疗相关，由此奠定了ICPM在临床上应用基础。在一些病例中ICPM的实用性是明显的，但还没有一项前瞻性、随机对照研究显示在临床上它能使患者获益。2012年，Chestnut等在J New Eng Med杂志上发表了他们在南美2个国家进行的一项临床随机研究结果，指出颅内压监测并没能使患者获益。分析者认为，出现此项结果可能与当地病例少和监护措施落实不严格有关。而最近一项有创颅内压监护对于重型颅脑创伤 （severe traumatic brain injury，sTBI）患者预后影响的倾向性分析研究，由美国密歇根大学和印度医学科学研究所于2010年6月至2012年7月间在印度新德里纳入1 345例sTBI患者。分析发现使用ICPM组的住院死亡率明显低于未使用ICPM组，差异具有统计学意义（P＜0.05），但两组的功能结局差异无统计学意义（P＞0.05）[8]。

（六）神经电生理检测

众所周知，CT、MRI等可观测脑组织结构，而神经电生理检测则可检测脑组织功能。神经电生理检测历史可追溯到19世纪末，1875年，英国卡顿博士进行动物试验时检测到了大脑自发和诱发电活动；1924年，进行了第1例人脑电图（electroencephalogram，EEG）检测；1947年，道森解决了固有信噪比的问题，奠定了将诱发电位（evoked potential，EP）应用于人类的基础。随着对波形不断深入的理解，电生理学应用于多个领域。迄今为止，主要使用的设备是EEG，用于检测无临床症状的事件 （如非惊厥性癫痫）、临床特征明显的发作性事件（如抽搐、心率的变化、眼球震颤等）、评估镇静程度（如猝发性抑制对于高颅内压管理）、评估脑死亡。连续电生理监测有助于整体脑电监测，因为其提供了大脑皮质的各个区域的实时电活动，以及感觉上升和运动下降路径的情况。目前，持续视频脑电监护的应用相当广泛，虽然持续EP监测尚未临床上有效应用，但有明显的前景。一个持续EP监控潜在的功能可能是确定新的出血或急性脑创伤水肿恶化或脊髓损伤。目前，阻碍电生理监测广泛应用的问题是：还不清楚界定在何时何地进行怎样电生理检测以及检测范围等。专家共识认为，未来神经电生理检测研究需优化研究方案、多中心研究并与临床数据库接轨[6]。

四、脑损伤后昏迷促醒治疗

颅脑创伤患者脱离生命危险后，有可能长期处于“死不了，活不好”的昏迷状态，因此如何使昏迷患者重新苏醒成为我们需要探讨的问题。意识是一个多方面、模糊的概念，在科学和哲学中存在广泛争论，目前还没有一个大家都认可的统一定义。意识的“开关系统”包括特异性上行投射系统和非特异性上行投射系统 （主要指脑干网状结构的上行网状激活系统）。“开关系统”可激活皮质，并使之维持兴奋，使机体处于觉醒状态。据瑞士洛桑联邦理工学院报道，该校与其他大学研究人员合作，提出了一种两阶段模型，解释了大脑是如何处理无意识信息，并把它们从无意识转入有意识的。意识模型被描述为中央丘脑、额叶皮质、顶-枕-颞叶皮质、纹状体和苍白球等结构间的信息传递。人们对昏迷的认识也是一个渐进过程，1972年首次提出植物状态；2002年提出最小意识状态（minimally consciousness state，MCS）；2009年将从MCS中初步恢复的状态称为功能闭锁综合征。

意识的检测主要手段包括：静息态/主动模式功能核磁共振检测和神经电生理检测（脑电图、脑干诱发电位、体感诱发电位、事件相关诱发电位等）。当前昏迷促醒方法涉及中医综合康复促醒治疗、药物治疗和神经调理治疗，而神经调理治疗中又以脊髓电刺激（spinal cord stimulation，SCS）疗法应用最为广泛。SCS是将电极植入到脊髓椎管内，以脉冲电刺激脊髓治疗疾病的方法。最初应用于顽固性疼痛的治疗，随着研究的深入目前应用范围越来越广，如心绞痛、脑瘫、外周缺血性疾病、昏迷。SCS的潜在机制是增加了脑血流，影响脑内神经递质（如儿茶酚胺的代谢），脊髓背侧柱的刺激激活脑干网状结构、中缝核、丘脑腹后核，甚至上传到大脑皮层[9]。2011年6月至2016年6月应用SCS或脑深部高频电刺激共治疗慢性意识障碍患者共81例。随访到40例患者，时间6～48个月，其中25例（62.5%）患者清醒，包括重度残疾12例、中度残疾7例、轻度残疾6例。

[1]Laurent O,Hu J,Li L,et al.Low birth weight and air pollution in california:which sources and components drive the risk[J]. Environ Int,2016,(92-93):471-477.

[2]Bombardier CH,Lee DC,Tan DL,et al.Comorbid traumatic brain injury and spinal cord injury:screening validity and effect on outcomes[J].Arch Phys Med Rehabil,2016,S0003-9993(16): 30043-30050.

[3]Rundhaug NP,Moen KG,Skandsen T,et al.Moderate and severe traumatic brain injury:effect of blood alcohol concentration on glasgow coma scale score and relation to computed tomography findings[J].J Neurosurg,2015,122(1):211-218.

[4]Chen GS,Liao KH,Bien MY,et al.Increased risk of post-trauma stroke after traumatic brain injury-induced acute respiratory distress syndrome[J].J Neurotrauma,2016,33(13):1263-1269.

[5]Yuan Q,Sun YR,Wu X,et al.Coagulopathy in traumatic brain injury and its correlation with progressive hemorrhagic injury:a systematic review and meta-analysis[J].J Neurotrauma,2016,33 (14):1279-1291.

[6]OlsonDM,Andrew KofkeW,O'PhelanK,etal.Global monitoring in the neurocritical care unit[J].Neurocrit Care,2015, 22(3):337-347.

[7]Dietrich WD,BramlettHM.Therapeutic hypothermia and targeted temperature management in traumatic brain injury: clinical challenges for successful translation[J].Brain Res,2016, 1640(Pt A):94-103.

[8]Agrawal D,Raghavendran K,Schaubel DE,et al.A propensity score analysis of the impact of invasive intracranial pressure monitoring on outcomes after severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2016,33(9):853-858.

[9]Yamamoto T,Katayama Y,ObuchiT,etal.Spinalcord stimulation for treatment of patients in the minimally conscious state[J].Neurol Med Chir(Tokyo),2012,52(7):475-481.

2016-05-25）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.01.015

300162天津，武警后勤学院附属医院脑科中心

张赛，Email：zhangsai718@vip.126.com

符锋,张赛.神经创伤救治新进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2017,3(1):057-059.