不稳定心绞痛患者PCI术后出现肝损伤病例分析

边 原，裴 斐

不稳定心绞痛患者PCI术后出现肝损伤病例分析

边 原1，裴 斐2*

目的 探讨临床药师在合理用药中的作用。方法 临床药师通过参与1例疑似药物性肝损伤(DILI)的病例分析，协助临床医师评价药物性肝损伤的可能性，根据病情变化及时调整用药方案，提供个体化的药学服务。结果 DILI虽然内涵清晰，概念明确，但由于患者及药物等因素的复杂多变，在很多情况下DILI难以准确判断；其临床诊断既需要考虑患者疾病状况、用药情况，甚至生活习惯，又要结合患者肝、肾功能相关指标，所用药物特性等多因素综合评判。结论 临床药师应充分发挥在药物药理作用、代谢、不良反应等方面的专业优势，为保证患者药物治疗的安全性和有效性提供有力保障。在引发DILI药物难以准确判断的情况下，明确具体诱发药物并非第一要务；重要的是及时停用可疑药物及对症处理，改善患者预后；适时为患者提供DILI事前预防、事后合理的药学监护等个体化药学服务。

药物性肝损伤；临床药师；药物不良反应

0 引言

肝脏是药物代谢及转化的重要场所，也是大多数药物的解毒器官。很多药物在发挥治疗作用的同时，由于药物本身、其代谢产物，或患者特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低等因素所导致的肝脏损伤，称为药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)[1]。近年来，随着医药学的发展，各种新型药物不断研发并大量上市，药物滥用情况也时有发生，加之公众因保健意识提升而使自行用药(尤其是保健药品)的比例不断攀升，致使药物性肝损伤的发病率逐年增加。本文通过对1例疑似药物性肝损伤病例进行分析，就临床如何评价药物性肝损伤及开展后续的药学监护进行探讨，为促进临床合理用药、减少药物性肝损伤的发生及改善预后提供参考。

1 病例资料

患者，男，50岁，因“发现冠状动脉狭窄3年，胸部闷痛3月余”入院。患者既往高血压病1年，血压最高150/90 mmHg，间断服用酒石酸美托洛尔控制。患2型糖尿病7年，目前使用甘精胰岛素30 IU，每晚皮下注射；二甲双胍缓释片0.85 g，1次/d口服，未监测血糖。患高脂血症多年，长期口服瑞舒伐他汀钙片10 mg，非诺贝特200 mg(间断使用，自行停药)，1次/d。长期口服阿司匹林肠溶片100 mg，1次/d；近2周口服益心康泰胶囊2粒，3次/d，入院后已经停用。患者吸烟30年，10～20支/d，饮酒，2～3次/周，白酒>250 g/次。血常规：白细胞计数(WBC)5.87×109/L，中性粒细胞率0.551；血生化：总胆红素4.28 mmol/L，三酰甘油1.51 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.05 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.91 mmol/L↓，糖化血清蛋白167.7 μmol/L，ALT 12.1 U/L，AST 15.2 U/L，尿素7.26 mmol/L，肌酐88.8 μmol/L，血清尿酸301.9 μmol/L，随机血糖7.72 mmol/L↑，肌酸激酶372.3 U/L↑，钾3.91 mmol/L，γ-谷氨酰胺转移酶29.3 U/L，乳酸脱氢酶118.3 U/L，肌红蛋白51.9 ng/mL。肿瘤标记物检测、凝血功能、丙型肝炎病毒检测阴性；乙型肝炎病毒表面抗体、乙型肝炎病毒核心抗体阳性，其余乙型肝炎检测指标阴性。诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定性心绞痛，心功能Ⅰ级(NYHA)；②高血压病1级，极高危；③高脂血症；④2型糖尿病。患者于入院后第4天在局麻下行冠脉造影，于LAD植入2枚支架，手术过程顺利。术后2 d患者情况良好，未诉不适。术后第3天13∶00静脉滴注谷红注射液过程中突发寒战，自诉关节胀痛，无胸闷、心悸；14∶00体温39.5 ℃。立即停用谷红注射液，给予地塞米松5 mg静推，异丙嗪50 mg，分2次肌注，10 min后病情明显缓解，寒战消失，继续严密观察患者病情变化。15∶30患者体温恢复正常后再次升高，多次采用物理降温。23∶00体温37.3 ℃，基本恢复正常。临床检验指标提示急性炎症、肝损伤(见表1)。临床药师建议停用瑞舒伐他汀钙、谷红注射液，医师采纳。由于无法排除白细胞升高是否由PCI术引起感染，送血培养后，经验性给予头孢哌酮舒巴坦抗炎，同时予多烯磷酸胆碱护肝等治疗，患者2 d后病情平稳，血常规恢复正常，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及肌酸激酶较前明显下降，出院时血培养结果阴性，一般情况好，生命体征平稳，无胸闷、心慌等不适主诉。住院期间的主要治疗药物见表2。

表1 实验室检查结果(U/L)

注：未列出的肌酐、尿素氮、尿酸等指标，在住院期间均在正常范围内；*术后D3

2 讨论

随着近年来中药注射剂品种的逐渐增加，其相关不良反应报道明显增多。谷红注射液是由乙酰谷酰胺和红花提取物采用独特工艺制成的澄明灭菌水溶液。红花提取物含有红花苷类和红花黄色素等有效成分，具有活血化瘀、抗血栓形成、扩张血管、抗氧自由基及降血脂等作用。乙酰谷酰胺具有保护神经、提高葡萄糖磷酸酯化酶活性、降低血氨及改善脑功能等作用，并参与中枢神经系统的信息传递。研究显示，谷红注射液的主要不良反应包括：皮肤瘙痒、局部皮肤丘疹、寒战、高热、胸闷、气促、心悸、头痛、烦躁等，没有显示谷红注射液对白细胞、中性粒细胞具有影响[2]。患者使用谷红注射液第3天，药物治疗开始即突发寒战，体温迅速升高，给予对症处理后，体温并未立即恢复正常。急查血常规和血生化显示，中性粒细胞和C反应蛋白明显升高，且ALT、AST升高超过正常值上限的10倍，遂停用对转氨酶影响较高的药物瑞舒伐他汀钙；鉴于谷红注射液致高热已有报道，故一并停用。

表2 住院期间主要治疗药物

患者入院前还曾服用10 d益心康泰胶囊(主要成分：黄芪、大黄、锁阳、多腺悬钩子、唐古特铁线莲、甘草)，因服用该药距肝功异常的发生仅6 d，不能排除其对肝脏的影响。文献报道益心康泰胶囊主要成分的不良反应见表3。

表3 益心康泰胶囊所含成分的常见不良反应

他汀类药物最常见的不良反应是肌痛及肌酸激酶升高[9]，患者在院外长期使用瑞舒伐他汀钙，入院时肌酸激酶异常，但出现ALT、AST升高后，肌酸激酶并未出现波动，且停药后第4天，肌酸激酶明显下降，推测肌酸激酶的升高与瑞舒伐他汀的使用具有一定相关性。经综合分析，目前患者检验指标异常仍然无法明确是否由药物引起，更不能确定具体药物，但可能与患者的肝药酶基因型导致的多种药物相互作用有关。根据2015年《药物性肝损伤诊治指南》中推荐的药物性肝损伤因果关系评价表(RUCAM)评分为6分，符合标准：怀疑药物治疗与症状出现时间为3～21 d (至少1分)，肝细胞损伤性停药后8 d内，ALT下降>50%，患者有长期饮酒危险因素，且排除病毒性肝炎、酒精性肝病、胆道阻塞(影像学排除)及潜在其他疾病等，且伴随用药与发病时间不符合，提示药物性肝损伤可能性较大[10]。患者血象升高虽无法排除是否由药物引起，当时同样不能排除是否因PCI手术引起感染所致。此时，从改善患者预后出发，暂时经验性使用头孢哌酮舒巴坦抗感染，给予多烯磷酸胆碱保肝对症治疗。

药物种类、规格的多样性及临床不合理用药导致近年来DILI增多。各种药物引起的DILI的机制不尽相同，且同一药物存在明显的个体用药差异[11]，其临床表现及实验室检查又多无明显特异性，给DILI的准确判断带来了一定困难。目前虽可以通过一些国外的量化标准进行DILI的初步判断，但多数情况下无法确定引起肝脏损害的具体药物或药物相互作用等。因此，一旦考虑为DILI，在病情允许的情况下，应立刻停用可能导致肝损伤的药物，及时进行治疗，改善预后[12]，缩短住院时间。因此，在临床治疗中，明确具体何种药物引起的DILI并不是首要目的，重要的是如何在发生DILI前进行预防、发生DILI后进行合理的药学监护，这也是临床药师的重要职责。

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Analysis of one case of liver injury after PCI in patients with unstable angina pectoris

BIAN Yuan1,PEI Fei2*

(1.Department of Pharmacy,Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People′s Hospital,Chengdu 610072,China;2.Department of Pharmaceutical Care,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective To explore the role of clinical pharmacists in the rational drug use.Methods Clinical pharmacists participated in the case analysis of a patient with suspicious drug-induced liver injury (DILI).Clinical pharmacists helped the physicians to analyze and evaluate the possibility of DILI of the patient and adjust its medication regimen according to the conditions of the patient.Results Although the connotation of DILI was explicit and the concept was clear,it was still difficult to accurately determine it in clinics due to the complexity of patients and drugs and other factors in most conditions.The clinical diagnosis of DILI should not only take the patient′s disease status,medication and even living habits into account,but also involve the related indicators,such as liver and renal function of the patients and drug characteristics,to get the comprehensive judgement.Conclusion Clinical pharmacists should ensure the safety and effectiveness of medication in patients by professional advantages in pharmacological action,metabolism,adverse reactions and other aspects.Since the diagnosis of DILI is difficult,it is important to timely stop suspicious drug use and to give symptomatic treatment,improve the prognosis of patients and provide the individual pharmaceutical care for the patients,instead of determining specific inducing drugs firstly.

Drug-induced liver injury;Clinical pharmacist;Adverse drug reactions

2016-04-06

1.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，成都 610072；2.解放军总医院药品供应中心，北京 100853

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201612026