依达拉奉给药途径及治疗急性脑梗死的研究进展

张岩 张丽 徐如祥

·综述·

依达拉奉给药途径及治疗急性脑梗死的研究进展

张岩 张丽 徐如祥

依达拉奉是治疗急性脑梗死的常用药，可清除自由基、抑制脂质过氧化、延迟神经细胞死亡，从而减轻脑水肿和脑组织损伤。依达拉奉对急性脑梗死等多种疾病均有疗效。不同的给药途径决定了依达拉奉到达病变部位的时间、血药浓度和药效持续时间等参数，可直接影响依达拉奉的药效。因此，本文对依达拉奉的临床应用和给药途径进行了综述。

依达拉奉；急性脑梗死；给药途径

依达拉奉 （3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）是治疗急性脑梗死的常用药，它是一种新型的自由基清除剂。近年来在神经系统和其他系统疾病中的应用越来越广。依达拉奉可以减轻脑组织损伤和脑水肿，其机制主要是由于自由基产生减少，使得脂质、神经细胞和血管内皮细胞的氧化以及神经细胞死亡得以控制。临床研究发现，依达拉奉对急性脑梗死、心脑血管疾病和糖尿病心肌损伤等均有疗效。不同的给药途径决定了依达拉奉到达病变部位的时间、血药浓度和药效持续时间等参数，可直接影响依达拉奉的药效。因此，本文对依达拉奉的临床应用和给药途径进行了综述。

一、研究历史及特点

依达拉奉，分子式为C10H10N2O，分子量为174.2。1987年12月至1996年3月依达拉奉在日本完成了多中心的Ⅰ～Ⅲ期临床试验，2001年6月在日本正式上市使用，国内于2003年批准临床应用和研究。由于依达拉奉为脂溶性药物，生物利用度较好，其血脑屏障的通透率为60%，安全、低毒[1,2]。

二、药代动力学

依达拉奉半衰期短，在体内代谢迅速，依达拉奉在血液及尿液中的代谢产物均为硫酸络合物及葡萄糖醛酸络合物。健康成年男性和健康老年志愿者应用依达拉奉2次/d，静滴，每次0.5 mg/kg，连续两天给药，在排泄尿液中原药含量约为0.7%～0.9%，而代谢物的含量71.0%～79.9%。文献报道，依达拉奉的人血清蛋白结合率为92%，人血清白蛋白结合率为89%～91%[1]。

Ⅱ期和Ⅲ期临床双盲试验发现疗效存在着剂量相关性，药量高疗效好。给药的早晚与疗效有很大关系，神经症状和日常生活动作障碍的结果显示于发病后24 h内给药的患者疗效显著，于发病后24 h内开始给药的用法用量已于2001年得到日本厚生省的批准。

三、药效和药理作用

（一）清除自由基作用

研究表明，依达拉奉通过捕获自由基（-OH），抑制脂质过氧化作用、抑制神经细胞、血管内皮细胞和脂质的氧化损伤。依达拉奉分子在机体内通过转变为阴离子，将电子传递给具有活性的氧自由基，使其转变成没有氧化活性的基团，达到降低或彻底消除氧自由基对脑组织的危害性。依达拉奉还可通过这种提供电子的方式抑制氧自由基对膜脂质的过氧化反应，同时也减轻羟自由基引起的细胞毒性作用；依达拉奉还可以抑制黄嘌呤及次黄嘌呤氧化酶的活性，减少氧自由基的产生[3]；还能增强过氧化物歧化酶的活性，抑制氧自由基介导的蛋白质、核酸不可逆的破坏作用，减少脑梗死后期的神经细胞死亡[4]。

（二）抑制炎症

研究发现依达拉奉具有抗炎的作用，并抑制迟发性神经元死亡。脑出血导致肿瘤坏死因子α、IL-1β mRNA和蛋白达均升高，经依达拉奉治疗后两种因子的含量显著下降[5]。高血压脑出血患者经依达拉奉治疗后血清IL-6含量较治疗前显著降低，且在使用依达拉奉的观察组中，IL-6的含量低于未使用依达拉奉的对照组，证明高血压脑出血时，依达拉奉能有效地降低IL-6含量[6]。急性脑梗死发生后，IL-8刺激肝脏合成增加超敏-C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），继而激活补体，释放炎症介质，引起血管炎性反应[7]。依达拉奉能显著降低急性脑梗死患者的血清炎性因子hs-CRP和IL-8水平，减轻炎性反应，改善神经功能[8,9]。自发性急性脑出血患者中，组内皮素、细胞间黏附分子1和单核细胞趋化因子1经依达拉奉治疗后显著降低，且治疗组含量显著低于对照组[9]。由此可见，依达拉奉有抑制炎症的功效，但具体的分子机制和信号传导途径尚不清楚。

（三）调控细胞凋亡

Qureshi等[10]验证了在12例脑出血患者中，有10例血肿周围组织标本存在细胞凋亡。大鼠脑出血模型中，出血灶及其周围存在大量的凋亡细胞[11]，主要是神经元和神经胶质细胞[12]。活化的小胶质细胞在脑出血中发生凋亡，并可介导脑内神经元损伤。体外实验已证明，活化的小胶质细胞可产生一氧化氮（NO），直接杀伤培养的皮质神经元。依达拉奉可减少缺血和再灌注后脑组织内NO的生成[4]。急性期的脑梗塞患者应用依达拉奉，可以增加梗塞局部脑血流量，明显提高神经细胞存活率，还能抑制血管内皮细胞损害。依达拉奉可减少人基质金属蛋白酶9和水通道蛋白4表达，抑制微管相关蛋白1轻链3的激活，通过抑制细胞调亡达到其神经保护作用[13]。依达拉奉作为自由基清除剂保护神经，对脑出血有确切疗效[14]。

四、常用给药途径

氧自由基半衰期短，产生后即刻引发脑组织损伤，及时有效清除氧自由基才能获得良好的临床疗效。同时，依达拉奉在体内代谢速度快，药效半衰期短，要维持有效的药效浓度，必须选择一种能快速到达病变部位且能保持高药物浓度的给药途径，才能确保治疗效果。

目前给药途径多种多样，分为全身给药（包括静脉给药、皮下给药、肌肉注射给药、口服、舌下含服、滴眼、鼻腔和口腔喷雾、直肠灌注、全身经皮用药等）和局部给药（呼吸道、腔管-关节腔、气管给药、肛门给药和阴道给药等）。每种给药途径均有其特殊目的，各有利弊。临床上依达拉奉主要采用静脉注射和动脉给推注药的给药途径，动物实验研究中还应用腹腔给药和脑内局部给药。依达拉奉虽然对中风的动物模型具有明显改善脑功能和结构的作用，但其给药途径是否影响其药效还不确定，需要进行更大规模的研究或人群研究探索[15]。

（一）腹腔给药

腹腔给药是将药物注射到动物腹腔内，通过肠系膜和腹腔粘膜吸收，经血流运送到病变部位发挥作用。与静脉注射比较，需经腹穿刺，有刺伤内脏的风险；吸收较慢，达到一定的血药浓度需要时间长；可能对腹膜有刺激作用，产生许多副作用。这种给药方式基本都应用在动物模型的研究中。

（二）静脉注射

目前临床应用依达拉奉给药途径主要是静脉输注，对于其他途径报道甚少。静脉输注药物不经肠壁和肝脏直接进入体循环，比腹腔给药途径可获得更快更高的血药浓度。通过单剂静脉推注或者连续的静脉滴注直接给药方式，使目的血药浓度更加准确而迅速获得，这是其他给药方法所不能达到的。静脉给药方式是药物通过血液循环到达病变部位，但药物经过血液循环后分布于全身，所给药物中能够到达病变部位的仅占一小部分。同时在血浆和组织中高浓度的药物还加剧了发生不良反应的发生。另外，静脉注射时，针头直接插入静脉，特别是肥胖患者静脉穿刺更加困难。反复注射还有赖于持续保持静脉通畅。

（三）动脉途径

临床上除了静脉给药途径，还有动脉推注给药途径。研究显示，对不同给药途径的疗效进行比较，实验分为超选择微导管推注组和静脉输注组以及普通导管动脉推注组，经统计分析发现，普通导管动脉推注组和超选择微导管推注组在第14天的疗效显著高于静脉输液组[16,17]。可见，动脉推注的给药方式可能优于静脉输液的效果。

（四）脑内局部给药

该方法主要应用于动物实验模型中，手术时，直接在病变部位给药，或通过立体定向装置将药剂注入病变组织处。其优点显而易见，起效快，浓度高，副作用小。

目前，提高靶位药物浓度的途径有两种：一是增加药物的靶向性，如靶向肿瘤药物；另一方面是改进给药途径。不同的给药途径影响着药效，如何提高靶位的药物浓度是提高药效的关键。无论是腹膜给药、静脉输液还是动脉推注，依达拉奉均需要随血流到达脑部，还需要通过血脑屏障才能达到脑出血的部位，发挥治疗作用。这一过程依达拉奉会发生降解，同时在血液中的分散分布仅使一小部分依达拉奉到达了病变部位，损失了大部分药效，而且产生了许多副作用。局部给药途径目前被认为是一种较好的给药方式，即避免了经血的长时间长距离的运送，也不用再受血脑屏障的影响。术中直接通过手术切口注入依达拉奉注射液，作用迅速，药物浓度高，可有效发挥抗炎效应。由于自由基作用迅速，扩散范围小和血脑屏障阻隔的的特点，使术中局部注射给药成为了治疗脑梗死的首选。但是关于易达拉奉是否能通过改进给药途径、增加病变部位的血药浓度的研究较少。

五、治疗脑梗死的临床应用

（一）脑梗死

脑梗死已成为威胁人类健康的重要疾病，但目前尚缺乏有效的治疗手段。根据病因可分为出血性脑梗死和缺血性脑梗死，二者均可造成局部脑组织氧供减少，引起神经组织损伤。脑缺氧后短期内补充可恢复其功能，但持续长时间缺氧会造成神经细胞不可逆的损害。特别是缺氧产生的自由基，是导致脑水肿和功能障碍的主要因素。荟萃分析显示，在缺血性脑梗死和出血性脑梗死中，依达拉奉均可改善神经损伤的修复，但尚没有足够的证据证实它可降低脑梗死所引起的死亡率和长期失能[18]。

1.缺血性脑梗死：急性缺血性脑梗死目前治疗方法主要有抗血小板聚集、改变血液黏滞度、溶栓、应用神经保护剂、控制脑水肿等。依达拉奉可通过早期的自由基清除途径及晚期的抗炎作用发挥神经保护作用。

系统性脑缺血动物模型疗效评价显示，依达拉奉可改善缺血的脑功能和结构[19]。临床研究也显示，依达拉奉于治疗缺血性脑梗死具有一定的疗效[20]。对6 336例的回顾性队列研究发现，依达拉奉与纤溶酶原激活物治疗的急性缺血性脑梗塞患者的早期康复相关，具有明显的保护作用[21]。由于许多独立研究的实验样本例数较少，依达拉奉的疗效在脑缺血组和对照组间不具有显著性差异，合并样本群后，这种差异具有了明显的趋势[20,22,23]，此结论还需大规模样本群的验证。对国际上已注册的数据库所进行的随机对照实验提示，依达拉奉治疗脑出血是否有效还无法给出一个明确的结论，其疗效需要在更高质量和更大范围的随机对照试验来进行确认[24]。可见，依达拉奉治疗脑缺血还需要更大样本的流行病学调研和深入的机制研究进行验证。

2.出血性脑梗死：在大鼠脑出血模型中，依达拉奉能减少脑出血所致的神经细胞凋亡，改善脑组织代谢，减轻脑出血后的神经损伤和脑水肿[25]，这一现象在小鼠脑出血模型中也得到了验证[26]。但目前针对脑出血性脑梗死的临床研究和机制探索远少于对缺血性脑梗死的报道，依达拉奉对脑出血相关疾病治疗的研究还任重而道远。

另外，还有报道发现依达拉奉可减轻缺氧性酸中毒-再补氧诱导的神经损伤[27]，对帕金森病也有保护作用[28]。

（二）其他疾病

依达拉奉对血管、心肌缺血性损伤和炎症具有保护作用，用于治疗急性心梗的缺血再灌注患者。由于缺血、急性心梗产生大量的自由基，同时细胞因子诱导的细胞凋亡增加，依达拉奉能够清除自由患者特点使其对急性心梗也有很好的疗效[28]。对糖尿病患者的心肌细胞和线粒体也有保护作用。依达拉奉也用于治疗严重创伤、烧伤、和外科手术并发症所导致的相关疾病，包括脓毒症、脓毒症休克、创伤性休克等。依达拉奉对脓毒症诱导的鼠脑神经退化具有保护效应[29]。依达拉奉联合葛根素对火药诱导的肺吸入伤具有一定的保护作用[30]。类风湿性关节炎是因关节损伤导致滑膜细胞增殖和迁移所致。关节损伤产生大量炎症因子和氧自由基，依达拉奉可以清除自由基，抑制炎症因子的产生，实验提示依达拉奉对滑液细胞的增殖和迁移有抑制作用。因此，依达拉奉可能会成为治疗类风湿性关节炎的新途径[31]。

依达拉奉是首个被认可的自由基清除剂，具有脑保护作用，在临床应用中取得了较好的疗效。国内2003年批准依达拉奉应用于临床，随后对其研究报道不断的增多，但毕竟时间不长，如何改善给药途径使依达拉奉达到最高的性价比，如何发掘依达拉奉对各种疾病的疗效和不良反应都有待进一步的研究。

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Research progress of edaravone administration in treatment of acute cerebral infarction

Zhang Yan,Zhang Li,Xu Ruxiang. The Affiliated Bayi Brain Hospital,The PLA Army General Hospital, Beijing 100700,China

Edaravone is one of common medinces treating acute cerebral infarction,which can scavenge free radicals,can inhibit lipid peroxidation and can delay neuronal cell death,then reducs cerebral edema and brain tissue damage.Edaravone can be applied to treat acute cerebral infarction and other diseases.Different routes of administration of edaravone determine therapeutic parameters,the time to reach injured parts,plasma concentration and pharmacodynamic parameters.Administration routes can directly affect the efficacy of Edaravone.Therefore,this article reviewed edaravone clinical application and route of administration.

Edaravone;Acute cerebral infarction;Administration route

2016-11-28）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.01.011

100700北京，陆军总医院附属八一脑科医院

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

张岩,张丽,徐如祥.依达拉奉给药途径及治疗急性脑梗死的研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2017,3(1):044-047.