偏头痛静息态成像和弥散张量成像研究进展*
2017-01-10张雅杰徐晓白赵洛鹏曲正阳朱玉璞陈斯琦王麟鹏
张雅杰 刘 璐 刘 鹏 徐晓白 赵洛鹏 曲正阳 朱玉璞 陈斯琦 王麟鹏△
(1首都医科大学附属北京中医医院针灸中心,北京100010;2北京中医药大学,北京100029;3西安电子科技大学,西安710126)
·综 述·
偏头痛静息态成像和弥散张量成像研究进展*
张雅杰1,2刘 璐1刘 鹏3徐晓白1赵洛鹏1曲正阳1朱玉璞1陈斯琦1王麟鹏1△
(1首都医科大学附属北京中医医院针灸中心,北京100010;2北京中医药大学,北京100029;3西安电子科技大学,西安710126)
偏头痛是一种中枢神经系统功能障碍性疾病,发作时以一侧或双侧头部搏动样疼痛为典型临床表现;少数病人发作前伴有视觉、感觉和运动等先兆。其发病机制至今尚未完全阐明,由于具有干扰因素少、容易对照、干预程序单一等优势,偏头痛静息态成像和弥散张量成像的研究越来越成为关注的焦点,本文拟对其研究进展进行综述,以冀为偏头痛发病机制的研究提供新思路。
偏头痛;静息态成像;弥散张量成像;研究进展
偏头痛是一种中枢神经系统功能障碍性疾病[1]。调查显示我国大陆地区原发性头痛患病率高达23.8%,而偏头痛患病率为9.3%,被称为全球第六大失能性疾病,本病反复发作迁延难愈,严重影响病人的生活质量,其发病机制至今尚未完全阐明。近年来,随着脑功能成像技术的发展,应用静息态功能磁共振成像(restingstate functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI) 和弥散张量成像 (diffusion tensor imaging, DTI)探讨偏头痛的中枢病理机制越来越成为研究关注的焦点。静息态成像和弥散张量成像具有干扰因素少、无创、操作简便、可重复操作等优势,已成为探索中枢神经生理、病理机制的重要方法之一,对偏头痛中枢神经系统理论的支持与研究具有重要意义。本文通过对国内外偏头痛相关文献的查阅总结,发现中脑导水管周围灰质和前扣带皮层的功能连接以及额叶的功能连接是研究重点,有望通过结合局部一致性 (regional homogeneity, ReHo) 以及低频振幅 (amplitude of low frequency fl uctuation, ALFF) 等分析方法,从中找到一些脑区,为偏头痛的早期诊断、疗效评价及预后评估等提供重要的神经影像指标。
一、静息态功能磁共振成像技术(rs-fMRI)
(一)原理
Rs-fMRI是指在静息状态(即没有任务,受试者处于安静、闭眼、放松、静止,并避免任何结构性思维活动的状态)下,通过MRI设备采集BOLD (blood oxygen level dependent) 信号并分析其低频(0.01~0.08 Hz)部分神经元振荡来间接反映神经元的自发活动,是一种基于BOLD信号的成像方法,其基本原理是:大脑神经元兴奋时会引起局部脑血流量和血液内含氧血红蛋白增高,局部耗氧量增加,由于局部脑血流量显著增加而耗氧量仅轻微增加,其结果是毛细血管和静脉内的含氧血红蛋白浓度相对增高,脱氧血红蛋白浓度相对降低。脱氧血红蛋白是一种顺磁性物质,可使氢质子周围的磁场稳定性下降,使T2*衰减时间缩短,因此,脱氧血红蛋白的相对下降使T2*加权成像中的兴奋区信号增强为高信号[2]。
(二)静息态fMRI的数据分析方法
静息态fMRI研究的常用分析方法有以下几种:①基于静息状态的低频振荡振幅 (amplitude of low frequency fl uctuation, ALFF)分析方法;②基于静息状态的种子点相关分析方法(seed-based functionalconnectivity);③基于静息状态的局部一致性 (regional homogeneity, ReHo) 分析方法;④基于静息状态的独立成分分析方法 (independent component analysis, ICA);⑤小世界网络分析方法;⑥时间聚类分析方法 (temporal clusteringanalysis,TCA)等[3]。
(三)静息态fMRI在偏头痛中的研究进展
1.基于静息状态的ALFF分析方法方面
ALFF反映的是一段时间内自发神经活动的“程度”,其敏感度和特异度较高,因其与解剖位置相对应,故能准确地反映静息状态下脑功能神经元活动的变化特点[4]。Wang JJ[5]等人在偏头痛间歇期,使用低频振幅(ALFF)和低频振幅分数(fALFFs)来评估偏头痛病人的大脑低频振荡振幅。研究发现与健康对照组相比, 偏头痛病人在左侧延髓和脑桥、双侧小脑后叶和右侧岛叶表现出ALFF显著增加,在双侧小脑后叶、左小脑前叶、双侧眶皮层、右侧额中回、双侧枕叶、右侧梭状回和双侧中央后回表现出ALFF降低,其双侧岛叶和左眶皮层fALFFs显著增加,而左侧枕叶和双侧小脑后叶则降低。而Xue T[6]等人在无先兆偏头痛病人中,使用ALFF和感兴趣区域(ROI)的功能连接分析,研究基线脑改变,发现与健康对照组相比, 无先兆偏头痛病人表现为左侧前扣带皮层(left anterior cingulate cortex,rACC)和双侧前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)的ALFF值下降,右侧丘脑ALFF值增加。功能连接分析发现了与感兴趣区域有关的异常功能连接。此外,发现在无先兆偏头痛病人中,左侧前扣带皮层的ALFF值与疾病病程相关。
2.基于静息状态的种子点功能连接分析方面
种子点相关方法[7]是选择感兴趣区(regionof interest, ROI)作为种子点,提取其中BOLD信号的时间序列,再分别和对应全脑的其他体素的时间序列做相关分析,计算全脑与其的功能连接度。Mainero C[8]等人以中脑导水管周围灰质(periaqueductal grey, PAG),为种子点进行研究,发现与对照组相比,在偏头痛病人中,中脑导水管周围灰质和多个伤害性体感处理路径的脑区之间有更强的连接。此外, 随着偏头痛的每月发作频率的增加,具有这些通路的一些区域的连接强度也随之增强,而在中脑导水管周围灰质和疼痛调制占主导地位的脑区(包括前额叶皮质、前扣带回、杏仁核)之间,静息态功能连接显著降低。最后,与无异常性疼痛的偏头痛病人相比,有异常疼痛史的偏头痛病人在中脑导水管周围灰质、前额区和前扣带回表现出连接显著降低。Schwedt TJ[9]等人以双侧前脑岛、双侧杏仁核、前扣带皮层作为感兴趣区域进行研究,发现慢性偏头痛与发作间期非典型的情感疼痛区(包括疼痛促进和疼痛抑制区,参与了感觉歧视、认知和整合性领域的疼痛经历)的静息态功能连接有关。情感疼痛区的非典型静息态功能连接,可能与异常情感疼痛处理和慢性偏头痛的疼痛刺激的不典型情感反应有关。而Yuan K[10]等人以基底节区为种子点进行研究,发现与健康对照组相比,偏头痛组的左侧尾状核和对伏隔核(Nucleus accumbens,NAc)的体积减小,同时,在基底神经节(basal ganglion, BG)和有多个伤害性体感处理途径的大脑区域内,功能连接增加。相关分析显示,双侧尾状核和对伏隔核的体积与病程有显著的相关性。此外,偏头痛发作月频率的增加,与双侧尾状核和左侧岛叶间功能连接的增加有关,并且较长的病程与对伏隔核和双侧前扣带皮层间功能连接的增加有关。Li Z[11]等人以中脑导水管周围灰质为种子点,收集静息态功能磁共振成像数据,运用基于种子点功能连接分析方法,发现相比于健康对照组,无先兆偏头痛病人,在中脑导水管周围灰质和前扣带皮层/内侧前额叶皮层 (rACC/mPFC)、下行痛觉调制系统的关键区和其他疼痛相关脑区之间显示出静息态功能连接减弱。中脑导水管周围灰质和前扣带皮层/内侧前额叶皮层之间静息态功能连接的减弱与在基线增加的偏头痛的强度有关。治疗后,无先兆偏头痛病人在中脑导水管周围灰质和前扣带皮层之间的静息态功能连接显著增加。研究认为静息态功能连接在中脑导水管周围灰质、前扣带皮层和腹侧纹状体的改变,与头痛强度的改善显著相关;偏头痛病人受损的下行痛觉调制系统经过有效的治疗可以被标准化。Schwedt TJ[12]等人以中脑导水管周围灰质(PAG)和楔状核(nucleus cuneiformis, NCF)为种子点,通过收集静息状态血氧水平依赖性数据,把严重发作性与无发作性异常性疼痛的偏头痛病人的中脑导水管周围灰质和全脑、楔状核和全脑的静息态功能连接进行比较。研究发现,相比于参与歧视性疼痛处理的其他脑干、丘脑、 岛叶、小脑和涉及高阶疼痛调制的额叶和颞叶等脑区,有严重异常性疼痛的偏头痛病人在中脑导水管周围灰质(PAG)和楔状核(NCF)等脑区有较强的静息态功能连接。
3.基于静息状态的ReHo分析方面
局部一致性(ReHo)指在一个功能区内时间序列的相似性或一致性,用于探讨局部脑区自发活动一致性的改变情况。ReHo分析是根据ReHo值的高低来研究静息状态下脑神经元活动一致性的变化,主要用于分析脑局部活动的差异。Zhang X[13]等人在研究中发现,相比于健康对照组, 无先兆偏头痛病人的右侧丘脑、右侧壳核、 右前额叶和右侧海马的ReHo值显著地降低; 有视觉先兆的偏头痛病人的右侧丘脑、右侧壳核、右小脑和脑干的ReHo值显著地降低,而右侧枕叶的ReHo 值显著增加。而相比于有视觉先兆的偏头痛病人, 无先兆偏头痛组的右小脑和脑干的ReHo值增加。Yu D[14]等人研究发现与健康对照组相比, 无先兆偏头痛病人显示在右侧前扣带皮层 (rACC)、前额叶皮层 (PFC)、眶额皮层 (Orbital frontal cortex, OFC) 和辅助运动区 (Supplementary motor area,SMA)的ReHo值 显著减少,同时发现右侧前扣带皮层和前额叶皮层的ReHo值与病程呈负相关。
4.基于静息状态的ICA方面
ICA方法是由解决盲源分离 (blind source separation,BSS) 技术发展而来的一种静息态fMRI数据分析方法[15],是一种多通道信号处理方法,可以在不需要任何有关时间序列的先验假设下,有效探测出一些其他方法无法得到的激活区域。Russo A[16]等人研究发现,与健康对照组相比,无先兆偏头痛病人在右侧额顶叶网络(Frontal parietal network, FPN)、额中回 (Middle frontal gyrus, MFG)和背侧前扣带皮层功能连接显著降低,同时还发现额中回降低的连接与偏头痛发作的疼痛强度呈负相关。Colombo B[17]等人研究发现,偏头痛病人异常的功能连接主要位于疼痛处理网络水平,静息态功能连接在疼痛处理网络一般是增加的,而在痛觉调制电路是降低的。显著的静息态功能连接的异常也发生在情感网络、默认模式网络和执行控制网络。Xue T[18]等人结合“双回归”技术,在疼痛相关网络包括默认模式网络(DMN)、双侧中央执行网络(central executive network, CEN)和凸显网络(salience network, SN)的研究中发现,与健康对照组相比, 无先兆偏头痛病人在双侧中央执行网络和凸显网络表现为内在连接异常,在默认模式网络、右侧中央执行网络(rCEN)和参与痛觉处理的岛叶皮层的关键区域表现出更大的连接性。此外, 在默认模式网络和右侧中央执行网络之间有更大的连接性,并且脑岛连接的变化与偏头痛的病程相关,该结果与既往研究相似。Amin FM[19]等人用垂体腺苷酸环化酶激活肽诱导偏头痛发作,研究发现在凸显网络(SN)中,额下回的双侧鳃盖部分连接增加;在感觉运动网络(SMN)中, 右侧前运动皮层的连接增加,左侧视觉皮层的连接减少;同时左侧初级听觉、次级躯体感觉、运动和视觉皮质与默认模式网络(DMN)的连接增加,右小脑和左额叶与默认模式网络(DMN)的连接减少,而静注血管活性肠肽之后,无静息态网络变化。Zhang Y[20]等人研究发现,在针刺治疗前,与健康对照组相比, 无先兆偏头痛病人在额叶和颞叶的某些脑区,功能连接显著下降 ,而针刺治疗后,该脑区功能连接下降的无先兆偏头痛病人的数量显著减少。说明在无先兆偏头痛病人的内在下降的脑网络中,针刺治疗能够增加其功能连接。
5.其他
Wang T[21]等人使用 Granger 因果关系分析法,选择双侧丘脑后部作为两个独立的起源,分别与有皮肤异常性疼痛的偏头痛病人、没有皮肤异常性疼痛的偏头痛病人和健康对照组进行比较。研究发现,相比于无皮肤异常性疼痛的偏头痛病人, 有皮肤异常性疼痛的偏头痛病人表现为从左边缘区域和背内侧前额叶皮质区(Dorsal medial prefrontal cortex,dmPFC) 到同侧丘脑后部的流入降低, 而从腹内侧前额叶皮质区 (Ventralis medialprefrontal cortex, vmPFC)到同侧丘脑后部的流入增加;未发现从双侧丘脑后部到其他区域有明显的流出。相比于健康对照组,有皮肤异常性疼痛的偏头痛病人从左侧丘脑后部到双腹内侧前额叶皮质区表现为流入增加, 从右侧丘脑后部到双侧颞区流出降低, 从左顶枕区到同侧丘脑后部流入降低, 从右背外侧前额叶皮层和双侧颞区到右侧丘脑后部流入增加。相关分析显示,后丘脑和楔叶、后丘脑和额中回之间被扰乱的连通性与皮肤异常性疼痛偏头痛病人疼痛的严重程度有关。
二、弥散张量成像技术
(一)原理
弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI),是一种描述大脑结构的新方法,是MRI的另一种特殊的脑部采集形式。如果说核磁共振成像是追踪水分子中的氢原子,那么弥散张量成像便是依据水分子移动方向制图。磁共振弥散张量成像 (DTI) 是弥散加权成像( diffusion weighted imaging,DWI)的发展和深化, 是当前惟一的一种能有效观察和追踪脑白质纤维束的非侵入性检查方法。到2015年主要用于脑部尤其对白质束的观察、追踪, 脑发育和脑认知功能以及脑疾病的病理变化等的研究。其主要参数包括各向异性和平均弥散率(mean diffusivity)。
(二)弥散张量成像技术在偏头痛方面的研究进展
1. 各向异性方面
弥散是自然界中的物质分子不停地进行着一种随机的、相互碰撞又相互超越的运动, 即布朗运动。脑组织中的水分子也在不断地进行着弥散运动, 但它不仅受组织细胞本身特征的影响, 而且还受细胞内部结构的影响。在具有固定排列顺序的组织结构中, 如神经纤维束, 水分子在各个方向的弥散是不同的, 水分子通常更倾向于沿着神经纤维束走行的方向进行弥散, 而很少沿着垂直于神经纤维束走行的方向进行弥散, 这种具有方向依赖性的弥散即弥散的各向异性,常采用的指标包括各向异性分数(fractional anisotropy, FA)或称为部分各向异性、相对各向异性(relative anisotropy, RA)、容积比(volume rate,VR),均代表水分子弥散运动各向异性大小的参数。
Yuan K[22]等人应用基于束支的空间统计法(Tractbased spatial statistics)进行研究,发现病人组胼胝体膝部和压部显示各向异性分数值降低。相比于其他对照组,在无先兆偏头痛病人中,体素的镜像同伦连接(voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC)分析显示:半球间前扣带皮层(ACC)静息态功能连接降低,并且胼胝体膝部降低的各向异性分数值与半球间的前扣带皮层的静息态功能连接有关。Li XL[23]等人研究发现,单纯性成人偏头痛组(无先兆并且无并发抑郁症或焦虑症)(S-M组)和复杂性成人偏头痛组(无先兆但是并发抑郁症或者焦虑症)(Co-M组)的各向异性分数值均明显低于对照组,且 Co-M组的FA值明显低于SM组。上述区域的表观弥散系数在这三组之间没有明显的差异。胼胝体膝部的各向异性分数值与病程、胼胝体膝部和体部的各向异性分数值与疼痛发作频率均呈负相关。胼胝体各部位的各向异性分数值和汉密尔顿焦虑、汉密尔顿抑郁评分也呈负相关。Coppola G[24]等人研究发现,与健康志愿者相比,发作期的无先兆偏头痛病人双侧丘脑的各向异性分数明显较高而平均弥散率值略低,所有的MRI定量测量与健康志愿者的结果是相似的,右侧丘脑各向异性分数与天数(上一次偏头痛发作汇集的病人数据)呈正相关。
2.平均弥散率
主要反映弥散运动的快慢而忽略弥散各向异性,将各个方向的三个本征值之和汇总后取其平均值,即得到每一体素的平均弥散系数(average diffusion coef fi cient, DCavg),与表观弥散系数(apparent diffusion coef fi cient, ADC)相比,其能够更加全面地反映弥散运动的快慢。Chong CD[25]等人研究发现,偏头痛病人在左侧和右侧丘脑前辐射、左侧皮质脊髓束、右侧下纵束表现出更大的平均弥散率(Mean diffusivity, MD),在左丘脑前辐射、左皮质脊髓束及左、右下纵束表现出更大的径向弥散率(radial diffusivity, RD)。其患病时间和慢性偏头痛病人的右侧丘脑前辐射及左侧皮质脊髓束的平均弥散率之间呈正相关。Rocca MA[26]等人2003年研究发现,与健康志愿者相比, 偏头痛病人的正常脑组织的平均弥散率直方图峰高较低。于2006年又发现,与健康受试者相比,偏头痛病人的灰质平均弥散率直方图峰高显著降低,T2加权病灶负荷和脑DT直方图指标之间未发现相关性,而年龄与灰质的平均弥散率直方图峰高显著相关,病人正常的白质未检测到扩散变化[27]。
三、小结与展望
偏头痛是一种中枢神经系统功能障碍性疾病,其发病机制至今尚未完全阐明,静息态影像学和DTI具有干扰因素少、无创、操作简便、可重复操作等优势,已成为探索中枢神经生理、病理机制的重要方法之一,对偏头痛中枢神经系统理论的支持与研究具有重要意义。我们发现无先兆偏头痛病人的中脑导水管周围灰质和前扣带皮层(rACC)/内侧前额叶皮层的功能连接减低,而治疗后,中脑导水管周围灰质和前扣带皮层的功能连接显著增强;左侧前扣带皮层的低频振幅显著下降,其与病程相关;而右侧前扣带皮层的局部一致性显著降低,与病程呈负相关;额中回(MFG)的功能连接显著降低,其与疼痛强度呈负相关;前额叶皮层(PFC)的局部一致性显著降低。从上面可以看出中脑导水管周围灰质和前扣带皮层的功能连接以及额叶的功能连接为重点研究对象,同时结合局部一致性以及低频振幅等,从中很可能找到一些脑区,为偏头痛的早期诊断、疗效评价及预后评估等提供重要的神经影像指标。
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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.011
国家自然科学基金资助项目(81603683);国家重点基础研究发展计划(2014CB543203);北京市科技计划课题首都临床特色应用研究与成 果 推 广 ( Z171100001017033)
△通讯作者 wlp5558@sina.com