阿尔茨海默病认知障碍与疼痛的关系*

刘 佳 张晓玲

（1 浙江中医药大学，杭州310000；2嘉兴学院附属第二医院神经内科，嘉兴314000）

阿尔茨海默病认知障碍与疼痛的关系*

刘 佳1张晓玲2△

（1浙江中医药大学，杭州310000；2嘉兴学院附属第二医院神经内科，嘉兴314000）

阿尔茨海默病 (alzheimer's disease, AD) 是一种以记忆和认知功能严重损害为特征的老年性疾病。近年来，随着疼痛机制的研究进展，人们开始关注AD病人的疼痛。但由于认知障碍的存在，AD病人的疼痛常常不能得到及时有效的诊治。本文综合近期国内外的研究，对AD认知障碍和疼痛关系进行初步分析。

疼痛；认知障碍；痴呆；阿尔茨海默病

阿尔茨海默病 (alzheimer's disease, AD) 是神经内科的常见疾病，居于老年性痴呆病因的首位，其诊断数量逐年上升。流行病学显示，65岁以上的人群患病率随年龄的增加而升高。预计到2050年，全球患病人数将达到现在的4倍[1]。

AD以记忆和认知功能进行性障碍为特征，病理主要表现为β淀粉样蛋白沉积、神经纤维蛋白原缠结，大量神经元变性消失。经调查，50%以上的AD病人存在经常性疼痛[2]。并且疼痛发生的概率与认知障碍的严重程度呈正相关(DeWaters T等.2008)；疼痛与认知功能相互影响，大大降低了病人的生活质量。国内外研究认为慢性疼痛病人存在认知功能的下降[3]；但关于AD病人疼痛的研究尚缺乏，笔者试图对AD与疼痛关系进行分析，希望对进一步提高AD病人疼痛评估与有效治疗有一定帮助。

1. AD和疼痛病人的脑改变

疼痛与认知障碍有共同的病理生理基础，主要涉及前额叶、岛叶、海马等部位，两者具有共病性。

（1）AD早期表现为大脑局部的血流及代谢改变。利用磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)检测脑区代谢变化能提高早期AD的确诊率。Kantarci K等(Kantarci K等. 2000)研究发现AD病人最突出的改变在额叶皮层和海马区，主要表现为N-乙酰天冬氨酸(N- acetyl aspartate,NAA)的降低。Zou JX等[4]发现扣带回胆碱复合物(choline, Cho) /磷酸肌酸(creatine, Cr)比值升高。张桂青等（张桂青等. 2001）研究发现，AD病人的额叶NAA/Cr的降低与简明精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)评分、海马体积呈正相关，肌肉肌醇(myo-inosito, MI) /Cr的升高与之呈负相关。AD发展到中后期，脑部结构往往已经发生改变。郭圣文等[5]对正常老年人(normal elderly, NC)、轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)、AD病人进行脑部MRI分析发现，AD组与MCI组的差异主要集中在左侧大脑，这可能与AD萎缩更多见于左侧大脑有关；而AD组与NC组的差异除了左脑外，比较重要的有右侧海马、海马旁回、脑岛和三角部额下回。其中，双侧海马是学习、记忆的重要脑区，是默认网络(default mode network,DMN)的核心脑区之一，海马的萎缩直接导致记忆的减退。近几年，也有观点认为神经元纤维缠结最初发生在内嗅区皮层，其密度值与病情成正相关，应该作为首项检测指标。

（2）痛觉是多维度的复合感觉，包括感觉辨别、情感动机和认知评估3种成分。

疼痛信息通过外侧、内侧痛觉系统传递到大脑。其中外侧痛觉系统是从脊髓背角沿脊髓丘脑束、丘脑外侧核群投射到第一躯体感觉区(primary somatic,SI)、第二躯体感觉(second somatic, SⅡ)，主管疼痛的定位与定性；而内侧痛觉系统从脊髓背角沿较分散的上行通路经丘脑中线核群及板内核群投射到前扣带回和岛叶等，主管相关情绪。

急性疼痛对于认知的影响较短暂，目前研究较多的是慢性疼痛。Yang L等[6]发现弗氏佐剂(Freund's adjuvant, CFA)致痛的小鼠仅在第3天有认知障碍，第7天和第14天认知功能大致正常。从而推测，急性疼痛可能会引起短时间的认知功能损害，是一个可逆过程。Epifanio Bagarinao等[7]对33名慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain, CPP)病人研究发现，病人的疼痛强度与左侧中央后回脑区/旁后中央小叶、左侧前辅助运动区、右侧SⅠ相关。并且，双侧海马/海马旁脑回和杏仁核的变化直接影响CPP的分类。Wang XQ等[8]发现丛集性头痛病人有扣带回、前额叶、岛叶等脑结构的异常。Napadow V等[9]发现慢性腰背痛病人内侧前额叶的疼痛相关脑区（如岛叶、SⅡ、中扣带回）等功能连接增强。Cauda F等[10]发现纤维肌痛症病人DMN与岛叶功能连接增强，且随着疼痛的缓解连接也相应减弱。Ichesco E等[11]发现伴有神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP)的糖尿病病人DMN与岛叶前部、后部的功能连接增强。Loggia ML等[12]发现慢性疼痛病人DMN与前扣带回、左顶下小叶和右侧岛叶的功能连接增加。Baliki MN等[13]发现慢性背痛、骨性关节炎和复杂区域疼痛综合征病人内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)与DMN的功能连接异常，且mPFC与岛叶的功能连接强度随疼痛加重而增强。Geha PY等(Geha PY等. 2008)发现慢性肌肉骨骼疼痛病人后扣带回与左侧岛叶、颞上回和左侧小脑的功能连接增加。

2.慢性疼痛病人的异常认知功能

疼痛发生时常激活部分脑区，称为“疼痛矩阵”，主要包括：额叶皮质、前扣带回、岛叶前部、丘脑、前运动皮质及初级躯体运动皮质。McCracken LM等(McCracken LM等. 2001)慢性压迫Wistar大鼠单侧坐骨神经主干制备NP模型，并进行八臂迷宫实验。发现NP组的空间记忆功能明显减退。Dick BD等(Dick BD等. 2007)对275名慢性疼痛病人的认知功能进行调查发现，54%病人存在不止一种认知功能问题，主要表现为注意力不集中、理解能力差、不能正确解决问题、反应慢、定向力障碍、精神错乱。温媛媛[14]对特发性三叉神经痛(idiopathic trigeminal neuralgia, TN)病人影像学发现，胼胝体、扣带回、后放射冠和上纵束表现为部分各向异性(ractional anisotropy, FA)降低、平均弥散性(average disseminated, MD)和放射状弥散性(radial diffuse,RD)升高。白质异常跨越胼胝体全长，提示TN可能影响认知、感觉、运动信息的整合。Apkarian AV(Apkarian AV等. 2005)研究发现疼痛刺激不仅可以激活SⅠ、SⅡ、岛叶和前中扣带回，还能激活运动皮质、辅助运动区、前额叶皮质以及部分皮质下结构（基底节区、丘脑、脑干）。说明疼痛不仅简单传导，并可能与认知和运动脑区相联系，进而影响病人的认知与行为。Epifanio Bagarinao等[7]认为海马和杏仁核对情感和记忆有重要的调节作用，在疼痛和疼痛相关活动（比如，焦虑、抑郁、厌恶调控）中也占重要地位。Pais -Vieira等[15]实验发现，疼痛会影响大鼠的决策能力及认知功能。不同的慢性疼痛可能会有不同的脑区改变。但慢性疼痛均可能降低注意力、影响记忆，造成病人认知功能的损害。

3. AD病人的疼痛评估与治疗

AD常常伴随有痴呆的精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD)。BPSD是指痴呆病人出现的知觉、思维内容、心境或行为的紊乱，是疾病和社会环境相互作用的结果，主要表现为漫无目的的行走、喊叫或尖叫、身体抖动、激越状态、睡眠障碍、妄想和社会破坏性行为等。Lyketsos CG等(Lyketsos CG等. 2001)将所有症状分为三类，分别是：情感症状综合征，精神病性综合征和其他精神行为症状。AD病人的异常精神行为不是单纯的心理表现，更可能是病人结构功能改变和疼痛导致的结果。研究显示，顶叶皮层病理改变与行为异常（焦虑、失落）有紧密的联系，并且会因为慢性疼痛而加重（赵欣等. 2007）。25%～71%的AD病人有焦虑[16]。95%的社区病人有疼痛表现，且大多数疼痛为中重度[17]。随着病情发展，疼痛程度增加，异常行为、精神病性症状和攻击往往也会显著攀高。认知障碍越严重，往往会表现出越多的症状，比如躁动、妄想、焦虑、不安和好争辩。疼痛行为是人体内部不适反应于外的表现，对BPSD的有效评估可发现疼痛。1987年Reisberg等（Reisberg等. 1987）提出了阿尔茨海默病行为量表(the behavioral pathology in Alzheimer's disease rating scale, Behave-AD)，1994年首次提出神经精神量表(neuropsychiatric inventory, NPI)和问题行为量表(problem behavior scale, TBS)，近期Abea K等[18]提出新的简易评分(a new simple score, ABS)。

为了更好的治疗AD，缓解病情进展，对疼痛和认知功能的有效评估是首要问题。对于认知，现在临床上已经有了很深的了解，但疼痛的评估方式尚未统一，国际上常使用晚期老年性痴呆症疼痛评估量表(pain assessment in advanced dementia scale,PAINAD)和Doloplus-2量表。目前，这两种量表已经译成中文，并在我国临床上试行。但由于个体差异的存在，建议评估时结合病人的经历过往、生活习惯和疼痛原因，以提高准确性。

PAINAD由美国医护人员设计，主要用于有认知功能损害或者表达能力受限的病人。评估由家属或者护理人员执行，观察内容包括五个与疼痛有关的方面：呼吸、异常声音、面部表情、身体姿势、可安抚程度。每项0～2分，总分0～10，限时5分钟。评估结束后，分值越高表示病人的疼痛程度越严重。该量表评估可靠性强(Pearsonr: 0.75～0.97,大部分在0.80以上）[19]。C-PAINAD在我国临床研究上表现出良好的可信度、有效度和可行性，评分不受评定者因素干扰，相较于一般量表有明显的优势（彭美慈等. 2007）。值得注意的是，国外研究中曾发现，在“可能疼痛发作期”的评分将高于“不可能疼痛发作期”，提示PAINAD量表可能可以“预防疼痛的发作”[19]。

Doloplus-2由法国老年病学专家设计，最初用于评估肿瘤患儿的疼痛，经过修改后发展为痴呆病人的疼痛评估工具。该量表主要从3个方面10个条目进行观测，每条目0～3分，共计30分。大于或等于5分评为可能疼痛，分值大小与疼痛程度成正比。在法国和瑞士证实良好的信度后，Doloplus-2已经成为国外比较成熟的疼痛评估工具。而中文版Doloplus-2在我国广州等多个地区也证实有良好的信效度，研究显示Cmnbach's ɑ系数为0.813，分半信度为0.777，因子分析的贡献率是61.274%[20]。

目前，针对AD病人疼痛的对因治疗尚处于研究阶段，临床暂行对症处理。其中，药物是最常用的止痛方法。但在治疗时应注意根据疼痛情况及时予以药物更换及剂量调整，同时建议联合非药物止痛措施（比如冷敷、抚摸），可达到增加疗效、减少副作用的效果。

4. 小结

AD是最常见的老年痴呆性疾病。在Herr调查(Herr K. 2002)中，62%的痴呆病人有疼痛，但由于认知障碍的存在，只有25%的疼痛得到处理。国际上，AD病人的疼痛评估量表尚未统一，治疗也非常有限，解除AD病人疼痛的道路任重而道远。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.012

浙江省医药卫生一般研究计划（2013KYB260）；浙江省医学会神经内科科研专项（20122YC-A64）

△通讯作者 zhangxiaolin-jx@163.com