硬膜外腔药物注射治疗腰椎间盘突出症的研究进展

左明明 陈雪飘 刘金锋

（哈尔滨医科大学附属第二医院疼痛科，哈尔滨150086）

硬膜外腔药物注射治疗腰椎间盘突出症的研究进展

左明明 陈雪飘 刘金锋△

（哈尔滨医科大学附属第二医院疼痛科，哈尔滨150086）

腰椎间盘突出症是引起腰腿痛最常见的原因之一，中老年病人发病率较高，严重影响病人的工作能力和生活质量。目前硬膜外腔注射为腰椎间盘突出症常用的非手术治疗方法，注射药物种类多样，疗效不一。本文就国内外硬膜外腔注射治疗腰椎间盘突出症的进展加以综述。

腰椎间盘突出症；腰腿痛；硬膜外腔注射

腰椎间盘突出症(lumbar disc herniation, LDH)是一种因椎间盘退变和损伤造成纤维环破裂、髓核突出，刺激或压迫相应节段神经根或马尾神经所表现出的一种临床综合征。LDH主要临床症状为腰腿疼痛，发病率约为20%～30%。其中38%发生于L4-L5椎间盘，53%～56%发生于L5-S1椎间盘[1]。

目前LDH发病机制主要有机械压迫学说、化学性神经根炎学说和自身免疫学说。这些机制之间不是独立的，而是相互作用相互影响的。炎症反应是LDH最重要的发病机制，腰椎间盘退变、突出及坐骨神经痛的发生与炎症因子的含量均有密切关系。LDH治疗包括保守、微创及开放手术等方法，约80%～90%的病人经保守治疗后能够缓解或治愈[2]。非手术治疗超过3个月无效时才考虑手术。硬膜外腔注射可有效发挥药物的抗炎作用，操作简便，疗效显著，被公认是一种比较安全有效的非手术治疗方法[3]。硬膜外腔注射穿刺路径包括椎板间隙入路、椎间孔入路和骶管注射。尽管药物都是注射到硬膜外腔，但三种入路的疗效仍存在争议[3,4]。随着中国人口老龄化，LDH的发生率日趋升高，为选择合理的LDH治疗方法，提高治疗效果，本文就国内外硬膜外腔注射药物的研究进展作一综述，希望为临床医师提供更多的参考。

1.糖皮质激素与局麻药

糖皮质激素和局麻药为椎管内注射常用药物。糖皮质激素在椎管内发挥抗炎作用，对LDH有良好的治疗效果。Radcliff等[5]的回顾性研究显示，91例LDH病人硬膜外腔注射激素后，有56%病人避免了手术。但目前椎管内注射糖皮质激素的种类及剂量还缺乏统一的标准。

（1）糖皮质激素种类

硬膜外腔注射的糖皮质激素种类分为颗粒型激素和非颗粒型激素。硬膜外腔注射激素对根性神经痛具有一定的短期疗效，而对椎管狭窄所致腰腿痛可能没有好的效果[6]。Dawley等[7]动物实验表明椎管内注射颗粒型激素有误入椎动脉或大脑动脉导致脑出血和死亡的危险，但临床未见相关报道，而非颗粒型激素没有这些并发症。由于非颗粒型溶性激素在椎管内清除较快[8]，理论上认为椎管内注射非颗粒型激素较颗粒型激素疗效差[9]。杨波等[10]发现硬膜外腔注射长效激素地塞米松（非颗粒型激素）和醋酸曲安奈得（颗粒型激素）都可引起SD大鼠肾上腺皮质功能减退及肾上腺萎缩，而中效激素醋酸泼尼松则不会引起这类变化。最近Kennedy等[11]比较了曲安奈德和地塞米松治疗LDH的疗效，通过评定两组病人的NRS评分及ODI评分，结果表明地塞米松组需要增加注射次数才能达到与曲安奈德组相当的治疗效果。

（2）糖皮质激素剂量

近年来硬膜外腔注射糖皮质激素的合理剂量为大家所关注。有研究表明[12]，硬膜外腔注射12 mg地塞米松疗效不优于4 mg；硬膜外腔注射40 mg与80 mg的甲强龙治疗效果相当。硬膜外腔注射曲安奈德10 mg可以有效缓解LDH病人的疼痛，但剂量从10 mg增加到40 mg，疗效并没有随之增加。另有研究显示硬膜外腔注射倍他米松3 mg和6 mg的疗效相当，使用小剂量糖皮质激素可以减少激素相关并发症及副作用[13]。糖皮质激素能达到疼痛缓解的最低有效剂量还需要进一步研究。

（3）局麻药联合或不联合糖皮质激素

有临床研究认为单独应用局麻药与联合应用糖皮质激素治疗LDH引起的神经根性疼痛疗效相当。Tachihara等[14]将背根神经节髓核压迫模型SD大鼠随机分为四组，建模后分别给予相同容量的1%利多卡因、0.4%地塞米松、1%利多卡因与0.4%地塞米松混合液及生理盐水。结果表明，与生理盐水组相比3个治疗组大鼠的机械痛阈未见明显下降，组间无统计学差异。免疫组化显示，4组大鼠背根神经节均有TNF-α的表达，3个治疗组大鼠背根神经节TNF-α的表达明显少于生理盐水组，治疗组各组间差异无统计学意义。此研究提示糖皮质激素在神经根阻滞中不是绝对必要的。但大量的临床研究显示椎管内注射糖皮质激素对LDH病人的短期疗效更佳[15]。

2. 臭氧

臭氧（O3）具较强的氧化性和不稳定性，可氧化蛋白多糖、破坏髓核细胞、减轻炎症反应，是其治疗LDH的主要机制。Muto等从1998年起就将臭氧注入椎间盘及椎旁间隙治疗LDH，并取得良好效果。

Yafeng等[16]研究中，对照组盘内和经椎间孔硬膜外腔均注射10 ml浓度为25～30 µg/ml医用臭氧，试验组经椎间孔硬膜外腔额外注射1ml倍他米松，通过NRS和JOA评分（日本骨科协会评估治疗分数）评价疗效，结果显示与治疗前相比，治疗后第3周、3个月和6个月两组均有显著疗效；在第三周JOA治愈率试验组明显高于对照组（P＜0.005），而在第三个月和第六个月两组无统计学差异。表明臭氧有明显的镇痛作用。侧隐窝注射O3治疗神经根炎能显著降低病人的疼痛程度，疗效与糖皮质激素无明显差别，且对血糖影响较小，可代替糖皮质激素用于神经根炎的病人[17]。O3注射治疗费用少、安全性高，是一种新型的治疗方法。

3. 胶原酶

胶原酶注射治疗LDH在临床应用已近30年，目前临床上胶原酶注射方法分为盘内注射、盘外注射、盘内和盘外注射联合。胶原酶对胶原蛋白有特异的专一水解作用，盘外注射胶原酶后，通过纤维环上的裂隙或破裂处进入椎间盘，将胶原降解为氨基酸，降低了盘内压力，使突出物缩小、吸收，减轻或解除对神经的压迫，达到消除或缓解症状的目的。

Han等[18]在盘内及硬膜外腔注射胶原酶基础上联合腰大肌间沟注射治疗，LDH疼痛明显缓解，且减少了胶原酶注射后疼痛的发生率。Daying等[19]在盘内及硬膜外腔联合注射胶原酶基础上联合射频治疗，术后第2周及第三个月优良率增加，并且86.8%病人椎间盘突出物明显缩小。胶原酶注射治疗后，腰腿痛加重是最常见的并发症，发生率20%～35%，一般发生在术后第3～4天，持续大约一周。硬膜外腔注射胶原酶联合其他治疗方法，可以减少术后腰腿疼痛加重的发生率，提高了胶原酶治疗LDH的疗效。

4. 氯胺酮

氯胺酮(ketamine)是NMDA受体（N-methyl-D-aspartic receptor）拮抗剂，可通过NMDA受体、阿片受体抑制单胺类神经递质的再摄取，并通过对Na+、K+、Ca2+离子通道的影响发挥中枢和（或）外周镇痛作用。因其镇痛作用好，用药途径多、具有超前镇痛等优点，在麻醉和疼痛的治疗中被广泛应用。

Amr等[20]探讨了硬膜外腔注射氯胺酮治疗LDH的有效性和安全性。200例LDH坐骨神经痛的病人随机分为氯胺酮组（硬膜外腔注射80 mg曲安奈德2 ml + 0.25%布比卡因3 ml + 30 mg无防腐剂氯胺酮3 ml）和对照组（硬膜外腔注射80 mg曲安奈德2 ml + 0.25%布比卡因3 ml + 0.9%生理盐水3 ml）。治疗后随访1年，氯胺酮组病人NRS显著低于对照组，但6名氯胺酮组病人注射后出现短时间的幻觉。

5.透明质酸钠

作为人体内结缔组织及滑液等的组成成分，高浓度高分子量的透明质酸钠可抑制粒性白细胞迁移和吞噬作用。Shaban等[21]发现硬膜外腔单独注射透明质酸钠，可以显著减少椎板切除术后SD大鼠的硬膜外腔粘连。临床上硬膜外腔注射透明质酸钠可明显降低病人的腰腿痛，有效率高达80.5%，明显高于硬膜外腔注射糖皮质激素[22]。硬膜外腔注射透明质酸钠具有良好的治疗效果，尤其是对糖耐量异常或糖尿病病人，是值得提倡的治疗LDH的非手术治疗方法。

6.细胞因子抑制剂

细胞因子由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激后合成分泌，具有广泛生物学活性，能够介导细胞间的信息传递，参与炎症反应。TNF-α是一种重要的促炎因子，可以刺激炎症细胞的聚集、激活炎症递质的释放，在退行性骨关节病中发挥重要作用[23]。椎间盘损伤后盘内TNF-α含量明显增高，刺激局部炎性介质的大量合成，诱发严重的临床症状。

（1）肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂

依那西普是具有生物学活性的重组人可溶性TNF-α受体蛋白，可抑制TNF-α与细胞表面TNF-α受体结合，在椎管内注射对于LDH引起的腰腿痛有明显效果。Ohtori等[24]比较了硬膜外腔注射依那西普及地塞米松对腰椎管狭窄引起的腰痛和下肢根性疼痛的疗效，随访第4周发现，依那西普组病人腰痛、下肢痛等症状和ODI评分较地塞米松组显著改善，且依那西普组病人未见明显不良反应。LDH小鼠的研究表明，靶向作用的TNF-α也许会成为治疗慢性根性神经病理性疼痛的有效方法[25]。

（2）白介素6（IL-6）拮抗剂

托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，临床上可有效治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和克罗恩病等。Ohtori等[26]硬膜外腔注射托珠单抗及地塞米松治疗腰椎管狭窄引起的坐骨神经痛，60名病人随机分为硬膜外腔注射80 mg托珠单抗和3.3 mg地塞米松2组，随访4周发现与地塞米松组相比，托珠单抗组病人的腿痛、下腰痛、下肢麻木等症状明显改善，两组病人均无不良反应。

7. 重组人中期因子

重组人中期因子是一种分泌型肝素结合生长因子，具有广泛的生理学作用。有研究发现新生血管在椎间盘突出吸收机制中有重要作用[27]，LDH引起的腰背部及坐骨神经痛，可因腰椎间盘的吸收而自发缓解。血管生成过程与中期因子(Midkine, MK)密切相关。因此MK可能在LDH吸收机制中起关键作用。Zhou等[28]将36只小鼠身上取出的L1-L2椎间盘分别浸入含有 MK5-µg、MK20-µg、MK0-µg（对照组）三组处理液中，两小时后将椎间盘移入L4节段的硬膜外腔，观察移入的椎间盘的变化。结果显示，处理后第2周和第4周，MK20-µg组移入的椎间盘重量下降的百分比显著高于对照组；处理后第2周，新生血管的数量、炎症细胞的数量、成纤维细胞的数量、基质退化速度MK组均明显高于对照组，且MK20-µg组高于MK5-µg组。表明了MK可加速吸收突出到硬膜外腔的椎间盘。硬膜外腔注射MK可否成为治疗LDH的有效方法应用于临床还有待进一步研究。

8. 高渗盐水

突出腰椎间盘的机械压迫和炎症刺激，使神经根水肿、渗出及炎症反应，长期的反复压迫和刺激导致硬膜外腔及神经根发生粘连，诱发腰腿痛。粘连松解术可消除神经根的粘连及纤维化从而使药物到达责任神经，达到有效缓解临床症状的目的，而高渗盐水是粘连松解术中常用药物之一。 Koh等[29]发现高渗盐水经椎间孔硬膜外腔注射能有效缓解腰椎管狭窄病人的下肢疼痛，其原因可能与高渗盐水能减轻硬膜外腔粘连及改变痛觉传导通路有关系。研究证明骶管注射高渗盐水治疗LDH无毒副作用，其疗效与糖皮质激素类药物相当。高渗盐水能否成为LDH的一种有效的治疗方法还需要更多的相关研究。

9. 其他

杜春晓等[30]研究显示硬膜外腔单独注射维生素B1、B12对SD大鼠股骨头影响不大，但其与曲安奈德联合硬膜外腔注射，会加重股骨头病理改变。维生素B1、B12与激素合用会引起较多病理变化，但机制尚未明确，有待进一步研究。近年来有硬膜外腔注射中药制剂治疗LDH的报道，虽然报道临床疗效较好，但中药制剂种类繁多，容易引发不良反应。硬膜外腔注射中药制剂治疗LDH的药理作用尚未完全阐明，有待进一步研究，临床应用要慎重。

10.展望

硬膜外腔注射药物治疗LDH，已经得到广泛应用，但使用药物的种类和方法还在不断研究探讨。在临床治疗中，应当根据椎间盘突出的类型、临床症状及基础疾病选择最适合病人的药物治疗，必要时多种方法联合治疗，以提高疗效、减少并发症。为降低风险，硬膜外腔注射治疗LDH应尽可能简化用药。随着对LDH的深入研究，硬膜外腔药物注射治疗LDH的方案会越来越规范合理。

[1]Lurie JD, Tosteson TD, Tosteson AN,et al. Surgical versus nonoperative treatment for lumbar disc herniation: eightyear results for the spine patient outcomes research trial.Spine, 2014, 39(1): 3 ～ 16.

[2]刘德敏, 侯伟光. 微创治疗腰椎间盘突出症的临床研究进展. 中国疼痛医学杂志, 2013, 19(4):241 ～243.

[3]Manchikanti L, Benyamin RM, Falco FJ,et al. Do epidural injections provide short- and long-term relief for lumbar disc herniation? A systematic review. Clin Orthop Relat Res, 2015, 473(6): 1940 ～ 1956.

[4]Kamble P, Sharma, Singh V,et al. Outcome of single level disc prolapse treated with transforaminal steroid versus epidural steroid versus caudal steroids. Eur Spine J, 2016, 25 :217 ～ 221.

[5]Manson NA, McKeon MD, Abraham EP. Transforaminal epidural steroid injections prevent the need for surgery in patients with sciatica secondary to lumbar disc herniation:a retrospective case series.Can J Surg,2013, 56:89 ～ 96.

[6]阮祥才, 安建雄. 硬膜外腔激素注射的争议与应对.中国疼痛医学杂志, 2016, 22(12):889 ～ 891.

[7]Dawley JD, Moeller-Bertram T, Wallace MS,et al.Intra-arterial injection in the rat brain: evaluation of steroids used for transforaminal epidurals. Spine, 2009,34(16):1638 ～ 1643.

[8]Benzon HT, Chew TL, McCarthy RJ,et al. Comparison of the particle sizes of different steroids and the effect of dilution: a review of the relative neurotoxicities of the steroids. Anesthesiology, 2007, 106:331 ～ 338.

[9]Cole BJ, Schumacher HR Jr. Injectable corticosteroids in modern practice. J Am Acad Orthop Surg. 2005;13:37 ～ 46.

[10]杨波, 杜春晓, 李义凯. 硬膜外腔注射不同糖皮质激素对大鼠肾上腺皮质功能及形态学的影响. 中国中医骨伤科杂志, 2012, 6:1 ～ 3.

[11]Kennedy DJ, Plastaras C, Casey E,et al. Comparative Effectiveness of Lumbar Transforaminal Epidural Steroid Injections with Particulate Versus Nonparticulate Corticosteroids for Lumbar Radicular Pain due to Intervertebral Disc Herniation: A Prospective, Randomized, Double-Blind Trial. Pain Medicine, 2014, 15(4):548 ～ 555.

[12]Kozlov N, Benzon HT, Malik K. Epidural steroid injections: update on ef fi cacy, safety, and newer medications for injection. Minerva Anestesiol, 2015, 81(8):901 ～ 909.

[13]Wong W, Maher DP, Iyayi D,et al. Increased dose of betamethasone for transforaminal epidural steroid injections is not associated with superior pain outcomes at 4 weeks. Pain Physician, 2015,18(3):355 ～ 361.

[14]Tachihara H, Sekiguchi M Kikuchi S,et al. Do corticosteroids produce additional bene fi t in nerve root in fi ltration for lumbar disc herniation? Spine, 2008,33(7):743 ～ 747.

[15]Manchikanti L, Staats PS, Nampiaparampil DE,et al.What is the Role of Epidural Injections in the Treatment of Lumbar Discogenic Pain: A Systematic Review of Comparative Analysis with Fusion. Korean J Pain,2015, 28(2):75 ～ 87.

[16]Zhang Y, Ma Y, Jiang J,et al. Treatment of the lumbar disc herniation with intradiscal and intraforaminal injection of oxygen-ozone. J Back Musculoskelet Rehabil, 2013,26(3):317 ～ 322.

[17]李芸, 傅志俭. 臭氧治疗炎性痛的应用研究. 中国疼痛医学杂志, 2016, 22(3): 250 ～ 258.

[18]Li B, Xu XX, Du Y,et al. CT-guided chemonucleolysis combined with psoas compartment block in lumbar disc herniation: a randomized controlled study. Pain Med,2014, 15(9) :1470 ～ 1476.

[19]Zhang D, Zhang Y, Wang Z,et al. Target radiofrequency combined with collagenase chemonucleolysis in the treatment of lumbar intervertebral disc herniation. Int J Clin Exp Med, 2015,8(1):526 ～ 532.

[20]Amr YM. Effect of addition of Epidural Ketamine to steroid in Lumbar Radiculitis: One-year follow-up.Pain Physician, 2011, 14(5):475 ～ 481.

[21]Shaban M, Aras Y, Aydoseli A,et al. Effects of sodium hyaluronate and methylprednisolone alone or in combination in preventing epidural fi brosis. Neurol Res, 2013,35(8):851 ～ 856.

[22]宋将,朱静华.透明质酸钠应用于腰椎间盘突出治疗的临床观察. 中国实用医药, 2010, 25(5): 20 ～ 21.

[23]Olmarker K, Rydevik B. Selective inhibition of TNF-alpha prevents nucleus pulposus-induced thrombus formation,intraneural edema, and reduction of nerve conduction velocity: possible implications forfuture pharmacologic treatment strategies of sciatica. Spine, 2001, 26(8):863 ～869.

[24]Ohtori S, Miyagi M, Eguchi Y,et al. Epidural administration of spinal nerves with the tumor necrosis factoralpha inhibitor, etanercept, compared with dexamethasone for treatment of sciatica in patients with lumbar spinal stenosis: a prospective randomized study. Spine, 2012,37(6):439 ～ 444.

[25]朱翔, 戴林, 朱鸣镝.依那西普缓解腰椎间盘突出模型大鼠的痛觉过敏并减少趋化因子CCL2和受体的表达. 基础医学与临床, 2015, 35(8): 1061 ～ 1066.

[26]Ohtori S, Miyagi M, Eguchi Y,et al. Ef fi cacy of epidural administration of anti-interleukin-6 receptor antibody onto spinal nerve for treatment of sciatica. Eur Spine J,2012, 18(10):1737 ～ 1747.

[27]Minamide A, Hashizume H, Yoshida M,et al. Effects of basic fi broblast growth factor on spontaneous resorption of herniated intervertebral discs. An experimental study in the rabbit. Spine (Phila Pa 1976), 1999, 24(10):940 ～945.

[28]Zhou G, Dai L, Jiang X,et al. Effects of human midkine on spontaneous resorption of herniated intervertebral discs. Int Orthop, 2010,34(1):103 ～ 108.

[29]Koh WU, Choi SS, Park SY,et al. Transforaminal hypertonic saline for the treatment of lumbar lateral canal stenosis:a double-blinded, randomized, active-control trial. Pain Physician, 2013,16(3):197 ～ 211.

[30]杜春晓, 杨波, 李义凯, 等. 硬膜外腔药物注射对大鼠股骨头的形态学影响. 颈腰痛杂志, 2011, 32(5):328 ～ 330.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.013

△通讯作者 mzliujf2004@126.com