普芦卡必利关键中间体4－氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃苯甲酸的合成工艺研究

石权达，闫 冬，高 静，姚宏涛

（辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司，辽宁 本溪 117004）

普芦卡必利关键中间体4－氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃苯甲酸的合成工艺研究

石权达，闫 冬，高 静，姚宏涛

（辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司，辽宁 本溪 117004）

目的 研究普芦卡必利关键中间体4－氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃苯甲酸的合成工艺。方法 以2－甲氧基－4－乙酰氨基 －5－氯苯甲酸甲酯为起始原料，经脱甲基、溴化、缩合、环合、水解得到目标产物。结果 经五步合成了目标产物，总收率为63%，目标化合物结构经1HNMR和MS确证。结论 该合成方法原料易得，反应条件温和，适合大规模制备。

普芦卡必利；4－氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃苯甲酸；合成

4－氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃苯甲酸是合成普芦卡必利的关键中间体。普芦卡必利为苯丙咪唑类药物[1]，是特异性5－羟色胺4（5－HT4）受体完全激动剂，具有较高选择性和特异性5－HT4受体作用，可增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射，增强结肠收缩和近端结肠传输，能有效缓解便秘患者的症状，主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动无力和假性梗阻。2009年10月在欧洲获批，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市[2]。

1 仪器与试药

Bruker AVANCE－600型核磁共振仪（德国Bruker公司），GCMS－QP5050A型质谱仪（日本岛津公司），YRT－3型药物熔点仪（天津市富兰斯电子科贸有限公司）。2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯（辽源市银鹰制药有限责任公司）；1，2－二溴乙烷（上海海曲化工有限公司）；其他试剂（分析纯，市售）。

2 方法与结果

2．1 改进合成工艺路线

作为合成普芦卡必利的关键中间体，4－氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃苯甲酸的合成路线主要有2条。路线1[3]以4－氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃为起始原料，经溴化、羧基化2步制得，该路线虽步骤少，但起始原料供应极少，价格昂贵，反应使用丁基锂，需－60℃低温，无水无氧操作，不利于工业化生产；路线2[4]以2－羟基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经烃化、重排、氧化、还原、氯化、环合、水解7步反应制得，此路线总收率不高，且有230℃的高温反应，使用剧毒试剂四氧化锇，不利于工业生产。本工艺以2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯为起始原料，经脱甲基、溴化、缩合、环合、水解得到目标产物，反应步骤短，收率高，反应条件温和，与其他路线相比更利于工业化生产。其合成路线见图1。

图1 4－氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃苯甲酸的合成路线图

2．2 合成过程及确证

2－羟基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯(化合物1)的制备：向2 L反应瓶中加入100 g 2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯及0．6 L甲苯，开动搅拌，慢慢分批加入100 g无水三氯化铝；升温回流10 h；薄层监控，2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯无剩余；冷却至室温，滴加0．1 L盐酸与0．5 L水的混合液，控制内温在40℃以下，滴加完毕后搅拌1 h；停止搅拌，10℃以下静置1 h；过滤，水洗滤饼；真空干燥，得86 g白色结晶性粉末，反应收率为91．0%（文献[5]收率为86%），熔点165～168℃。1HNMR（600M，DMSO－d6）鉴定，δ2．17（3H，s，CH3），δ3．86（3H，s，CH3），δ7．77（2H，d，Ar－H），δ9．49（1H，s，NH），δ10．50（1H，s，OH）。MS鉴定(m／z)：243[M]＋。

2－羟基－3－溴－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯(化合物2)的制备：向2 L反应瓶中加入86 g化合物1，0．8 L二甲基甲酰胺，开动搅拌，升温至35～40℃，滴加106．5 g溴，控制内温35～40℃，滴毕后35～40℃保温6 h；薄层监控，化合物1无剩余；冷却至室温，控制内温在40℃以下，滴加0．8 L水，搅拌1 h；停止搅拌，10℃以下静置1 h；过滤，水洗滤饼；真空干燥，得111 g白色结晶性粉末，反应收率为97．5%（文献[6]收率为98%），熔点为223～226℃。1HNMR（600M，DMSO－d6）鉴定，δ2．07（3H，s，CH3），δ3．86（3H，s，CH3），δ7．89（1H，s，Ar－H），δ10．06（1H，s，NH），δ11．19（1H，s，OH）。MS鉴定(m／z)：323[M]＋。

2－溴乙氧基－3－溴－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯(化合物3)的制备：向2 L反应瓶中加入111 g化合物2，58 g碳酸氢钠，0．6 L丙酮，开动搅拌，升温至35～40℃，35～40℃保温1 h。滴加128 g 1，2－二溴乙烷，滴毕后35～40℃保温7 h；薄层监控，化合物2无剩余；冷却至室温，滴加1．2 L水，搅拌1 h；停止搅拌，静置1 h；过滤，水洗滤饼；真空干燥，得126 g白色结晶性粉末，反应收率为85．2%（文献[6]收率为62%），熔点为152～155℃。1HNMR（600M，DMSO－d6）鉴定，δ2．08（3H，s，CH3），δ3．81（2H，t，CH2），δ3．88（3H，s，CH3），δ4．30（2H，t，CH2），δ7．90（1H，s，Ar－H），δ10．09（1H，s，NH）。MS鉴定(m／z)：429[M]＋。

4－乙酰氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃苯甲酸甲酯(化合物4)的制备：向0．5 L反应瓶中加入126 g化合物3，0．3 L无水乙醚，开动搅拌，降温至0℃以下，缓慢加入13 g金属钠；氮气保护下，10℃以下保温2 h；薄层监控，化合物3无剩余；过滤，滤液用0．3 L水洗涤，分出有机层，减压浓缩至干，得到70 g白色结晶性粉末，反应收率为88．7%（文献[6]收率为63%），熔点171～174℃。1HNMR（600M，DMSO－d6）鉴定，δ2．08（3H，s，CH3），δ3．06（2H，t，CH2），δ3．80（3H，s，CH3），δ4．67（2H，t，CH2），δ7．64（1H，s，Ar－H），δ9．94（1H，s，NH）。MS鉴定(m／z)：269[M]＋。

4－氨基－5－氯－2，3－二氢－7－苯并呋喃苯甲酸(化合物5)的制备：向1 L反应瓶中加入70 g化合物4、0．28 L水、0．06 L丙二醇单甲醚、104 g 50%氢氧化钠溶液，开动搅拌；升温至85～90℃，85～90℃保温6 h；薄层监控，化合物4无剩余；降至室温，10℃以下静置1 h；过滤，真空干燥，得钠盐。将钠盐转移至1 L反应瓶中，加入0．52 L水和0．09 L丙二醇单甲醚，升温至75～80℃，体系澄清后，滴入0．02 L盐酸，搅拌降至室温，10℃以下静置2 h；过滤，水洗滤饼；真空干燥，得52 g白色结晶性粉末，反应收率为93．8%（文献[6]收率为93%），高效液相色谱法（HPLC）检测纯度为 99．97%。1HNMR（600M，DMSO－d6）鉴定，δ2．97（2H，t，CH2），δ4．60（2H，t，CH2），δ5．99（2H，s，NH2），δ7．43（1H，s，Ar－H），δ12．05（1H，s，OH）。MS鉴定(m／z)：213[M]＋。

3 讨论

脱甲基反应：文献[5]报道，以二氯乙烷为溶剂进行反应，二氯乙烷为一类溶剂，毒性较大，生成的化合物1在二氯乙烷中溶解度很小，反应体系极其黏稠，结块严重，反应后期搅拌困难，放大生产难以实现。改进后的工艺将反应溶剂改为甲苯，反应体系黏度大大降低，物料间接触更充分，不但提高了收率，而且增加了放大生产的可行性。

溴化反应：主要考察了反应溶剂对反应收率及产品质量的影响。试验中发现，以醋酸－水为溶剂，反应时间短，收率接近理论收率，但化合物2在该体系中溶解度很小，反应体系黏稠，过滤非常困难，滤饼难以抽干，干燥时间较长。改进后的工艺将溶剂改为二甲基甲酰胺，该体系为均相体系，后处理中过滤和干燥均操作简单，且收率无明显下降。

缩合反应：文献[6]报道，以碳酸钾为催化剂、二甲基乙酰胺为溶剂进行反应，由于碳酸钾碱性过强，化合物2中的酰胺基团和酯基易被破坏得到多种副产物，反应过程中生成的二烷基化物也较多，得到的粗品纯度较低，须通过重结晶精制，才能得到合格产品。改进后的工艺将催化剂改为碱性较弱的碳酸氢钠，溶剂改为丙酮，继而通过降低反应温度和延长反应时间来控制副产物的生成，得到的产品纯度高，无需再次精制，收率得到大幅提高。

环合反应：文献[6]报道，以锌粉为环合试剂、二甲基乙酰胺为溶剂进行反应，反应条件较剧烈，副产物多，收率较低，无法得到高纯度的化合物4，HPLC含量只有88．3%。改进后的工艺采用钠为环合试剂、无水乙醚为溶剂，使反应具有良好的选择性，薄层监控，几乎看不到杂质点，所得产品纯度高，反应收率大幅提高。

本合成工艺以2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯为起始原料，经脱甲基、溴化、缩合、环合、水解得到目标产物，总收率为63%（文献[5－6]收率为31%）。通过改变溶剂增加了脱甲基反应和溴化反应放大生产的可行性，通过改变反应底物大幅提高了缩合反应和环合反应的反应收率。本工艺原料易得，反应条件温和，成本低廉，适合普芦卡必利的大规模生产。

[1]宁 卉，赵志刚．治疗慢性便秘的新型促动力药普芦卡必利[J]．药品评价，2013，10（12）：18－21．

[2]帅晓玮，王蔚虹．普芦卡必利对慢性便秘的治疗作用[J]．临床药物治疗杂志，2014，12（6）：46－49．

[3]Daele G．N－（3－hydroxy－4－piperidinyl）（dihydrobenzo furan，dihydro－2H－benzopyran or dihydrobenzodioxin）carboxamide derivatives：US5374637[P]．1994－12－20．

[4]Takuji．Synthesis and structure－activity relationship of 3－substituted benzamide，benzofuran－7－caboxamide，2，3－dihydrobenzofuran－7－carboxamide，and indole－5－carboxamide derivatives as selective serotonin 5－HT4receptor agonists[J]．Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1998，46（1）：42－52．

[5]Terricabras B．N－amide derivatives of 8－azabicyclo[3，2，1] oct－3－yl as ccr1 antagonists：WO2006133802[P]．2006－05－30．

[6]Willemsens B，Copmans A，Beerens D，et al．Dihydro－7－benzofurancarboxylic acid：An intermediate in the synthesis of the enteroldnetic agent R108512[M]．Washington：American Chemical Society，2003：125－139．

Synthesis of 4－Amino－5－Chloro－2，3－Dihydrobenzofuran－7－Carboxylic Acid，a Prucalopride′s Synthetic Intermediate

Shi Quanda，Yan Dong，Gao Jing，Yao Hongtao
（Liaoning Eliving Pharma－Tech Co．，Ltd，Benxi，Liaoning，China 117004）

Objective To study the synthetic process of 4－Amino－5－chloro－2，3－dihydrobenzofuran－7－carboxylic acid，the key intermediate for the preparation of prucalopride．Methods The target compound was prepared through demethylation，bromination，condensation，cyclization and hydrolysis reaction with 2－methoxy－4－acetylamino－5－chloro methyl benzoate as starting material．Results The target compound was obtained through a 5－step procedure in an overall yield of 63%．The structure of target compound was confirmed by1HNMR and MS．Conclusion The easy availability of the reactants，facile reaction conditions and convenient operation procedures make the process a promising prospect for application in large－scale manufacture．

prucalopride；4－Amino－5－chloro－2，3－dihydrobenzofuran－7－carboxylic acid；synthesis

FQ460．3；R975＋．1

A

1006－4931(2016)02－0038－03

石权达（1980－），男，辽宁凤城人，工程师，主要从事医药研发、药物合成工艺开发工作，（电话）024－45864101（电子信箱）shiquanda＠lnpharmtech．com。

2015－08－05)